JPS6147820B2 - - Google Patents
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- JPS6147820B2 JPS6147820B2 JP52077265A JP7726577A JPS6147820B2 JP S6147820 B2 JPS6147820 B2 JP S6147820B2 JP 52077265 A JP52077265 A JP 52077265A JP 7726577 A JP7726577 A JP 7726577A JP S6147820 B2 JPS6147820 B2 JP S6147820B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカテコラミン誘導体の塩酸塩の合成法
に関する。更に詳しくは、本発明は上記塩酸塩を
得るための最終工程において塩素イオン供与体と
して塩化セシウム（CsCl）を使用することを特
長とするカテコラミン誘導体塩酸塩の合成法に関
する。
に関する。更に詳しくは、本発明は上記塩酸塩を
得るための最終工程において塩素イオン供与体と
して塩化セシウム（CsCl）を使用することを特
長とするカテコラミン誘導体塩酸塩の合成法に関
する。
下記の一般の化合物は本方法に従つて塩素イオ
ン供与体として塩化セシウム（CsCl）を使用す
ることによつて純粋にかつ高収率で得られる； 式中、Ｒは炭素原子１〜５個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキル基であり、R1はそれぞれ炭素
原子１〜22個のアルカノイル基である。
ン供与体として塩化セシウム（CsCl）を使用す
ることによつて純粋にかつ高収率で得られる； 式中、Ｒは炭素原子１〜５個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキル基であり、R1はそれぞれ炭素
原子１〜22個のアルカノイル基である。
本方法により製造される化合物は交感神経興奮
活性を示し、従つて温血動物における交感神経興
奮性の応答、例えば眼内圧の低下、縮腫、散腫、
気管支拡張などを誘発させるために有用である。
活性を示し、従つて温血動物における交感神経興
奮性の応答、例えば眼内圧の低下、縮腫、散腫、
気管支拡張などを誘発させるために有用である。
上記一般式の範囲内に含まれる化合物は米国特
許第3809714号、同第3825583号、同第3868461
号、並びに米国特許出願第548606号（1975年２月
10日出願）、同第578079号（1975年５月16日出
願）にすでに開示されている。
許第3809714号、同第3825583号、同第3868461
号、並びに米国特許出願第548606号（1975年２月
10日出願）、同第578079号（1975年５月16日出
願）にすでに開示されている。
一般に、これらの物質の塩酸塩（製薬上の許容
性が極めて高く、好ましい）は最初に上記一般式
に対応する遊離塩基を製造し、次にこの遊離塩基
を化学量論量の塩酸で処理することにより得られ
るであろうということが容易にわかる。しかし、
上記化合物の遊離塩基は不安定であるため、上記
方法は(1)最終生成物を変色させ、更に重要なこと
に、(2)最終生成物の収量及び純度を極めて低下さ
せるので全く望ましくない方法法である。上記欠
点は市販品生産のためにバツチサイズを実質的に
大きくした時に顕著である。
性が極めて高く、好ましい）は最初に上記一般式
に対応する遊離塩基を製造し、次にこの遊離塩基
を化学量論量の塩酸で処理することにより得られ
るであろうということが容易にわかる。しかし、
上記化合物の遊離塩基は不安定であるため、上記
方法は(1)最終生成物を変色させ、更に重要なこと
に、(2)最終生成物の収量及び純度を極めて低下さ
せるので全く望ましくない方法法である。上記欠
点は市販品生産のためにバツチサイズを実質的に
大きくした時に顕著である。
従つて、変色及び収量、純度の低下が最少限で
ある上記化合物の塩酸塩の新規な製造方法が求め
られている。
ある上記化合物の塩酸塩の新規な製造方法が求め
られている。
本発明の目的は上記化合物の合成において変色
をなくすことである。
をなくすことである。
本発明の他の目的は上記化合物の合成において
収量及び純度の低下をなくすことである。
収量及び純度の低下をなくすことである。
これらの目的は下記の概略工程図に示す本方法
により達成される： 上記の概略工程図に関して、下記する定義及び
条件に注意すべきである。置換基Ｒは直鎖又は分
枝鎖で炭素原子１〜５個のアルキル基であり；置
換基ＡはClO4アニオン、CF3COOアニオン
又はR1―SO3アニニオンであり；及び置換基R1
はそれぞれ炭素原子１〜22個のアルカノイル基で
