KR20020094954A - 신나밀알데히드 유도체의 제조방법 및 이의 사용 등 - Google Patents

신나밀알데히드 유도체의 제조방법 및 이의 사용 등 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이소바닐린 등의 벤즈알데히드 유도체를 알칼리 존재하에 아세트알데히드와 반응시킴으로써, 특히 바람직하게는 수용액 중에 저온에서 소량씩 아세트알데히드를 적하하여 반응시킴으로써, 고순도의 신나밀알데히드 유도체, 예를 들어, (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드를 공업적으로 간편하면서도 고효율로 제조하는 방법을 제공한다.
수득된 신나밀알데히드 유도체를 선택적으로 환원시켜서 3-(3-하이드록시-4-치환(메톡시 등)페닐)프로피온알데히드를 제조하고, 또한 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 의해 고감미도 감미료로서 유용한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-치환(메톡시 등)페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 공업적으로 고효율로 제조할 수 있으며, 이들 제조방법도 제공한다.

Description

신나밀알데히드 유도체의 제조방법 및 이의 사용 등{Process for producing cinnamylaldehyde derivatives, use thereof and the like}
최근, 식생활이 고도화되면서 특히 당분의 과다 섭취로 인한 비만 및 이에 따른 각종 질병이 문제시 되고 있어, 설탕을 대체하는 저칼로리 감미제의 개발이 강하게 요구되고 있다. 현재, 널리 사용되고 있는 감미제로는 안정성과 감미의 질적 측면에서 뛰어난 아스파탐이 존재하지만, 안정성 측면에서 약간의 문제가 있다. 이와 같은 상황하에서, 본 발명자들 중의 일부에 의해, 안정성이 우수하면서도 감미도가 훨씬 높아 가격면에서 우월한 감미료로서 화학식 Ⅳ의 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체가 발견되었다[참조: WO 99/52937호 명세서].
위의 화학식 IV에서,
R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
따라서, 이러한 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 공업적으로 고효율로 제조하는 방법의 개발이 요구되고 있다.
발명의 목적
본 발명자들 중의 일부가 상기 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 고효율로 제조하는 방법, 특히 이를 위한 제조 공정 및 중간체의 제조방법에 대해 검토한 결과, 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체의 탄소-탄소 이중결합을 선택적으로 환원시키면, 화학식 III의 신규한 프로피온알데히드 유도체로 변환시킬 수 있다는 점[참조: 일본 특허원 제(평)11-371284호, PCT/JP00/06626호 명세서]과, 이와 별도로, 화학식 III의 알데히드 유도체와 아스파탐을 환원 촉매의 존재하에 수소를 작용시켜 환원적으로 알킬화함으로써 감미제로서 유용한 화학식 IV의 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 공업적으로 간편하게 제조할 수 있다는 점[참조: 일본 특허원 제(평)11-287398호, 제PCT/JP00/06626호 명세서]을 발견하고, 본 건과 동일한 출원인이 특허 출원하였다.
위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
여기서, 본 발명의 목적은 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 공업적으로 고효율로 제조하는 방법과, 이를 사용하여 목적한 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체 및 이의 중요한 중간체(프로피온알데히드 유도체)를 제조하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 신나밀알데히드 유도체의 공업적 제조방법에 대해 여러 가지로 조사 및 검토한 결과, 이러한 신나밀알데히드 유도체에 대해서는, 다음 반응식 1[참조: Holzforschung Vol. 46, No. 1, p. 21-24, 1992년]에 나타낸 바와 같이 신남산으로부터 3단계 반응으로 합성하는 방법이 공지되어 있음을 알 수 있었다. 그러나, 당해 방법은 원료에 포스겐을 사용할 필요가 있어 번잡스럽고, 수율도 매우 낮아 상기 합성 중간체의 제조에는 공업적으로 유리한 방법이라고 말하기 어렵다.
또한, 다음 반응식 2[참조: Cellulose Chem. Technol., 9, p. 51-59, 1975년]도 공지되어 있는데, 이 방법은 본 발명과 마찬가지로 벤즈알데히드류를 출발 물질로 하고 있으나, 5단계 반응을 필요로 하여 번잡하므로 공업적으로 유리한 방법이라고 말하기 어렵다.
