JPS609740B2 - ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 - Google Patents

ベンジルアルコ−ル誘導体の製法

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JPS609740B2
JPS609740B2 JP55021927A JP2192780A JPS609740B2 JP S609740 B2 JPS609740 B2 JP S609740B2 JP 55021927 A JP55021927 A JP 55021927A JP 2192780 A JP2192780 A JP 2192780A JP S609740 B2 JPS609740 B2 JP S609740B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 で示されるペンジルァルコール誘導体の新規製法に関す
る。 上言己化合物〔１〕において、例えばＱ−（３・４−ジ
メトキシフエネチルアミノメチル）−２−ヒドロジベン
ジルアルコールは、強力な皿糖降下作用を有し、またＱ
−（３・４−ジメトキシフアネチルアミノメチル）−４
ーヒドロキシベンジルアルコールは、強力な強心作用を
有する有用な医薬化合物であり、その合成法としては種
々の方法が知られている。 しかしながら、もっとも代表的な方法であるＱ−ハロゲ
ノアセトフェノン誘導体とフェネチルァミンとを反応さ
せる場合（特公昭第５３−１０９７４号）には、反応生
成物が自己縮合やフェナシル化等の副反応を受けやすく
不安定であるため貴重な原料アミンを過剰に用いる等の
対策を講じなければ収率低下を来たしやすく、又過剰に
用いても必ずしも確実に好結果を得られるとは限らない
という難点があった。本発明者等は上記反応に際して、
一方の原料である３・４−ジメトキシフェネチルアミン
誘導体のアミノ基を保護して反応に供すれば、上記の如
き副反応が殆んど生起することなく該反応を実施できる
ので、目的化合物〔１〕を高収率でかつ高純度で製造し
得ることを見出し本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明によれば当該目的化合物は、下記反応
式で示される如くＱ−ハロゲノァセトフェノン誘導体〔
０〕と３・４ージメトキシフェネチルアミン誘導体〔ｍ
〕とを縮合反応させて、Ｑ−（３・４ージメトキシフエ
ネチルアミノ）ーアセトフェノン誘導体〔Ｎ〕を製し、
ついでこの化合物〔Ｗ〕を接触還元するか、あるいは該
化合物〔Ｗ〕に還元剤を一たん作用させてＱ−（３・４
ージメトキシフエネチルアミノメチル）ーベンジルアル
コール譲導体〔Ｖ〕を製したのち接触還元することによ
り製することができる。 （但し、記号ＲＩは接触還元により脱離し得る水酸基の
保護基、Ｒ２は接触還元により脱離し得るアミノ基の保
護基、Ｘはハロゲン原子を表わす。 ）上記、一般式
〔０〕及び〔ｍ〕において、記号ＲＩの
例としては、例えばペンジル基の如きアラルキル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、Ｐーメトキシベンジルオキ
シカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基等
があげられ、更に記号ＲＩの好適例としてはペンジル基
があげられる。一方、記号Ｒ２の例としては、例えば、
ベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の如きアラルキルオキシカルボニル基
、ベンジル基、トリフェニルメチル基の如きアラルキル
基等があげられ、更に記号Ｒ２の好適例としてはペンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基があげられる。以下
、上記反応式に従って詳細に説明する。 〔ロ〕十〔ｍ〕→〔Ｗ〕Ｑ−ハロゲノアセトフェノン誘
導体
〔０〕と３・４−ジメトキシフェネチルアミン誘導
体〔ｍ〕との縮合反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下又
