DE2730200A1 - Synthese zur herstellung von hydrochloriden von ausgewaehlten catecholamin- derivaten - Google Patents

Synthese zur herstellung von hydrochloriden von ausgewaehlten catecholamin- derivaten

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Description

PATENTANWÄLTE ZELLENTiN ZWEIBRÜCKENSTR. 15 OOCO MÜNCHEN 22
INTERx RESEARCH CORPORATION Lawrence, Kansas 66044, U.S.A.
4. Juli 1977 AS.'Hu US 7723
Synthese zur Herstellung von Hydrochlorlden von ausgewählten Catecholamln-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochlorid-Additionssalzen von bestimmten, ausgewählten Catecholamin-Derivaten mit der allgemeinen Formel I
OR,
H-C-O
CH2NHR H
er
in der
R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis
5 C-Atomen bedeutet und
R. stets einen Acylrest bedeutet, und zwar entweder einen
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alkylischen Acylrest (= Alkanoylrest) mit 1 bis 22-C-Atomen, oder einen olefinischen Acylrest (= Alkenoylrest) mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen, oder einen
Q
Rest Cycloalkyl-C H, -C- mit insgesamt 4 bis 10 C-Atomen, von denen 3 bis 7 C-Atome Ringkohlenstoffe des Cycloalkylrestes sind und bei dem η = O, 1, 2 sein kann, oder einen Phenoxyacetylrest, oder einen Naphthalincarbonylrest, oder
0 einen Pyridincarbonylrest, oder einen Phenyl-C H, -C-Rest, in dem η = 0, 1, 2 und der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, wobei als Substituenten 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogenreste, Trifluormethylgruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 8 C-Atomen oder Alkanoy!aminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen auftreten können.
Im engeren Sinne betrifft die Erfindung die Verwendung von Caesiumchlorid (CsCl) als Chloriddonator im entscheidenden Reaktionsschritt der Darstellung der Hydrcchlorid-Additionssalze der oben genannten Verbindungen.
Aus den US-PS en 3 809 714, 3 825 583 und 3 868 461 sind Verbindungen bekannt, die alle zu der durch die Formel I bezeichneten Gruppe von Verbindungen gehören.
Bei Überprüfung dieses den Stand der Technik bildenden Materials ist festzustellen, daß die Chloridsalz-Form (die üblicherweise wegen ihrer außerordentlich günstigen Eignung für
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pharmazeutische Zwecke bevorzugt wird) erzeugt wird, indem man zuerst die der obigen Formel entsprechende freie Base erzeugt und dann die freie Base mit einer stöchiometrischen Menge von Chlorwasserstoff behandelt. Diese Methode weist aber eine Reihe von Nachteilen auf, da die freien Basen der oben bezeichneten Verbindungen wenig stabil sind. Das fUhrt
1. zur Verfärbung der Verbindungen,
2. und weit wichtiger, zu sehr hohen Verlusten an Ausbeute und Reinheit des Endprodukts.
Das wird besonders bemerkbar, wenn die Ansätze zum Zwecke der kommerziellen Herstellung stark vergrößert sind. Demzufolge besteht ein Bedarf nach einer neuen Methode zur Herstellung der Hydrochloride der oben genannten Verbindungen, bei der1. deren Verfärbung und 2. die Verluste an Ausbeute und Reinheit vermieden werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verfärbung der oben angegebenen Verbindungen bei ihrer Synthese zu vermeiden. Außerdem ist eine Hauptaufgabe der Erfindung, die Verluste an Ausbeute und Reinheit bei der Synthese zu vermeiden.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man bei der Herstellung der Verbindungen nach Formel I nach einem der Wege des folgenden Reaktionsschemas verfährt:
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REAKTIONSSCHEMA
IV
H-C-OH
I Θ
üblicher Hydrierkatalysatoi/Ho
oder
übliches Reduktionsmittel für Ketone
CH-NHR
2I
Schritt
CsCl / ROH
OR,
II
Schritt 1
CeCl / ROH ydrierkatalysator / H
Beduktionsmittel für Ketone
CH2NHR CsA
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■<&■
Für die Interpretation des Reaktionsschemas sind folgende Definitionen und Bedingungen wichtig:
Der Substituent R bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, A bedeutet eine ClO4-AnIOn,
θ ©
ein CF3C02~Anion oder ein R1SO3-AnIOn mit R1 entsprechend der obigen Definition, d.h. R1 bedeutet stets einen der in den Definitionen zu der allgemeinen Formel I angegebenen Acylreste.