한편, 일반적 제법으로서 알돌 반응이 알려져 있는데, 그 예로서 문헌[참조: Organic Reaction Volume 16(JOHN WILEY & SONS INC., 1968)]에 기재되어 있는 알돌 반응 조건에서는 5 내지 25℃의 반응 온도 및 12 내지 24시간의 반응 시간에서 가장 좋은 결과가 수득된다고 설명되어 있다. 또한, 벤젠 환의 치환 그룹의 종류나 치환 위치 등에 영향을 받는다고 여겨져 하이드록시 그룹 또는 메톡시 그룹 등 전자 공여성 그룹을 갖는 벤즈알데히드 유도체와 아세트알데히드와의 알돌 반응을 높은 수율로 행한 선행 기술은 발견되지 않았다.
이러한 정황하에서, 본 발명의 구체적인 과제는 신나밀알데히드 유도체를 공업적으로 간단하면서도 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 일례로서 다음 반응식 3에 따라 벤젠 환에 특정 치환 그룹을 특정 위치에 갖는 화학식 I의 벤즈알데히드 유도체와 아세트알데히드를 알칼리 조건하에 반응시킴으로써, 공업적으로 간단하면서도 소정의 조건하에서 반응시킴으로써 목적한 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 고수율로 합성하는 것에 성공하였으며, 당해 제조방법이 상기 고감미도 감미료를 제조하기 위한 중간적 제조방법으로서 매우 우수하다는 것을 발견하였다. 한편, 벤젠 환의 치환 그룹이나 치환 위치가 달라지면, 대응하는 신나밀알데히드 유도체가 거의 생성되지 않는다는 것도 알게 되었으며, 또한 본 발명에서 수득되는 신나밀알데히드 유도체는 고순도 제품으로서, 예를 들어, (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 융점은 149 내지 152℃로, 상기 공지 문헌에 기재된 동일 화합물의 융점(123 내지 125℃)과는 크게 달라서 순도 또는 결정형이 상이한 것으로 추측된다.
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
추가로, 본 발명의 방법에 의하면, 화학식 I의 벤즈알데히드 유도체에 알칼리 존재하에 아세트알데히드를 바람직하게는 0 내지 -20℃의 저온에서 12 내지 96시간, 바람직하게는 24 내지 72시간 동안 첨가함으로써, 목적한 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 매우 높은 수율(50% 이상)로 합성할 수 있고, 부반응을 최소한으로 억제할 수 있다. 따라서, 제조시에 상기 선행 문헌에 기재된 번잡한 경로에 비해 중간체의 제조에 있어 공업적으로 우월하며, 또한 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체의 제조 중간체로서도 공업적으로 우월하다는 것을 발견하고, 위와 같은 여러 가지 사실에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 식품, 의약품 등의 각종 제조 중간체, 특히 고감미도 감미료로서 뛰어난 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 위한 제조 중간체로서 유용한 신나밀알데히드 유도체의 신규한 제조방법 및 이의 중간체로서의 사용 등에 관한 것이다.
도 1은 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드 결정에 대한 시차 주사 열량 측정의 결과를 나타낸 도면이다.
TG: 열중량 측정(Thermogravimetry);
DSC: 시차 주사 열량 측정(Differential Scanning Calorimetry).
도 2는 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드 결정의 분말 X선 회절도이다.
실시 형태
다음에, 본 발명의 실시 형태에 대해 설명한다.
출발 물질로서 이소바닐린을 사용하여 상기 반응식 3에 따라 화학식 II 및 화학식 III의 2종의 알데히드 유도체를 제조하는 방법에 대해서 바람직한 일례를 들어 이를 중심으로 상세하게 설명하고자 하나, 이는 바람직한 예를 기재한 것으로 청구의 범위에 기재된 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 범위내에서는 본 발명이 이러한 예에 한정되지 않는다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 경우에는 제1 단계인 알돌 반응을 알칼리 존재하에 수행한다. 용매를 사용하여 행할 수 있으며, 이러한 경우 사용되는 용매로는 반응 기질, 알칼리 및 반응 생성물에 불활성인 것이면 특별히 제한은 없다. 바람직하게는 물, 메탄올 등의 알콜류, 알콜과 물과의 혼합 용매 등을 사용할 수 있으나, 물이 가장 바람직하다.