は不存在下に実施するのが好ましい。 脱酸剤としては「例えばピリジン、トリェチルアミンの
如き有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムの如き
無機塩基を適宜用いることができ、又、脱酸剤として前
記有機塩基を過剰に用いた場合は特に溶媒を用いる必要
はない。溶媒としては、低級アルカノール（メタノール
、エタノール等）「アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチレン
クロリドまたはクロロホルム等を適宜使用することがで
きる。反応は０℃乃至１００ｑｏ、とりわけ１５℃乃至
５０℃で好適に進行する。〔Ｗ〕→〔Ｖ〕 上記で得られた、Ｑ−（３・４ージメトキシフェネチル
アミノ）−アセトフェノン誘導体〔Ｗ〕の還元反応は適
当な溶媒中、還元剤を作用させることにより実施するこ
とができる。 還元剤としては、例えば水素化ホウ素アルカリ金属（水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウム素リチウム等）、
水素化アルミニウムリチウム、ジボランなど、とりわけ
水素化ホウ素ナトリウムを好適に用いることができる。
溶媒としては低級アルカノール（メタノール、エタノー
ル等）、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どの不活性溶媒を適宜使用することができる。反応は０
℃〜８０００、とりわけ０℃〜２５ｑｏで好適に進行す
る。〔Ｎ〕→〔１〕および〔Ｖ〕→〔１〕 前記および上記で得られた、Ｑ−（３・４ージメトキシ
フヱネチルアミノ）−アセトフェノン誘導体〔Ｗ〕およ
びＱ−（３・４−ジメトキシフヱネチルアミノメチル）
ーベンジルアルコール誘導体〔Ｖ〕の接触還元反応は接
触還元反応の常法に従い、化合物〔Ｗ〕又は〔Ｖ〕ある
いはそれらの酸塩を適当な溶媒にとかし触媒の存在下に
、水素気流中で振とうするか、あるいは水素加圧下にか
くはんすることにより実施することができ、容易に保護
基を脱離させることができる。 触媒としては、例えば白金、酸化白金、パラジウム黒、
パラジウム炭素、コロイドパラジウムなどの白金系ある
いはパラジウム系触媒を好適に用いることができる。溶
媒としては、例えば低級アルカノール（メタノール、エ
タノールなど）、水、酢酸などを適宜使用することがで
きる。反応は常温常圧乃至加温加圧（０℃〜５０ｏ０、
ｌｋ９／ｃ虎〜５ｋ９／地）下に好適に進行する。かく
して生成した目的化合物〔１〕は、例えば反応液から触
媒をろ去したのち、ろ液を減圧下に濃縮して得られた残
査を適当な溶媒で結晶化する如き常法により単離するこ
とができ、要すれば得られた結晶をさらに常法に従い適
当な酸塩に誘導することにより目的化合物〔１〕を酸塩
として得ることもできる。 実施例 １ ‘１）Ｑ−フロムー２−ペンジルオキシアセトフエノン
１．５３夕、Ｎ−ペンジルー３・４ージメトキシテフエ
ネチルアミン１．５０夕およびトリエチルアミン１．１
１夕をジメチルホルムアミド１５私にとかし、室温で７
時間かくはんする。 反応液を氷水中に注加し酢酸エチルで抽出する。抽出液
を１０％塩酸、食塩水および重曹水で順次洗浄し、つい
で食塩水で洗浄したのち乾燥する。減圧下に濃縮するこ
とにより、Ｎ−ペンジル−Ｑ−（３０４ージメトキシフ
エネチルアミノ）−２一オキシアセトフェノン２．２夕
を油状物として得る。収率８８．８％ＩＲひ棚−１：１
６７０ ＮＧｓＳｍ／ｅ：４９５（Ｍ十） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６ ）：３‐８２ く母日、３
、ＯＣＨ３）、５．０６（犯、Ｓ）、５．１５（が、Ｓ
）このものを１／２シュウ酸塩とした後、メタノールか
ら再結晶することにより無色針状晶を得る。 Ｍ．ｐ．２１３午０〜２１５ｏｏ（分解）｛２｝ ○｝
で得られた、Ｎ−ペンジル−Ｑ−（３・４ージメトキシ
フアネチルアミノ）−２−ペンジルオキシアセトフエノ
ン２．０夕をメタノール４０の‘にとかし、水素化ホウ
素ナトリウム１．２夕を少量づつ加えて水冷下４時間か
くはんする。 ついでこれを氷水中にあげ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗乾燥したのち溶媒を蟹去し、Ｎーベソジル−