Wenn R1 gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I ein alkylischer Acylrest von 1 bis 22 C-Atomen ist, sind sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkanoylreste eingeschlossen. So z.B. Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, 2-Methylbutanoyl-, Pivaloyl-^,3-Methylpentanoyl-, 3,3-Dimethylbutanoyl-, 2,2-Dimethylpentanoyl-, Docosanoyl- und 7,7-Dimethyloctanoyl-Gruppen. Die verzweigten Alkylgruppen sind dabei gegenüber den unverzweigten bevorzugt. Wenn R1 gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I ein olefinischer Acylrest mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen ist, sind z.B. eingeschlossen: Crotonyl-, 9-Octadecenoyl-, 2,5-Hexadienoyl-, 3,6-Octadienoyl-, 10,13-Octadecadienoyl- und 5,13-Docosadienoyl-Gruppen.
Wenn R1 gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I
1 0
Cycloalkyl-C H_ -C- ist, sind z.B. die folgenden Cycloalkylcarbonyl- und Cycloalkylalkanoyl-Gruppen eingeschlossen: Cyclopropylcarbonyl-, 1-Methylcyclopropylcarbonyl-, Cyclopropylacetyl-, o(-Methylcyclcpropylacetyl-, 1-Methylcyclopropylacetyl-, 2-Amylcyclopropylacetyl-, Cyclopropylpropionyl-,
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*<-Methylcyclopropylpropionyl-, 2-Isobutylcyclopropylpropionyl-, 2-Hexylcyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylpropionyl-, 2-Methylcyclobutylcarbonyl-, 1,S-Dimethylcyclobutylcarbonyl-, 3,3-Dimethylcyclobutylcarbonyl-, Cyclobutylacetyl-, 2,2-Dimethyl-3-äthylcyclobutylacetyl-, 1-Methyl-3-isopropylcyclopentylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclopentylpropionyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Cyclohexylacetyl-, 4-Methylcyclohexylacetyl-, Cycloheptylcarbonyl-, 4-Methylcycloheptylacetyl- und Cycloheptylpropionyl-Gruppen.
Wenn R1 gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I (Phenyl- oder substituiertes Phenyl)-C H, -C=O ist, sind z.B. eingeschlossen: Benzoyl-, Phenylacetyl-, oi-Phenylpropionyl-, ß-Phenylpropionyl-, p-Toluyl-, m-Toluyl-, o-Toluyl-, o-Xthylbenzoyl-, p-tert.-Butylbenzoyl-, 3,4-Dimethylbenzoyl-, 2-Methyl-4-äthylbenzoy1-, 2,4,6-Trimethylbenzoy1-, m-Methylphenylacety1-, p-Isobutylphenylacetyl-, ß-(p-Äthylphenyl)-propionyl-, p-Anisoyl-, m-Anisoyl-, o-Anisoyl-, m-Isopropoxybenzoyl-, p-n-Butoxybenzoyl-, 3-Methoxy-4-äthoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 2,4,6-Triäthoxybenzoyl-, p-Methoxyphenylacetyl-, m-Isobutoxyphenylacetyl-, 3,4-Diäthoxyphenylacetyl-, ß-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propionyl-, o-Jodbenzoyl-, m-Brombenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Fluorbenzoyl-, 2-Brom-4-chlorbenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, p-Chlorphenylacetyl-, <£-(m-Bromphenyl)-propionyl-, p-Trifluormethylbenzoy1-, 2,4-Di-(trifluormethyl)-benzoyl-, m-Trifluormethylphenylacety1-, B-(p-Trifluormethy1-phenyl)propionyl-, 2-Methyl-4-methoxybenzoyl-, 3-Chlor-4-Äthoxybenzoyl-, B-(3-Methyl-4-chlorphenyl)propionyl-, p-Di-
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methylaminobenzoyl-, m-Diäthylaminobenzoyl-, p-Dibutylaminobenzoyl-, ρ-(N-methyl-N-äthylamino)-benzoyl-, o-Acetamidobenzoyl-, m-Propionamidobenzoyl-, p-Hexanoylamidobenzoyl-, S-Chlor-^acetamidophenylacetyl-, und p-Acetamidophenylpropionyl-Gruppen.