ある。
により達成される： 上記の概略工程図に関して、下記する定義及び
条件に注意すべきである。置換基Ｒは直鎖又は分
枝鎖で炭素原子１〜５個のアルキル基であり；置
換基ＡはClO4アニオン、CF3COOアニオン
又はR1―SO3アニニオンであり；及び置換基R1
はそれぞれ炭素原子１〜22個のアルカノイル基で
ある。
一般式中のR1が炭素原子１〜22個のアルカノ
イル基である場合、直鎖でも分枝鎖であつてもよ
く、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、２―メチルブタノイル、ピバリル、３―メチ
ルペンタノイル、３，３―ジメチルブタノイル、
２，２―ジメチルペンタノイル、ドコサノイル及
び７，７―ジメチルオクタノイルなどが含まれ
る。分枝鎖のアルカノイル基は直鎖のアルカノイ
ル基よりも好ましい。
イル基である場合、直鎖でも分枝鎖であつてもよ
く、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、２―メチルブタノイル、ピバリル、３―メチ
ルペンタノイル、３，３―ジメチルブタノイル、
２，２―ジメチルペンタノイル、ドコサノイル及
び７，７―ジメチルオクタノイルなどが含まれ
る。分枝鎖のアルカノイル基は直鎖のアルカノイ
ル基よりも好ましい。
工程１は酢酸エチル、塩素化炭化水素溶媒（例
えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活性有機
溶媒中で実施される。反応は室温ないし使用溶媒
の沸点の間の温度で、標準圧で２ないし12時間実
施される。
えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活性有機
溶媒中で実施される。反応は室温ないし使用溶媒
の沸点の間の温度で、標準圧で２ないし12時間実
施される。
工程２においては、２種の操作を択一的に採用
できる。その第１は、式（）の生成物を触媒量
の通常の水素添加触媒例えば木炭上のPd又は
PtO2（５〜10％）の存在下又は通常のケトン還
元剤例えばLiAlH4の存在下で水素添加する操作
である。反応はC1〜C5のアルカノールの存在下
に室温、１〜３気圧で１〜12時間行なわれる。択
一的な第２の操作は式（）の化合物をROH溶
媒（ここでＲは上記定義のとおりであり；メタノ
ールが好ましい）の存在下にCsClと反応させて
アドレナロン化合物（）を得る。この反応は０
℃ないし室温、標準圧で１ないし４時間行なわれ
る。化合物（）のこの合成法は新規である。
できる。その第１は、式（）の生成物を触媒量
の通常の水素添加触媒例えば木炭上のPd又は
PtO2（５〜10％）の存在下又は通常のケトン還
元剤例えばLiAlH4の存在下で水素添加する操作
である。反応はC1〜C5のアルカノールの存在下
に室温、１〜３気圧で１〜12時間行なわれる。択
一的な第２の操作は式（）の化合物をROH溶
媒（ここでＲは上記定義のとおりであり；メタノ
ールが好ましい）の存在下にCsClと反応させて
アドレナロン化合物（）を得る。この反応は０
℃ないし室温、標準圧で１ないし４時間行なわれ
る。化合物（）のこの合成法は新規である。
工程３もまた２種の操作を択一的に選択でき
る。その第１の操作は式（）の化合物をROH
溶媒（メタノールが好ましく、Ｒは前記の通り）
の存在下にCsClと反応させるものである。この
反応は０℃ないし室温、標準圧及び１ないし４時
間で行なわれる。択一的な第２の操作では、式
（）の化合物を先の工程２の説明の如くに水素
添加するのであるが、更にCsA（ここで、Ａは前
記定義の通りである）を存在させるのが好まし
い。この反応はC1〜C5のアルカノールの存在
で、室温及び１〜３気圧で１〜12時間行なわれ、
式（）の最終生成物が得られる。
る。その第１の操作は式（）の化合物をROH
溶媒（メタノールが好ましく、Ｒは前記の通り）
の存在下にCsClと反応させるものである。この
反応は０℃ないし室温、標準圧及び１ないし４時
間で行なわれる。択一的な第２の操作では、式
（）の化合物を先の工程２の説明の如くに水素
添加するのであるが、更にCsA（ここで、Ａは前
記定義の通りである）を存在させるのが好まし
い。この反応はC1〜C5のアルカノールの存在
で、室温及び１〜３気圧で１〜12時間行なわれ、
式（）の最終生成物が得られる。
工程１で使用するアシル化剤、即ちR1Clを除
いて、全ての反応剤は全ての工程において化学量
論量で使用される。
いて、全ての反応剤は全ての工程において化学量
論量で使用される。
次に実施例により本発明を更に説明する。
実施例 １
ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリンハイ
ドロクロライド 工程１： ｍ，ｐ―ジピバリルアドレナロンハイドロパー
