DE3419921A1

DE3419921A1 - Verfahren zur herstellung von aspartam

Info

Publication number: DE3419921A1
Application number: DE3419921A
Authority: DE
Inventors: Franco Segrate Dallatomasina; Pietro Mailand/Milano Giardino; Ernesto Mailand/Milano Oppici
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-05-31
Filing date: 1984-05-28
Publication date: 1984-12-13
Also published as: KR910002387B1; GB8314907D0; HU191146B; NO842129L; CS399884A2; IE810577L; IE841312L; DK163928B; ES532916A0; NO163738B; GR82034B; FI80465C; JPS59227850A; IL71930A; IL71930A0; NL192112C; FI80465B; FR2547816A1; JPH0570638B2; NZ208279A

Description

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PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

DR. WALIER KRAUS DIPLOMCHEMIKEH · DR-INQ. DIPL.-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIES {
IRMGARDSTRASSE IB · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O88/797O77

TELEGRAMM KRAUSPATENT · TELEX 5-212156 kpat d · TELEFAX (089)7 91 82 33

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FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Mailand (Italien)

Verfahren zur Herstellung von Aspartam

EPO

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Synthese für Aspartam, d.h. a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Aspartam besitzt Süßungseigenschaften wie Rohr- und Rübenzucker und wird als Süßstoff für Nahrungsmittel und Getränke verwendet, wie in der US-PS 3 492 131 beschrieben.

Aspartam ist ein Dipeptid und wird als solches mit einer Amidbindung zwischen einer aktivierten Carboxylgruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe einer anderen Aminosäure gebildet. Die Aktivierung ist notwendig, um die Geschwindigkeit und Ausbeute der Kondensation zu erhöhen. Das gewünschte reine Peptid erfordert den Schutz aller anderen funktionellen Gruppen, die an der Peptidbindungsbildung nicht beteiligt sind. Die Schutzgruppen werden schließlich entfernt.

Aspartam kann durch Umsetzen des N-geschützten L-Asparaginsäureanhydrids mit L-Phenylalaninmethylester hergestellt werden. Dies ergibt eine Mischung von N-geschützten a-L-Aspartyl- und ß-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylestern, was die Entfernung von N-Schutzgruppen der Verbindung gefolgt von der Trennung der beiden Isomeren erfordert.

Die N-Schutzgruppen sind die üblichen N-Schutzgruppen, die in der Peptidchemie verwendet werden, wie die Benzyloxycarbonyl- und Formylgruppe. Es ist wohl bekannt, daß die Umsetzung zur Entfernung dieser N-Schutzgruppen kompliziert ist, da das Spalten von Peptidbindungen gleichzeitig mit der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, wie Diketopiperazin, erfolgt.

Die Reaktion zum Entfernen von N-Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, die im allgemeinen in Anwesenheit einer starken Säure (US-PS 4 071 511) oder in Anwesenheit von Hydroxylamin (US-PS 4 021 418) durchgeführt werden. Obwohl diese Methoden vom industriellen Gesichtspunkt aus als geeignet angesehen werden, wurden verschiedene Nachteile aufgezeigt, wie niedrige Ausbeuten, teure Reagentien, Veresterung der ß-Carboxygruppe und Hydrolyse von Ester- oder Peptidbindungen. Weiterhin ist das so erhaltene Produkt nicht rein, sondern mit erheblichen Anteilen an Nebenprodukten gemischt.

Es ist daher notwendig, das Produkt anschließend zu reinigen, was demgemäß die Herstellungskosten erhöht.

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Weiterhin ist es bekannt, daß eine Mischung von α- und ß-Isomeren während des Verfahrens zum Herstellen von Aspartam gebildet wird, und daher ist ein weiterer Schritt zum Trennen der α- und ß-Isomeren erforderlich, da das ß-Isomer keine süßenden Eigenschaften besitzt. Dies führt zu einer zusätzlichen Erhöhung der Herstellungskosten.

Es wurde nun überraschenderweise ein neues und sehr einfaches Verfahren gefunden, das die oberwähnten Nachteile nicht aufweist.

Gemäß vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zum Entfernen der N-Formylgruppe aus dem L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester vorgesehen, worin die Aminogruppe des Aspartylteiles durch die Formylgruppe geschützt ist, welches Verfahren es ermöglicht, gleichzeitig das gewünschte α-Isomer vom ß-Isomer zu trennen.

Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Aspartam vor, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phosphorsäure und einen nied.Alkylalkohol zu der N-Formyl-a-L-aspartyl- und -ß-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester enthaltenden Reaktionsmischung, erhalten durch Kondensation zwischen N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid und L-Phenylalaninmethylester, zusetzt. Nur eine der resultierenden deformylierten Isomerverbindungen, nämlich der u-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, fällt als kaum lösliches Phosphat aus.