사용되는 알칼리는 특별히 제한은 없다. 무기 알칼리 물질과 유기 알칼리 물질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물, 디에틸아민 등의 아민류가 간편하게 사용될 수 있다.
알칼리의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 벤즈알데히드 유도체, 예를 들어, 이소바닐린에 대해 대과잉량을 사용하면 반응을 단시간에 종료시킬 수 있다. 경제적 측면에서 벤즈알데히드 유도체, 예를 들어, 이소바닐린에 대해 20당량 이하, 더욱 바람직하게는 5 내지 15당량 정도 사용하면 좋다.
상기 벤즈알데히드 유도체, 예를 들어, 이소바닐린에 대한 아세트알데히드의 사용량에 대해서는 특별히 제한은 없고, 바람직하게는 1당량 이상, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3당량 정도 사용할 수 있다.
반응은 저온에서 수행되는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는 -20 내지 5℃ 정도, 보다 바람직하게는 -20 내지 3℃ 정도, 더욱 바람직하게는 -20 내지 0℃ 정도, 특히 바람직하게는 -15 내지 -5℃ 정도에서 수행하고, 또한 수 중에서 수행하면 반응이 촉진되어 바람직하다. 당해 온도 범위를 초과하여 고온이 될수록 부반응이 진행되며, 반면 저온이 될수록 반응 속도가 매우 느려지기 때문에, 어느 쪽도 바람직하지 않다.
본 발명의 반응은 상기 저온에서 수행함과 동시에, 아세트알데히드를 장시간에 걸쳐 적하하는 것이 바람직하다. 그 경우 적하 시간은 바람직하게는 12시간 이상, 보다 바람직하게는 12 내지 96시간 정도, 더욱 바람직하게는 24 내지 72시간 정도이다. 이 범위보다 단시간 동안 적하하면 부반응이 진행되고, 또한 장시간 동안 적하하여도 수율은 향상되지 않기 때문에, 어느 쪽도 바람직하지 않다.
본 발명에서 제조되는 신나밀알데히드 유도체에는 유리체 및 염의 형태 중의 어느 것이라도 포함되며, 후속 반응 등에 의해 그 형태를 선택할 수 있다.
위와 같이 하여 제조된 (3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드는 특히 고순도이며 중간체로서 적합하다. 다음 실시예의 물리적 성질로부터도 이해되는 바와 같이, 순도가 매우 높다. 순도는 바람직하게는 95중량% 이상, 더욱 바람직하게는 97중량% 이상이다. 이의 융점은 140℃ 이상, 더욱 바람직하게는 145℃ 이상이며, 상기 선행 문헌에 기재되어 있는 동일 화합물과는 융점이 크게 다르다는 것을 알 수 있다. 따라서, 순도 또는 결정형이 상이한 것으로 생각된다.
상기 반응으로 수득된 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체로부터 화학식 III의 목적한 프로피온알데히드 유도체를 제조하는 경우, 예를 들어, (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드로부터 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드를 제조하는 경우, 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 선택적으로 탄소-탄소 이중결합만을 촉매 존재하에 수소화하여 환원시키는 반응을 행할 수 있다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
당해 환원 반응은 용매 존재하에 행할 수 있다. 이러한 경우, 사용되는 용매로는 반응 기질, 촉매 및 생성물에 불활성인 것이면 특별히 제한은 없고, 균일한 유기 용제(1종의 단독 용제 또는 복수의 혼합 용제) 또는 이러한 유기 용제와 물과의 혼합 용제를 들 수 있다. 유기 용제로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메탄올 등의 저급 알콜을 들 수 있다. 특히, 메탄올이 바람직하다.
촉매로는 수소 첨가 촉매를 사용하면 좋고, 바람직하게는 팔라듐계 촉매, 백금계 촉매 및 로듐계 촉매 등의 통상의 수소 첨가 촉매로서 대표적으로 사용되는 환원 촉매를 바람직한 예로 들 수 있다. 수소압으로 바람직하게는 0.01 내지 1.0MPa 정도, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.1MPa 정도를 선택할 수 있다.