クロレイト ２のピバリルクロライドを含む1.5の酢酸
エチル中の217.5ｇ（1.0モル）のアドレナロンハ
イドロクロライドの混合物に143ｇの70％の過塩
素酸を撹拌しながら添加した。混合物を還流下に
５時間加熱した。室温に冷却すると黄色溶液から
白色結晶性固体が生成し、これを過して単離し
た。無水エーテル中のこの物質の摩粉により
330.2ｇ（0.73モル）、収率73％のｍ，ｐ―ジピバ
リルアドレナロンハイドロパークロレイトを得
た。融点174〜176℃；IR（KBγ）3200，2960，
1750，1705，1595及び1050cm-1；pmγ
（CD3COCD3）δ8.2（bs，2H）、8.0―7.4（AB，
2H）、7.9（ｓ，1H）、5.0（ｔ，2H）、3.0（ｔ，
2H）及び1.3（ｓ，18H）ppm。
ドロクロライド 工程１： ｍ，ｐ―ジピバリルアドレナロンハイドロパー
クロレイト ２のピバリルクロライドを含む1.5の酢酸
エチル中の217.5ｇ（1.0モル）のアドレナロンハ
イドロクロライドの混合物に143ｇの70％の過塩
素酸を撹拌しながら添加した。混合物を還流下に
５時間加熱した。室温に冷却すると黄色溶液から
白色結晶性固体が生成し、これを過して単離し
た。無水エーテル中のこの物質の摩粉により
330.2ｇ（0.73モル）、収率73％のｍ，ｐ―ジピバ
リルアドレナロンハイドロパークロレイトを得
た。融点174〜176℃；IR（KBγ）3200，2960，
1750，1705，1595及び1050cm-1；pmγ
（CD3COCD3）δ8.2（bs，2H）、8.0―7.4（AB，
2H）、7.9（ｓ，1H）、5.0（ｔ，2H）、3.0（ｔ，
2H）及び1.3（ｓ，18H）ppm。
分析
C19H28ClNO9の計算値：
C50.72；H6.27；N3.11
測定値
C50.80；H6.24；N3.12
工程２：
ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリンハイ
ドロパークロレイト 33.3ｇ（0.074モル）のｍ，ｐ―ジピバリルア
ドレナロン ハイドロパークロレイトを300mlの
エタノールに溶解し、1.5ｇの酸化白金を添加
し、混合物を50psiの水素圧力下で４時間振とう
した。過の後、減圧下でエタノールを除去して
油状残留物を得た。無水エーテルから結晶化させ
て33ｇ（0.073モル）、収率99％のｄ，ｌ―ｍ，ｐ
―ジピバリルエピネフリン ハイドロパークロレ
イトを得た。融点148〜149℃；IR（KBγ）
3600，3200，1755，1605及び1120cm-1；pmγ
（CD3COCD3）δ8.0（bs，2H）、7.5―7.1（AB，
2H）、7.3（ｓ，1H）、5.3（ｍ，2H）、3.2（ｍ，
2H）、3.1（ｓ，3H）及び1.4（ｓ，18H）ppm。
ドロパークロレイト 33.3ｇ（0.074モル）のｍ，ｐ―ジピバリルア
ドレナロン ハイドロパークロレイトを300mlの
エタノールに溶解し、1.5ｇの酸化白金を添加
し、混合物を50psiの水素圧力下で４時間振とう
した。過の後、減圧下でエタノールを除去して
油状残留物を得た。無水エーテルから結晶化させ
て33ｇ（0.073モル）、収率99％のｄ，ｌ―ｍ，ｐ
―ジピバリルエピネフリン ハイドロパークロレ
イトを得た。融点148〜149℃；IR（KBγ）
3600，3200，1755，1605及び1120cm-1；pmγ
（CD3COCD3）δ8.0（bs，2H）、7.5―7.1（AB，
2H）、7.3（ｓ，1H）、5.3（ｍ，2H）、3.2（ｍ，
2H）、3.1（ｓ，3H）及び1.4（ｓ，18H）ppm。
分析
C19H30ClNO9の計算値：
C50.49；H6.64；N3.10
測定値
C50.79；H6.72；N2.65
工程３：
ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリン ハ
イドロクライド 45.2ｇ（0.1モル）のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバ
リルエピネフリン ハイドロパークロレイトを
250mlのエタノールに溶解し、０℃で撹拌しなが
ら750mlのメタノール中の16.9ｇ（0.1モル）のセ
シウム クロライドを滴加した。０℃で１時間撹
拌した後、過してセシウム パークロレイトを
除き、減圧下でメタノールを除去した。アセトン
―石油エーテルから再結晶させて32.3ｇ（0.083
モル）、収率83％のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリル
エピネフリン ハイドロクロライドを得た。融点
159〜160℃；IR（KBγ）3280，2960，2800，