Wenn R. gemäß der allgemeinen Formel I Naphthalincarbonyl ist, sind 1-Naphthalincarbonyl- und 2-Naphthalincarbonyl-Gruppen eingeschlossen.
Wenn R- gemäß der Definition zu der allgemeinen Formel I Pyridincarbonyl ist, so sind eingeschlossen: Picolinoyl- (2-Pyridincarbonyl-), Nicotinoyl- (3-Pyridincarbonyl-) oder Isonicotinoyl-(4-Pyridincarbonyl-) Gruppen.
Der Reaktionsschritt 1 wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Xthylacetat, einem chlorierten Kohlenwasserstoff (wie Methylenchlorid, Dichloräthan usw.), Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden durchgeführt.
Für den Reaktionsschritt 2 stehen zwei alternative Reaktionsvarianten offen. In der ersten wird die Verbindung nach Formel III in Gegenwart einer kätalytischen Menge eines der üblichen Hydrierkatalysatoren, wie Pd oder PtO2 auf Aktivkohle (5 bis 10%) oder in Gegenwart eines der üblichen Reduktionsmittel für Ketone, wie z.B. LiAlH4 hydriert. Die Reaktion wird
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Si
In Gegenwart eines C..-Ce-Alkanols bei Raumtemperatur, einem Druck von 1 bis 4 at und In einem Zeltraum von 1 bis 12 Stunden durchgeführt.
In der zweiten Reaktionsvariante für Reaktionsschritt 2 wird die Verbindung nach Formel III in Gegenwart eines C.-C,--Alkohols (vorzugsweise Methanol) mit CsCl umgesetzt, und die Adrenalonverbindung V erhalten. Diese Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0° bis Raumtemperatur, bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Die Synthese der Verbindung V ist neu und wird ebenfalls beansprucht .
Für Reaktionsschritt 3 ergeben sich jetzt in Abhängigkeit von den vorgeschalteten Reaktionsschritten 2 wieder zwei alternative Umsetzungsvarianten.
In der ersten wird die Verbindung IV mit CsCl in Gegenwart eines C.-C,--Alkanols (vorzugsweise Methanol) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck und in einem Zeitraum von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
Im alternativen Reaktionsschritt 3 wird die Verbindung nach Formel V wie bei der ersten Reaktionsvariante für Reaktionsschritt 2 beschrieben hydriert, wobei das CsA, bei dem A wie oben definiert ist, in der Reaktionsmischung verblieben ist. Die Reaktion wird in Gegenwart eines C.-C5-Alkanols bei Raumtemperatur, einem Druck von 1 bis 3 at und in einem Zeitraum von 1 bis 12 Stunden durchgeführt und das salzartige Endprodukt entsprechend der Formel I erhalten.
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In allen Reaktionsschritten des obigen Reaktionsschemas werden die Reagentien mit Ausnahme des Acylierungsmittels im Reaktionsschritt 1, d.h. R1Cl, in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Das Acylierungsmittel wird stets im Überschuß verwendet .