Ｑ一（３・４−ジメトキシフエネチルアミノメチル）一
２ーベンジルオキシベンジルアルコール２．０夕を油状
物として得る。収率：定量的ＩＲｙ断−１：３４８０Ｍ
はＳＳｍ／ｅ：４９７（Ｍ十）「２３４（ｂａｓｅ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：３．３（ＩＨ、戊、ＯＨ）、
３．７４（３日、ｓ、ＯＣＨ３ ）、３．８０（３日、
ｓ、ＯＣＨ３ ）、５．０２（が、ｓ、ＯＣ上２ｐｈ）
、５．０〜５・３（．日、Ｘざ）、６‐５小佃、ａｒｏ
ｍａｔｉｃＨ）． ｛３｝ ■で得られた、粗製のＮーベソジルーＱ−（３
・４ージメトキシフエネチルアミノメチル）一２ーベン
ジルオキシベンジルアルコール１．９夕をメタノール４
０の【にとかし１０％パラジウム炭素５００の９を加え
水素ガス気流中常圧で接触還元する。 反応後、触媒をろ去しろ液を減圧下に濃縮することによ
り、Ｑ一（３・４ージメトキシフエネチルアミノメチル
）一２ーヒドロキシベンジルアルコール１．１夕を油状
物として得る。これをコハク酸塩としたのち、メタノー
ルとエーテルの混液から再結晶することにより、Ｑ−（
３・４ージメトキシフエネチルアミノメチル）−２ーヒ
ドロキシベンジルアルコール・コハク酸塩１．３３夕を
結晶として得る。Ｍ．ｐ．１４〆○〜１４３００本品の
塩酸塩 Ｍ．ｐ．１４１〜１４３００（エタノールとエーテルの
縁液から再結晶）実施例 ２ 実施例１一‘１｝と同様にして得た、Ｎ−ペンジ′一Ｑ
−（３・４ージメトキシフエネチルアミノ一２ーベンジ
ルオキシアセトフエノン６００雌をメタノール３０の【
‘ことかし１０％パラジウム炭素３００ｍ９を加え接触
還元し理論量の水素を吸収させる。 以下、実施例１−糊と同様に処理することにより、Ｑ一
（３・４ージメトキシフエネチルアミノメチル）−２−
ヒドロキシベンジルアルコール・コハク酸塩２８０の９
を無色結晶として得る。Ｍ．ｐ．１４ぞ○〜１４３３０ 本品の塩酸塩 Ｍ．ｐ．１４ｒｏ〜１４３０Ｃ 本品はＩＲ、薄層クロマトグラフおよび混融により同定
し、標品と同一であることを確認した。 実施例 ３（１）Ｑ−クロル−４ーベンジルオキシアセ
トフエノン２．３５夕、Ｎーベンジル−３・４ージメト
キシフエネチルアミン２．７夕およびトリエチルアミン
２．０夕をエタノール５０私にとかし１劉時間還流する
。 ついでこれを減圧下に濃縮して溶媒を蟹去し得られた残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；エー
テルミヘキサン＝１：１）で精製することにより、Ｎ−
ペンジル−Ｑ一（３・４ージメトキシフエネチルアミノ
）一４ーベンジルオキシアセトフエノン３．０夕を油状
物として得る。収率：６０．６％これを１／２シウム酸
塩としメタノールより再結晶することにより無色針状晶
を得る。 Ｍ．ｐ．１２ぞ○〜１２５こ０ １Ｒレ職Ｍ：１６９ふ１６００ Ｎ聡Ｓｍ／ｅ：４９５（Ｍ＋） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３「 ６）：３．７７（粗、ｓ、ＯＣ
Ｈ３ ）、３．８２（細、ｓ、ＯＣＨ３ ）、４．４６
（幻、５）、４．６３（が、Ｓ）、５．１２（が、ｓ、
ＯＣＨ２Ｐｈ）（２｝ ｍで得られた、Ｎーベンジル−
Ｑ−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）一４ーベ
ンジルオキシアセトフェノン・１′２シュウ酸１．３夕
をメタノール５０の‘にとかし、これに水素化ホウ素ナ
トリウム２．０夕を氷冷下で少量づつ加えたのち室温で
一夜かくはんする。 反応後、反応液を氷水中に注加し酢酸エチルで抽出液を
水洗乾燥したのち溶媒を蟹去することにより、Ｎーベン
ジル−Ｑ−（３・４ージメトキシフエネチルアミノメチ
ル）一４ーベンジルオキシベンジルアルコール１．２夕
を粗製油状物として得る。ＩＲし柊軌−１：３４４０Ｎ
総Ｓｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋）、２８４（ｂａｓｅ）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３、６）：３．７５（肌、ｓ、ＯＣＨ３）