반응이 수행되는 온도 및 반응 시간에 대해서는 수소 첨가 반응에 적당한 조건을 선택할 수 있으나, 부반응을 억제하여 목적한 반응을 촉진시키기 위해서는 바람직하게는 25 내지 50℃ 정도, 더욱 바람직하게는 30 내지 40℃ 정도의 반응 온도 및, 바람직하게는 2 내지 96시간 정도, 더욱 바람직하게는 5 내지 48시간 정도의 반응 시간을 각각 적합하게 선택할 수 있다.
당해 반응에서 출발 물질로서 사용되는 신나밀알데히드 유도체와 촉매의 비율은 촉매의 종류에 따라서도 달라지지만, 그 예로서 0.1 내지 30중량% 정도, 바람직하게는 0.1 내지 2중량% 정도, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1중량% 정도의 범위로 선택하여 반응을 수행할 수 있다.
이렇게 수소를 첨가하여 수득된, 화학식 III의 프로피온알데히드 유도체, 예를 들어, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드로부터 화학식 IV의 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시 등의 치환 페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 제조하는 데에는 특별히 어려움은 없으며, 이의 프로피온알데히드 유도체를 수소 첨가 조건하에 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(아스파탐)와 환원적으로 알킬화함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로는, 용제로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세트산, 에틸 아세테이트, 알콜, 함수 알콜 등의 용제 중에서 환원 알킬화 촉매, 예를 들어, 팔라듐계 촉매, 백금계 촉매 및 로듐계 촉매 등의 수소 첨가 촉매의 존재하에 수소에 의해, 더욱 바람직하게는 적당하거나 효과적인 반응 온도(예를 들면, 15 내지 50℃ 정도) 및 압력(예를 들면, 0.1 내지 1.0MPa 정도)하에 환원적으로 알킬화 반응을 수행하여 상기 목적 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
또한, 아스파탐과의 상기 환원적 알킬화 반응은 출발 물질로서 화학식 III의 프로피온알데히드 유도체 대신에 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 사용하여도 마찬가지로 상기 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 제조할 수 있다.
상기 환원적 알킬화 반응에서 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 생성시켜 수득된 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 분리 정제하는 경우, 특별히 어려움은 없다. 사용된 촉매를 제거한 후, 필요에 따라 크로마토그래피에 의한 정제 및 결정 석출 공정 등의 정제 수단으로 고순도의 목적한 고감미도 감미료인 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체를 분리할 수 있다.
이렇게 하여 수득된 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체는, 필요에 따라, 조염(造鹽) 공정 등에 의해 염의 형태로 취득될 수도 있다.
바람직한 실시 형태
다음 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 합성
물 2000㎖에 대해 이소바닐린(121.72g, 0.8몰)과 수산화나트륨(320g, 8몰)을 30℃에서 용해시킨 후, -10℃로 냉각시킨다. 당해 알칼리 용액에 28중량%의 아세트알데히드 수용액(290g, 1.84몰)을 45시간 동안 연속적으로 적하한다. 적하 종료시의 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석한 바, 목적물이 74%의 수율로 생성되었다. 적하 종료후 1시간 동안 교반한 후, 여기에 36중량%의 염산(768.1g, 7.78몰)을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 반응액을 여과하여 결정 324g을 수득한다. 결정을 25℃에서 물 500㎖에 분산시키고, 25중량%의 수산화나트륨 수용액 97.5g을 첨가하여 용해시킨다. 용해액에 활성탄 4g과 셀라이트 16g을 첨가하여 1시간 동안 교반한 후, 첨가한 활성탄 및 셀라이트를 여과한다. 수득된 수용액에 36% 염산 55.4g을 첨가하여 중화시킨다. 수득된 결정 185.5g을 감압 건조시킨다. 건조 결정을 60℃에서 메탄올 275㎖에 분산시키고 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 여과한다. 습윤 결정 96g을 건조시켜서 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드(83.2g, 수율 57%, 순도 98%)를 수득한다.
실시예 2
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 물리적 성질
본 발명에서 수득된 표제 화합물의 물리적 성질은 다음과 같다.
담황색 결정
(시차 열분석)
측정 온도 범위: 50 내지 200℃, 승온 속도: 5℃/분, 융점 147℃(도 1 참조).