1750，1250，1100及び980cm-1；pmγ（CDCl3）
δ7.6―6.9（ｍ，3H）、5.4（ｍ，1H）、3.2（ｂ，
2H）、27（ｓ，3H）及び1.3（ｓ，18H）ppm。
イドロクライド 45.2ｇ（0.1モル）のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバ
リルエピネフリン ハイドロパークロレイトを
250mlのエタノールに溶解し、０℃で撹拌しなが
ら750mlのメタノール中の16.9ｇ（0.1モル）のセ
シウム クロライドを滴加した。０℃で１時間撹
拌した後、過してセシウム パークロレイトを
除き、減圧下でメタノールを除去した。アセトン
―石油エーテルから再結晶させて32.3ｇ（0.083
モル）、収率83％のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリル
エピネフリン ハイドロクロライドを得た。融点
159〜160℃；IR（KBγ）3280，2960，2800，
1750，1250，1100及び980cm-1；pmγ（CDCl3）
δ7.6―6.9（ｍ，3H）、5.4（ｍ，1H）、3.2（ｂ，
2H）、27（ｓ，3H）及び1.3（ｓ，18H）ppm。
分析
C19H30ClNO5の計算値：
C58.82：H7.80：N3.61
測定値：
C58.34；H7.86：N4.01
実施例 ２
ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリン ハ
イドロクロライド（別法による合成：工程１は同
じ） 工程２： ｍ，ｐ―ジピバリルアドレナロンハイドロクラ
イド 44.7ｇ（0.099モル）のｍ，ｐ―ジピバリルア
ドレナロン ハイドロパークロレイトを含むメタ
ノール溶液に16.7ｇ（0.099モル）のセシウム
クロライドのメタノール溶液を０℃で撹拌しなが
ら滴加した。０℃で0.5時間撹拌した後セシウム
パークロレイトを過して除き、メタノール液
を減圧下で濃縮して明黄色の固体を得た。イソプ
ロパノールから再結晶させて23.1ｇ（0.060モ
ル）、収率60％、のｍ，ｐ―ジピバリルアドレナ
ロン ハイドロクロライドを得た。融点201〜203
℃；tlc〔シリカゲル／クロロホルム：メタノー
ル：ギ酸30：10：１（VIV）〕Rf＝0.65；UV（メ
タノール）λmax254nm、λ280mnm（sh）；IR
（KBγ）2980，2770，1750，1685，1260，1100及
び840cm-1；pmγ（CD3COCD3・D2O）δ6.8―
7.7（ｍ，3H）、4.4（ｓ，2H）、2.5（ｓ，3H）及
び0.9（ｓ，18H）ppm. 分析 C19H28ClNO5の計算値： C59.13；H7.31；N3.63；Cs痕跡 測定値 C59.19；H7.22；N3.76；Cs99ppm 工程３： ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリン ハ
イドロクロライド 38.6ｇ（0.1モル）のｍ，ｐ―ジピバリルアド
レナロン ハイドロクロライドを300mlのメタノ
ールに溶解し、1.0ｇの酸化白金を加え、混合物
を50psiの水素圧力下で４時間振とうした。過
後に減圧下でメタノールを除去した。アセトン―
石油エーテルから再結晶して32.9ｇ（0.085モ
ル）、収率85％、のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリル
エピネフリン ハイドロクロライドを得た。融点
159〜160℃；IR（KBγ）3280，2960，2800，
1750，1250，1100及び980cm- 1；pmγ（CDCl3）
δ7.6―7.9（ｍ，3H）、5.4（ｍ，1H）、3.2（ｂ，
2H）、2.7（ｓ，3H）及び1.3（ｓ，18H）ppm. 分析 C19H30ClNO5の計算値： C58.82；H7.80；N3.61 測定値 C58.69；H8.00；N3.60 比較例 ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリンハイ
ドロクロライド（従来法） 50ｇ（0.11モル）のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ピバリル
エピネフリン ハイドロパークロレイトを900ml
の温水に溶解し、窒素下に０℃で撹拌しながら１
当量のアンモニアを加えた（水酸化アンモニウ
ム、58％、比重0.90）。溶液（PH８〜９）をエー
テルで抽出した。エーテル抽出物を一緒にして無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。過した後、０
℃の液を無水の塩化水素で飽和させた。減圧下
で溶媒を除去して無定形固体を得た。酢酸エチル