、３．９３（ＩＨ、戊、ＯＨ）、４．５７（ＩＨ、ｔ、
Ｊ＝６ＨＺ、Ｘ８日）、４．９７（が、ｓ、ＯＣＨ２Ｐ
ｈ）、６．５〜７．５（１７日、ａｒｏｍａｔｉｃＨ）
．‘３ー ■で得られた、ＮーベンジルーＱ−（３・４
ージメトキシフエネチルアミノメチル）一４ーベンジル
オキシベンジルアルコール１．２夕をメタノール４０の
‘にとかし１０％パラジウム炭素４００の９を加え水素
ガス気流中常圧で接触還元する。 反応後、触媒をろ去しろ液を減圧下に濃縮することによ
り、Ｑ−（３・４ージメトキシフエネチルアミノメチル
）一４−ヒドロキシベンジルアルコールを油状物として
得、ついでこれを酢酸エチルにとかしエーテル塩酸を氷
冷下加える。析出する無定形物質を、エタノールーェー
テル混液から再結晶することにより、Ｑ−（３・４−ジ
メトキシフエネチルアミノメチル）−４ーヒドロキシベ
ンジルアルコール塩酸塩６５７の９を無色針状晶として
得る。 Ｍ．ｐ．１６４こ○〜１６７ｑ０ 本品はＩＲ、薄層クロマトグラフおよび混融により同定
し、標品と同一であることを確認した。 実施例 ４ 実施例３−‘１｝と同様にして得た、Ｎ−ペンジルーＱ
一（３・４ージメトキシフヱネチルアミノ）−４ーベン
ジルオキシアセトフエノン５００の９をメタノール３０
の‘にとかし、１０％パラジウム炭素２５０雌を加え接
触還元し理論量の水素を吸収させる。 以下、実施例３−‘３｝と同様に処理することにより、
Ｑ−（３・４−ジメトキシフエネチルアミノメチル）−
４−ヒドロキシベンジルアルコール塩酸塩１８０の９を
無色針状晶として得る。Ｍ．ｐ．１６４ｏｏ〜１６７ｑ
Ｃ 本品はＩＲ、薄層クロマトグラフおよび混融により同定
し、標品と同一であることを確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は接触還元により脱離し得る水酸基の保
    護基Ｘはハロゲン原子を表わす。 ）で示される、α−ハロゲノアセトフエノン誘導体と一
    般式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は接触還元により脱離し得るアミノ基の
    保護基を表わす。 ）で示される、３・４−ジメトキシフエネチルアミン誘
    導体とを縮合反応させて一般式▲数式、化学式、表等が
    あります▼ （但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同一意味を表わす
    ）で示されるα−（３・４−ジメトキシフエネチルアミ
    ノ）−アセトフエノン誘導体を製し、ついでこの化合物
    を接触還元するか、あるいは該化合物を還元剤と反応さ
    せて、一たん一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同一意味を表わす
    ）で示されるα−（３・４−ジメトキシフアネチルアミ
    ノメチル）−ベンジルアルコール誘導体を製したのち、
    接触還元することを特徴とする一般式▲数式、化学式、
    表等があります▼で示されるベンジルアルコール誘導体
    の製法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ において、同一般式中記号Ｒ＾１およびＲ＾２が共にベ
    ンジル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ 接触還元反応を、低級アルカノール中パラジウム炭
    素を用いて行なう特許請求の範囲第１項または第２項記
    載の製法。 ４ 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである特許請求の
    範囲第１項、第２項または第３項記載の製法。
JP55021927A 1980-02-22 1980-02-22 ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 Expired JPS609740B2 (ja)

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