(NMR 스펙트럼 측정)
1H-NMR(DMSO-d6):
δ: 3.84(s, 3H), 6.61(dd, J = 7.8, J = 15.8, 1H), 7.01(d, J = 8.25, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.60(d, J = 15.8), 9.30(s, 1H), 9.60(d, J = 7.8, 1H)
13C-NMR(DMSO-d6):
δ: C1150. 912, C2114. 817, C3122. 056, C4127. 150, C5112. 207, C6146. 959, C7153. 898, C8126. 339, C9194. 189, C1055. 847.
(분말 X선 회절)
13.75°, 16.53°, 24.43° 및 27.75°의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 특징적인 회절 X선의 피크를 나타낸다(도 2 참조).
위와 같이, 순도가 적어도 95중량%이고 융점이 적어도 145℃인 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드 결정도 본 발명에 포함된다. 특히, 분말 X선 회절법으로 측정한 경우, 적어도 13.75°, 16.53°, 24.43° 및 27.75°의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 피크를 나타내는 결정이 바람직하다.
실시예 3
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드의 합성
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드(5.00g, 0.028몰)와 5% 팔라듐-알루미나 300㎎을 메탄올 80㎖에 첨가하고, 상압(0.1MPa)의 질소 수소 혼합 기체분위기하에 35℃에서 24시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액을 여과하여 촉매를 제거하고, 추가로 촉매를 메탄올 10㎖로 세정한다. 수득된 메탄올 용액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량한 바, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드가 4.38g(0.024몰, 수율 87%) 생성되었다.
실시예 4
N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 합성
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드/메탄올 용액 8.15g(1.50g, 0.00832몰) 및 아스파탐 2.57g(0.00874몰)을 메탄올과 물과의 혼합 용제(혼합비 4:1 v/v) 86㎖에 첨가하고, 여기에 10% 팔라듐 탄소(50% 함수) 0.77g을 첨가하고, 상압(0.1MPa)의 수소 분위기하에 35℃에서 48시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응 종료후, 여과하여 촉매를 제거하고, 추가로 촉매를 메탄올 20㎖로 세정한다. 여액과 세정액을 합하여 HPLC로 정량한 바, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르가 2.69g(0.00587몰, 수율 71%) 생성되었다.
실시예 5
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 합성
실시예 1의 조건에서 아세트알데히드를 물에 적하하는 시간을 2시간으로 한것 이외에는, 모두 동일한 조건하에 반응을 수행한다. 반응액의 목적물을 HPLC로 정량한 바, 수율이 38%이었다.
실시예 6
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 합성
실시예 1의 조건에서 반응 온도를 5℃로 한 것 이외에는, 모두 동일한 조건하에 반응을 수행한다. 반응액의 목적물을 HPLC로 정량한 바, 수율이 64%이었다. 또한, 수득된 결정의 순도는 90%이었다.
비교예 1
(2E)-(3-메톡시-4-하이드록시)신나밀알데히드의 합성
실시예 1에서 이소바닐린 대신에 바닐린을 동량(121.72g, 0.8몰)으로 사용하고, 그 외에는 실시예 1을 동일하게 반복한다. 목적한 반응은 거의 진행되지 않았다. 반응 혼합물 중에 생성된 표제 화합물의 수율은 1%(중량)에도 미치지 못했다.
실시예 7
(2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 합성-2
물 2000㎖에 대해 이소바닐린(121.72g, 0.8몰)과 수산화나트륨(320g, 8몰)을 30℃에서 용해시킨 후, -10℃로 냉각시킨다. 당해 알칼리 용액에 28중량%의 아세트알데히드 수용액(290g, 1.84몰)을 45시간 동안 연속적으로 적하한다. 적하 종료시의 반응액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석한 바, 목적물이 74%의 수율로 생성되었다. 적하 종료후 1시간 동안 교반한 후, 여기에 36중량% 염산(768.1g, 7.78몰)을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 반응액을 여과하여 결정 324g을 수득한다. 결정을 메탄올 340㎖에 분산시키고, 이의 슬러리를 여과한다. 수득된 습윤 결정 214g을 60℃에서 메탄올 335㎖에 분산시키고 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 여과한다. 이렇게 하여 수득된 결정 99g을 60℃에서 메탄올 1200㎖에 완전히 용해시킨 후, 15℃로 냉각시킨다. 수득된 결정을 건조시켜서 목적한 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드(75g, 수율 53%, 순도 99.7%)를 수득한다.