―ヘキサンから再結晶して21.3ｇ（0.055モル）、
収率50％、のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネ
フリン ハイドロクロライド、融点159〜161℃、
を得た。
イドロクロライド（別法による合成：工程１は同
じ） 工程２： ｍ，ｐ―ジピバリルアドレナロンハイドロクラ
イド 44.7ｇ（0.099モル）のｍ，ｐ―ジピバリルア
ドレナロン ハイドロパークロレイトを含むメタ
ノール溶液に16.7ｇ（0.099モル）のセシウム
クロライドのメタノール溶液を０℃で撹拌しなが
ら滴加した。０℃で0.5時間撹拌した後セシウム
パークロレイトを過して除き、メタノール液
を減圧下で濃縮して明黄色の固体を得た。イソプ
ロパノールから再結晶させて23.1ｇ（0.060モ
ル）、収率60％、のｍ，ｐ―ジピバリルアドレナ
ロン ハイドロクロライドを得た。融点201〜203
℃；tlc〔シリカゲル／クロロホルム：メタノー
ル：ギ酸30：10：１（VIV）〕Rf＝0.65；UV（メ
タノール）λmax254nm、λ280mnm（sh）；IR
（KBγ）2980，2770，1750，1685，1260，1100及
び840cm-1；pmγ（CD3COCD3・D2O）δ6.8―
7.7（ｍ，3H）、4.4（ｓ，2H）、2.5（ｓ，3H）及
び0.9（ｓ，18H）ppm. 分析 C19H28ClNO5の計算値： C59.13；H7.31；N3.63；Cs痕跡 測定値 C59.19；H7.22；N3.76；Cs99ppm 工程３： ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリン ハ
イドロクロライド 38.6ｇ（0.1モル）のｍ，ｐ―ジピバリルアド
レナロン ハイドロクロライドを300mlのメタノ
ールに溶解し、1.0ｇの酸化白金を加え、混合物
を50psiの水素圧力下で４時間振とうした。過
後に減圧下でメタノールを除去した。アセトン―
石油エーテルから再結晶して32.9ｇ（0.085モ
ル）、収率85％、のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリル
エピネフリン ハイドロクロライドを得た。融点
159〜160℃；IR（KBγ）3280，2960，2800，
1750，1250，1100及び980cm- 1；pmγ（CDCl3）
δ7.6―7.9（ｍ，3H）、5.4（ｍ，1H）、3.2（ｂ，
2H）、2.7（ｓ，3H）及び1.3（ｓ，18H）ppm. 分析 C19H30ClNO5の計算値： C58.82；H7.80；N3.61 測定値 C58.69；H8.00；N3.60 比較例 ｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネフリンハイ
ドロクロライド（従来法） 50ｇ（0.11モル）のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ピバリル
エピネフリン ハイドロパークロレイトを900ml
の温水に溶解し、窒素下に０℃で撹拌しながら１
当量のアンモニアを加えた（水酸化アンモニウ
ム、58％、比重0.90）。溶液（PH８〜９）をエー
テルで抽出した。エーテル抽出物を一緒にして無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。過した後、０
℃の液を無水の塩化水素で飽和させた。減圧下
で溶媒を除去して無定形固体を得た。酢酸エチル
―ヘキサンから再結晶して21.3ｇ（0.055モル）、
収率50％、のｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジピバリルエピネ
フリン ハイドロクロライド、融点159〜161℃、
を得た。
分析
C19H30ClNO5の計算値：
C58.82；H7.80；N3.61
測定値：
C59.20；H8.12；N3.36
実施例と比較例からわかるように、本方法は従
来法よりも収率及び純度の点ですぐれている。同
様の結果が本方法により前記一般式に含まれる化
合物を製造した場合にも得られる。
来法よりも収率及び純度の点ですぐれている。同
様の結果が本方法により前記一般式に含まれる化
合物を製造した場合にも得られる。
本方法で製造された化合物は縁眼症、気管支喘
息、及び温血動物（例えば人間）の枯草喘息及び
アレルギー性鼻炎に関連する鼻充血の治療に各種
の製剤の形で使用できる。これらの薬剤としての
効果については前記米国特許及び米国特許出願中
に記載されている。
息、及び温血動物（例えば人間）の枯草喘息及び
アレルギー性鼻炎に関連する鼻充血の治療に各種
の製剤の形で使用できる。これらの薬剤としての
効果については前記米国特許及び米国特許出願中