Die obigen Angaben versetzen den durchschnittlichen Fachmann ohne weitere Ausführungen in die Lage, die Erfindung unter Benutzung der vorstehenden Synthesevorschrift vollständig praktisch zu nutzen.
Die nachfolgenden Beispiele von bevorzugten Ausführungsmöglichkeiten dienen in erster Linie der illustrativen Erläuterung der Erfindung und begrenzen in keiner Weise den in der Beschreibung und den Ansprüchen angegebenen Anwendungsbereich.
Beispiel 1: Herstellung von dyl-n^p-Dipivalylepinephrinhydrochlorid
(erfindungsgemäßer Reaktionsweg)
Reaktionsschritt 1
ΐη,ρ-Dipivalyladrenalonhydroperchlorat Zu einer Mischung von 217,5 g (1 Mol) Adrenalonhydrochlorid in 1,5 Liter Xthylacetat und 2 Liter Pivalylchlorid wurden tropfenweise untör Rühren 143 g 70prozentige Perchlorsäure zugegeben. Die Mischung wurde5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur lieferte die gelbe Lösung einen farblosen kristallinen Feststoff, der abfiltriert wurde. Nach Zerreiben und Auswaschen dieses Produkts unter wasserfreiem Xther betrug die Ausbeute 330,2 g (0,73 Mol) ■ 73% der Theorie ΐη,ρ-Dipivalyladrenalonhydroperchlorat.
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-Kf-
Schmelzpunkt 174 bis 1760C, IR-Spektrum (KBr): 3200, 2960, 1750,
1705, 1595 und 1050 cm"1; PMR-Spektrum (CD3COCD3): S 8,2 <bs,2 H), 8,0-7,4 (AB, 2 H), 7,9 (s, 1 H), 5,0 (t, 2H), 3,0 (t, 2 H) und 1,3 (s, 18 H) ppm.
Analyse: CHN
berechnet für C19H28ClNO9: 50,72 6,27 3,11
gefunden: 50,80 6,24 3,12
Reaktionsschritt 2
d,1-m,p-Dipivalylepinephrinhydroperchlorat:
33,3 g (0,074 Mol) m,p-Dipivalyladrenalonhydroperchlorat wurden in 300 ml Äthanol gelöst, dann wurden 1,5 g Platinoxid zugegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 at 4 Stunden geschüttelt. Im Anschluß an die Filtration wurde das Äthanol bei Unterdruck abgezogen, wonach ein öliger Rückstand zurückblieb. Kristallisation dieses Rückstands aus wasserfreiem Äther lieferte 33 g (0,073 Mol) = 99% der Theorie d^-n^p-Dipivalylepinephrinhydroperchlorat. Schmelzpunkt 148 bis 149°C; IR-Spektrum (KBr): 3600, 3200, 1755, 1605 und 1120 cm"1; PMR-Spektrum (CD3COCD3):/ 8,0 (bs, 2H), 7,5-7,1 (AB, 2H), 7,3 (s, 1H), 5,3 (», 2H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H) und 1,4 (s, 18H) ppm. Analyse: CHN
berechnet für C19H30ClNO9: 50,49 6,64 3,10 gefunden: 50,79 6,72 2,65
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Reaktionsschritt 3
d,1-m,p-Dipivalylepinephrinhydrochlorid:
45,2 g (0,1 Mol) d^-m/p-Dipivalylepinephrinhydroperchlorat
wurden in 250 ml Methanol gelöst und bei O0C gerührt, wobei 16,9 g (0,1 Mol) Caesiumchlorid in 750 ml Methanol zugetropft wurden. Nach einstündigem Rühren bei 00C wurde das Caesiumperchlorat durch Filtration abgetrennt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Petroläther lieferte 32,3 g (0,083 Mol) ■ 83% der Theorie dfl-nwp-Dipivalylepinephrinhydrochlorid. Schmelzpunkt: 159 bis 1600C; IR-Spektrum (KBr): 328C, 2S60, 2800, 1750, 1250, 1100 und 980 cm"1; PMR-Spektrum (CDCl3): /7,6-6,9 (m, 3H), 5,4 (m, 1H), 3,2 (b, 2H), 2,7 <s, 3H) und 1,3 (s, 18H) ppm.