실시예 8
N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 합성-2
상압(0.1MPa)의 수소 분위기 하에 아스파탐 24.75g(0.0841몰)과 10% 백금 탄소(53% 함수) 1.98g을 메탄올 290㎖에 분산시키고, 여기에 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로피온알데히드/메탄올 용액 112.5g(14.4g, 0.08몰)을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 적하하여 반응시킨다. 반응 종료 후, 여과하여 촉매를 제거하고, 추가로 촉매를 50% 메탄올 수용액 20㎖로 세정한다. 여액과 세정액을 합하여 HPLC로 정량한 바, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르가 33.5g(0.073몰, 수율 91%) 생성되었다.
발명의 효과
본 발명에서는 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체, 예를 들어, (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드를 화학식 I의 벤즈알데히드 유도체, 예를 들어, 이소바닐린으로부터 공업적으로 간편하게 제조할 수 있으며, 더욱이 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 신나밀알데히드 유도체를 사용하여 이의 탄소-탄소 이중결합을 선택적으로 환원시키는 반응으로 3-(3-하이드록시-4-치환(메톡시 등)페닐)프로피온알데히드를 제조하고, 또한 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응을 행하여 고감미도 감미료로서 유용한 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체, 예를 들어, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 공업적으로 고효율로 제조할 수 있다.
그 결과, 본 발명에서 수득된 상기 신나밀알데히드 유도체는 상기 고감미도 감미료로서 유용한 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체의 제조 중간체로서, 또는 상기 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체의 중요한 중간체, 예를 들어, 3-(3-하이드록시-4-치환(메톡시 등)페닐)프로피온알데히드의 제조에서도 매우 유용하다.
더욱이, 상기 제조 중간체로서 특히 기대되는 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드의 고순도 결정도 제공한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 벤즈알데히드 유도체와 아세트알데히드를 알칼리 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응이 수용액 중에서 0 내지 -20℃의 온도 범위에서 수행되는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 반응에서 수용액 중의 벤즈알데히드 유도체에 아세트알데히드를 12 내지 96시간 동안 첨가하는 공정을 포함하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 당해 반응에서 수용액 중 0 내지 -20℃에서 벤즈알데히드 유도체에 아세트알데히드를 12 내지 96시간 동안 첨가하는 공정을 포함하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 메톡시 그룹인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 신나밀알데히드 유도체가 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드이고, 당해 반응에서 수용액 중 0 내지 -20℃에서 이소바닐린에 아세트알데히드를 12 내지 96시간 동안 첨가하는 공정을 포함하며, 융점이 적어도 140℃인 당해 신나밀알데히드 유도체 결정을 생성시키는 제조방법.
  7. 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 수득한 후, 당해 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 환원 촉매의 존재하에 수소에 의해 탄소-탄소 이중결합을 선택적으로 환원시키는 반응을 수행함을 특징으로 하는, 화학식 III의 프로피온알데히드 유도체의 제조방법.
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 탄소-탄소 이중결합을 선택적으로 환원시키는 반응이 수소 첨가 촉매의 존재하에 수소화되는 것인 제조방법.
  9. 화학식 III의 프로피온알데히드 유도체를 제7항에 따르는 방법으로 수득한 후, 당해 프로피온알데히드 유도체와 아스파탐을 환원적 알킬화 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
  10. 화학식 II의 신나밀알데히드 유도체를 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 수득한 후, 당해 신나밀알데히드 유도체와 아스파탐을 환원적 알킬화 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 아스파틸 디펩티드 에스테르 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    R은 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹 중의 어느 하나를 나타낸다.
  11. 순도가 적어도 95중량%이고 융점이 적어도 145℃임을 특징으로 하는 (2E)-(3-하이드록시-4-메톡시)신나밀알데히드 결정.
  12. 제11항에 있어서, 분말 X선 회절법으로 측정한 경우, 적어도 13.75°, 16.53°, 24.43° 및 27.75°의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 피크를 나타내는 결정.
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