に記載されている。
本方法により製造された化合物の必要な投薬量
に関しては、投薬量の限度は治療される各個人の
大きさ及び要求に応じて変化するが、通常、投薬
量の範囲は有効量、又は所望の薬学的及び生理学
的効果を達成するために代謝解放時に生ずる薬学
活性の質量を基礎とする当量であろう。
に関しては、投薬量の限度は治療される各個人の
大きさ及び要求に応じて変化するが、通常、投薬
量の範囲は有効量、又は所望の薬学的及び生理学
的効果を達成するために代謝解放時に生ずる薬学
活性の質量を基礎とする当量であろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒは炭素原子１〜５個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキル基であり、R1はそれぞれ炭素
原子１〜22個のアルカノイル基、である化合物の
製造方法において； (A) 不活性有機溶媒の存在下に 一般式 の化合物を一般式HA（式中、ＡはClO4アニ
オン、CF3COOアニオン又はR1―SO3アニ
オンを表わし、ここでR1は前記のとおりであ
る）の酸及び一般式R1Cl（式中、R1は前記の
とおりである）のアシル化剤と反応させて、 一般式 の化合物を得る、 (B) 炭素原子１〜５個のアルカノールの存在下
に、触媒量の通常の水素添加触媒又は有効量の
通常のケトン還元剤の存在下で上記工程(A)で得
られた化合物（）を水素添加して、 一般式 の化合物を得る、 (C) 上記工程(B)で得られた化合物（）をCsCl
及びROH（式中、Ｒは前記のとおりである）
のアルコールと反応させて、最終生成物（）
を得る、 (D) 次に、上記工程(C)で得た化合物（）を反応
混合物から分離することを含む、 上記化合物（）の製造方法。 ２ 一般式 式中、Ｒは炭素原子１〜５個を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキル基であり、R1はそれぞれ炭素
原子１〜22個のアルカノイル基、である化合物の
製造方法において； (A) 一般式 の化合物を不活性有機溶媒の存在下に一般式
HA（式中、ＡはClO4アニオン，CF3COO
アニオン又はR1―SO3を表わす）の酸及び一
般式R1Clのアシル化剤と反応させて、 一般式 の化合物を得る、 (B) 得られた化合物（）をCsCl及びROHのア
ルコールと反応させて、一般式 の化合物を得る、 (C) 炭素原子１〜５個のアルカノールの存在下
に、上記の化合物（）を触媒量の通常の水素
添加触媒又は有効量の通常のケトン還元剤の存
在下で水素添加して、上記化合物（）を得
る、次に (D) この化合物（Ｖ）を反応混合物から分離する
ことを含む、上記化合物（）の製造方法。 ３ 上記各工程(A)で使用する不活性有機溶媒が酢
酸エチルである、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ４ 上記各工程(A)で使用する不活性有機溶媒が酢
酸エチルである、特許請求の範囲第２項記載の方
法。 ５ 水素添加触媒が木炭上のPtO2（５〜10％）
である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 水素添加触媒が木炭上のPtO2（５〜10％）
である、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７ 使用する一般式ROHのアルコールがメタノ
ールである、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 使用する一般式ROHのアルコールがメタノ
ールである、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ９ 得られる化合物（）がｄ，ｌ―ｍ，ｐ―ジ
ピバリルエピネフリンハイドロクロライドであ
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ 得られる化合物（）がｄ，ｌ―ｍ，ｐ―
ジピバリルエピネフリンハイドロクロライドであ
る、特許請求の範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/703,943 US4035405A (en) | 1976-07-09 | 1976-07-09 | Novel synthesis for preparing the hydrochloride salt of selected catecholamine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS539729A JPS539729A (en) | 1978-01-28 |