Analyse: CHN
berechnet für C19H30ClNO5: 58,82 7,80 3,61 gefunden: 58,34 7,86 4,01.
Beispiel 2:
Herstellung von d,1-m,p-Diplvalylepinephrinhydrochlorid (erfindungsgemäßer alternativer Reaktionsweg) Reaktionsschritt 1 wie in Beispiel 1
Reaktionsschritt 2
m,p-Dipivalyladrenalonhydrochlorid Zu einer methanolischen Lösung von 44,7 g (0,099 Mol) πι,ρ-Dipivalyladrenalonhydroperchlorat wurden bei 0°C und unter Rühren eine methanolische Lösung von 16,7g (0,099 Mol)
Caesiumchlorid zugetropft. Nach einer halben Stunde Rühren
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bei O0C wurde das Caesiumperchlorat abfiltriert und das Methanolfiltrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde.
Umkristallisation aus Isopropanol lieferte 23,1 g (0,060 Mol) = 60% der Theorie n^p-Dipivalyladrenalonhydrochlorid. Schmelzpunkt: 201 bis 2030C; Dünnschichtchromatogramm (SiIicagel/Chloroform : Methanol : Ameisensäure 3=: 10:1 /VIV/): R, = 0,65; UV (Methanol): X„ = 254 nm, λ= 280 nm (sh) ; IR-Spektrum (KBr): 2980, 2770, 1750, 1685, 1260, 1100 und 840 cm"1; PMR-Spektrum (CD3COCD3-D2O): 6,8-7,7 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H) und 0,9 (s, 18H) ppm. Analyse: CHN
berechnet für C19H28ClNO5: 59,13 7,31 3,63
(Spuren Cs) gefunden: 59,19 7,22 3,76
(Cs 99 ppm)
Reaktionsschritt 3
djl-niip-Dipivalylepinephrinhydrochlorid 38,6 g (0,1 Mol) πι,ρ-Dipivalyladrenalonhydrochlorid wurden in 300 ml Methanol gelöst, 1,0 g Platinoxid zugegeben und die Mischung wurde für 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 at geschüttelt. Im Anschluß an die Filtration wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Umkristallisation aus Aceton/Petroläther lieferte 32,9 g (0,085 Mol) * 85% der Theorie d^-n^p-Dipivalylepinephrinhydrochlorid. Schmelzpunkt: 159 bis 16O0C; IR-Spektrum (KBr): 3280, 2960,
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■8-
2800, 1750, 1250, 1100 und 980 cm"1; PMR-Spektrum (CDCl3): 7,6-7,9 (m, 3H), 5,4 (m, 1H), 3,2 (b, 2H), 2,7 (sv 3H) und 1,3 (s, 18H) ppm.
Analyse: CHN
berechnet für C19H30ClNO5: 58,82 7,80 3,61 gefunden: 58,69 8,00 3,60
Herstellung von d^-myp-Diplvalylepinephrlnhydrochlorld (Stand der Technik)
d,l-m,p-Dipivalylepinephrinhydrochlorid 50 g (0,11 Mol) d^-n^p-Dipivalylepinephrinhydroperchlorat wurden in 900 ml warmem Hasser gelöst und bei 00C unter Stickstoff gerührt, wobei ein Äquivalent Ammoniak zugegeben wurde (Ammoniumhydroxid, 58%, Spez. Gewicht 0,90).
Die Lösung (pH 8-9) wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Mageneslumsulfat getrocknet. Im Anschluß an die Filtration wurde das FiItrat bei 00C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels blieb ein amorpher Feststoff zurück, dessen Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan 21,3 g (0,055 Mol) = 50% der Theorie dfl-n^p-Dipivalylepinephrinhydrochlorid lieferte.
Schmelzpunkt: 159 bis 161eC.
Analyse: CH N
berechnet für C19H30ClNO5: 58,82 7,80 3,61 gefunden: 59,20 8,12 3,36
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.4-
Nach den In den erfindungsgemäßen Beispielen beschriebenen Synthesen wurden unter entsprechender Verwendung der oben allgemein und/oder spezifisch angegebenen Reagentien und/oder Reaktionsbedingungen die folgenden, den Formeln V und I entsprechenden Verbindungen in vergleichbaren Ausbeuten und Rein-r heiten synthetisiert:
( 1) dfl-nifp-Diacetylepinephrinhydrochlorid, (2) dfl-itifp-Ditoluylepinephrinhydrochlorid, ( 3) drl-irifp-Diisovalerylepinephrinhydrochlorid, ( 4) d,l-in, p-Di (pheny lace ty Depinephr inhydrochlor id, ( 5) d,1-m,p-Di (cyclohexancarboxyDepinephrinhydrochlorid, ( 6) d#l-mfp-Di(2,2-dimethylpentanoyl)epinephrinhydrochlorid# ( 7) d,1-m,p-Di (cyclohexylacetyUepinephrinhydrochlorid, ( 8) d, 1-m,p-Di (p-äthoxybenzoyDepinephrinhydrochlorid, ( 9) d,1-m,p-Dipivalylnorepinephrinhydrochlorid,
(10) d,1-m,p-Diacetylnorepinephrinhydrochlorid,
(11) d,l-ra,p-Ditoluylnorepinephrinhydrochlorid,
(12) d,1-m,p-Diisovalerylnorepinephrinhydrochlorid,
(13) d,1-m,p-Di(pheny!acetyl)norepinephrinhydrochlorid,
(14) d,1-m,p-Di(cyclohexancarboxyl)norepinephrinhydrochlorid,
(15) d,1-m,p-Di(2,2-dimethylpentanoyl)norepinephrinhydrochlorid,
(16) d,1-m,p-Di(cyclorixylacetyl)norepinephrinhydrochlorid,
(17) d,1-m,p-Di(p-äthoxybenzoyl)norepinephrinhydrochlorid,
(18) d,Ι-πι,ρ-Dipivalyladrenalonhydröchlorid,
(19) d,1-m,p-Diacetyladrenalonhydrochlorid,
(20) d,1-m,p-Ditoluyladrenalonhydrochlorid,
(21) d,l-sitp-Diieovaleryladrenalonhydrochlorid,
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273Ü20Q - yr-
(22) d^l-nwp-DiiphenylacetyDadrenalonhydrochlorid,
(23) d,1-m,p-Di(cyclohexancarboxyl)adrenalonhydrochlorid,
(24) d,1—m,p-Di(2,2-dimethylpentanoy1)adrenalonhydrochlorid, (25)d,1-m,p-Di(cyclohexylacetyl)adrenalonhydrochlorid,
(26) d,1-m,p-Di(p-äthoxybenzoy1)adrenalonhydrochlorid,
(27) d,1-m,p-Dipivalylisoproterenolhydrochlorid,
(28) d^-n^p-Diacetylisoproterenolhydrochlorid,
(29) dfl-nifp-Ditoluylisoproterenolhydrochlorid,
(30) dil-mjp-Diisovalerylisoproterenolhydrochlorid,
(31) d,1-m,p-Di(phenylacetyl)isoproterenolhydrochlörid,
(32) d,1-m,p-Di(cyclohexancarboxyl)isoproterenolhydrochlorid,
(33) d,l-m,p-Di(2,2-dimethylpentanoyl)isoproterenolhydrochlörid,
(34) d,1-m,p-Di(cyclohexylacetyl)isoproterenolhydrochlorid,
(35) d,1-m,p-Di(p-äthoxybenzoy1)isoproterenolhydrochlorid.