| JPS6147820B2 true JPS6147820B2 (ja) | 1986-10-21 |
Family
ID=24827413
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7726577A Granted JPS539729A (en) | 1976-07-09 | 1977-06-30 | Process for synthesizing catecholamine derivative hydrochloride |
| JP60048434A Granted JPS60214765A (ja) | 1976-07-09 | 1985-03-13 | カテコラミン誘導体塩酸塩の合成法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60048434A Granted JPS60214765A (ja) | 1976-07-09 | 1985-03-13 | カテコラミン誘導体塩酸塩の合成法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4035405A (ja) |
| JP (2) | JPS539729A (ja) |
| AU (1) | AU510701B2 (ja) |
| CA (1) | CA1102336A (ja) |
| DE (1) | DE2730200C2 (ja) |
| FR (1) | FR2357527A1 (ja) |
| GB (1) | GB1561013A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5185710A (ja) * | 1974-12-27 | 1976-07-27 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Jikihetsudonoseizoho |
| US4275219A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-23 | Interx Research Corporation | Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines |
| DE3163114D1 (en) * | 1980-07-09 | 1984-05-17 | Draco Ab | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines |
| DE3173866D1 (en) * | 1981-06-18 | 1986-04-03 | Maurice E Langham | Compounds and compositions for treatment of ocular hypertension |
| IT1229846B (it) * | 1989-04-20 | 1991-09-13 | Simes | Esteri di catecolammine. |
| WO2017156164A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 20-hete receptor (gpr75) antagonists and methods of use |
| EA202090637A1 (ru) | 2017-09-08 | 2020-06-29 | Инсайгнис Терапьютикс, Инк. | Способы применения дипивефрина |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904671A (en) * | 1969-04-01 | 1975-09-09 | Sterling Drug Inc | Esters of 3-(hydroxy or hydroxymethyl)-4-hydroxyphenyl aminomethyl ketones |
| US3809714A (en) * | 1972-08-31 | 1974-05-07 | Interx Research Corp | Novel ester of ((methylamino)methyl) benzyl alcohol |
-
1976
- 1976-07-09 US US05/703,943 patent/US4035405A/en not_active Expired - Lifetime
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1977
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