Wie leicht zu erkenner, ist, bietet das erfindungsgemäße Verfahren im Hinblick auf die Ausbeuten und die Reinheit der Reaktionsprodukte einen entscheidenden Vorteil gegenüber den nach dem Stand der Technik bekannten.
Im wesentlichen ähnliche Resultate werden erhalten, wenn das erfindungsgemäße Verfahren auf die übrigen allgemein in der Definition zu Formel I angegebenen Verbindungen angewendet wird.
Die nach dem erfindungsgemäBen Verfahren erzeugten Verbindungen können in der Humanmedizin und/oder in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Glaukomen, Bronchialasthma und Verstopfungen der Nase infolge von Heufieber oder allergischem
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Schnupfen bei Warmblütern (z.B. beim Menschen) In einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, wie in den US-PSen 3 809 714, 3 825 583 und 3 868 461 beschrieben ist.
Bezüglich der erforderlichen therapeutischen Dosen der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Verbindungen gilt, daß Üblicherweise selbstverständlich in Abhängigkeit von der Größe und den Bedürfnissen des behandelten Individuums variable Dosierungen, die einer wirksamen Menge entsprechen, bzw. mclare Äquivalente der im Stoffwechsel erzeugten pharmakologisch wirksamen Form des einwirkenden Präparats eingesetzt werden, um die gewünschten pharmakologisehen und physiologischen Effekte zu erzielen.
Die obige Beschreibung ermöglicht dem durchschnittlichen Fachmann, ihr sofort die für die Erfindung wesentliche Lehre zu entnehmen und sie durch eine große Anzahl möglicher Veränderungen bzw. Modifikationen verschiedenen Zwecken und Bedingungen anzupassen. Diese Veränderungen und/oder Modifikationen sind im beanspruchten Schutzbereich mit enthalten.
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Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE 2ELLENTIN ZWEIBRUCKENSTR. 15 8OOO MÜNCHEN 22
    INTERx RESEARCH CORPORATION Lawrence, Kansas 66044, U.S.A.
    4. Juli 1977 AS /Hu
    US 7723
    Patentansprüche
    f 1. JVerfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von bestimm-
    ten ausgewählten Catecholamin-Derivaten mit der allgemeinen Formel I
    H Cl®
    dadurch gekennzeichnet, daß es die folgende:: F.eak «Ausschritte beinhaltet:
    A) Umsetzung einer Verbindung mit der Formel II
    OH
    II
    C-O I CH .,NHR
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    ORIGINAL INSPECTED
    In einem Inerten organischen Lösungsmittel mit einer Säure HA und einem Acyllerungsmlttel R1Cl, wobei eine Verbindung mieder Formel III erhalten wird
    III
    B) Hydrieren der aus Reaktionsschritt A) erhaltenen Verbindung in Gegenwart eines C.-(!,.-Alkanols und einer katalytischen Menge eines der üblichen Hydrierkatalysatoren oder einer wirksamen Menge eines der üblichen Reduktionsmittel für Ketone, wobei eine Verbindung mit der Formel IV erhalten wird.
    H-C-OH I Θ CH.NHR
    2I κ
    IV
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    C) Umsetzung der aus Reaktionsschritt B) erhaltenen Verbindung mit CsCl und einem Alkohol ROH, wobei das Endprodukt mit Formel I erhalten wird; und
    D) Abtrennen des aus Reaktionsschritt C) erhaltenen Endprodukts aus dem Reaktionsgemisch,
    wobei in den Formeln
    R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis C-Atomen bedeutet,
    R1 stets einen Acylrest bedeutet, und zwar entweder einen alkylischen Acylrest (= einen Alkanoylrest) mit 1 bis 22 C-Atomen, oder einen olefinischen Acylrest (* einen Alkenoylrest) mit ein oder zwei Doppelbindungen und 4 bis 22 C-Atomen, oder einen Rest Cycloalkyl-C H2 -C- mit insgesamt 4 bis 10 C-Atomen, von denen 3 bis 7 C-Atome Ringkohlenstoffe des Cycloalkylrests sind und bei dem η = 0, 1, 2 sein kann, oder einen Phenoxyacetylrest, oder einen Naphthalincarbonylrest, oder einen Pyridincarbonylrest, oder einen Rest Phenyl-C H2 -C-t in dem η ■ 0, 1, 2 und der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, wobei als Substituenten 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogenreste, Tr i fluorine thy lgruppen, Dialky!aminogruppen mit 2 bis 8 C-Atomen und Alkar.oylaminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen auftreten können; A entweder ein ClO4"-Anion, ein CF-COO~-Anion oder ein . R1-SO3 --AnIOn, wobei R1 wie oben definiert ist, bedeutet.
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    2.Verfahren zur Herstellung von Hydrochlorlden von bestimmten, ausgewählten Catecholamin-Derivaten mit der allgemeinen Formel I
    dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Reaktionsschritte beinhaltet:
    A) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel II
    ZX
    CH2NHR
    in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Säure HA und einem Acylierungsmittel R..Cl, wobei eine Verbindung mit der Formel III'erhalten wird.
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    273020Q
    XZZ
    B) Umsetzen der aus Reaktionsschritt A) erhaltenen Verbindung nr.t Formel .III mit CsCl und einem Alkohol ROH, wo bei eine Verbindung mit der Formel V erhalten wird.
    H Cl'
    C) Hydrieren der aus Reaktionsschritt B) erhaltenen Verbindung mit der Formel V in Gegenwart eines C.-C,.-Alkanols und einer katalytischen Menge eines der üblichen Hydrierkatalysatoren oder einer wirksamen Menge eines der üblichen Reduktionsmittel für Ketone, wobei das Endprodukt mit der Formel I erhalten wird; und
    D) Abtrennen des aus Reaktionsschritt C) erhaltenen Endprodukts mit der Formel I aus dem Reaktionsgemisch,
    wobei In den Formeln
    R, R1 und λ wie in Anspruch 1 definiert sind.
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    3. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von bestimmten ausgewählten Catecholamin-Derivaten mit der allgemeinen Formel V
    H Cl
    dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Reaktionsschritte beinhaltet:
    A) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel II
    XX
    CH2NHR
    in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Säure HA und einem Acylierungsmittel R1Cl, wobei eine Verbindung mit der Formel III erhalten wird.
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    ZZZ
    B) Umsetzen der aus Reaktionsschritt A) erhaltenen Verbindung mit Formel III mit CsCl und einem Alkohol ROH, wo bei eine Verbindung mit der Formel V erhalten wird; und OR,
    CH-NHR
    H Cl
    C) Abtrennen des aus Reaktionsschritt B) erhaltenen Endprodukts mit der Formel V aus dem Reaktionsgemisch,
    wobei in den Formeln R, niert sind.
    und A wie in Anspruch 1 defi
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    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das jeweils In Reaktionsschritt Ά) verwendete inerte organische Lösungsmittel aus einer aus Äthylacetat, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol oder Xylol gebildeten Gruppe von Lösungsmitteln ausgewählt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., daß der Hydrierkatalysator in Reaktionsschritt B) entweder Pd oder PtO2 auf Aktivkohle (5 bis 10%) ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel in Reaktionsschritt B) LiAlH4 ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ROH in Reaktionsschritt C) Methanol ist.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die nach dem Verfahren hergestellte Verbindung dyl-nup-Dipivalylepinephrinhydrochlorid ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydrierkatalysator in Reaktionsschritt C) entweder Pd oder PtO2 auf Aktivkohle (5 bis 10%) ist.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ROH in den Reaktionsschritten B) Methanol ist.
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    11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die nach dem Verfahren hergestellte Verbindung d,l-m,p-Dipivalyladrenalonhydrochlorid ist.
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DE2730200A 1976-07-09 1977-07-04 Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden O-acylierter Adrenalin-Derivate Expired DE2730200C2 (de)

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