Das spontan abgetrennte a-Isomer-phosphat wird durch Filtration gesammelt und durch Behandlung mit einer Base in freies Aspartam überführt.

Die Entfernung der Formylgruppe direkt in der Kondensationsmischung vermeidet das Isolieren des N-Formylaspartams und vermindert die Herstellungskosten.

Das industrielle Verfahren zum Herstellen des ct-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters wird durch die vorliegende Erfindung weiter vereinfacht: es ist nicht notwendig, einen spezifischen Schritt zum Abtrennen des gewünschten Peptids von dem bei der Kondensation gebildeten ß-Isomer durchzuführen, da nach Beendigung des Entfernens von Schutzgruppen nur Aspartamphosphat uur, der Reaktionsmischung kristallisiert. ι

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Die milde saure Hydrolyse des erfindungsgemäßen Verfahrens verhindert, daß die Peptidbindung gespalten wird, und vermeidet das Entfernen~des Alkoholteiles vom Ester oder die Veresterung der freien ß-Carboxylgruppe.

Schließlich vermeiden die gemäß vorliegender Erfindung angewandten Bedingungen die Bildung des unerwünschten Nebenproduktes Diketopiperazin. Was die Arbeitsbedingungen betrifft, wird die Kondensationsmischung, in der die N-Deformylierung direkt durchgeführt wird, durch ein organisches Lösungsmittel und eine organische Säure, vorzugsweise Xthylacetat oder Dichloräthan und Essigsäure, gebildet.

Die Phosphorsäure, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann eine perzentuelle Konzentration in Wasser im Bereich von 50 bis 99 %, vorzugsweise 85 %, aufweisen.

Die zu verwendende Phosphorsäure liegt in einem Anteil von 1,2 bis 5 Mol pro Mol zu deformylierendem N-Formylaspartam { vor.

Was den Alkohol betrifft, der zusammen mit der Phosphorsäure zur Reaktionsmischung zugesetzt wird, weist er 1 bis 4 C-Atome auf und ist vorzugsweise Methylalkohol. Die Deformylierung erfolgt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60⁰C während 4 bis 12 h.

Die gewünschte reine Verbindung wird als ihr Phosphat aus der Reaktionsproduktmischung gesammelt, indem die Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion abgekühlt wird.

Das so erhaltene Aspartamphosphat wird durch Neutralisieren des Phosphats unter Verwendung einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Ammoniak in einem wässerigen Lösungsmittel in das freie Aspartam überführt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein kommerziell sehr wertvolles Verfahren zum Herstellen von Aspartam, weil gemäß vorliegender Erfindung das gewünschte reine Peptid unter Wegelassen von zwei Schritten, nämlich Isolierung von N-Formylaspartam und Trennen der α- und ß-Isomeren, mit Isolierausbeuten, die höher sind, als sie nach den konventionellen Verfahren des Standes der Technik erzielt werden konnten, gebildet werden kann.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:Zu einer Lösung von 100 g N-Formyl-a,ßaspartyl-L-phenylalaninmethylester (ct/ß-Isomerenverhältnis 8:2) in 160 nil Dichloräthan und 40 ml Essigsäure wurden 360 ml Methylalkohol und 35,2 ml 85 %ige wässerige Phosphorsäure bei Raumtemperatur zugesetzt.

Die Mischung wurde 8 h auf 4 0⁰C erhitzt und dann abgekühlt.

Das a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester-phosphat, das auskristallisierte, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.

Ausbeute = 85 % (bezogen auf das N-Formylaspartam) . ■

Beispiel 2:51g a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesterphosphat wurden in 300 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 20 %iger wässeriger NaOH auf pH 5,2 eingestellt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und abgekühlt und das ausgefällte freie Aspartam wurde durch Filtration gesammelt.

Es wurden 27,9 g reine Verbindung in einer Ausbeute von

2:

73 % erhalten, Fp. 233-235°C (Zers.), [α]²² = +33,2 (c=1, Essigsäure) .

Beispiel 3: Zu einer Lösung von 100 g N-Formyl-a,ß-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (a/ß-Isomerenverhältnis 8:2) in 380 ml Äthylacetat.und 40 ml Essigsäure wurden 400 ml Methylalkohol und 70,4 ml 85 %ige wässerige Phosphorsäure zugesetzt.

Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 wurde das Aspartamphosphat in einer Ausbeute von 90 % erhalten.

Beispiel 4: Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von 99 %iger Phosphorsäure anstatt 85 %iger, wurde das Asphartamphosphat in einer Ausbeute von 75 % erhalten.

Beispiel 5: Beim Arbeiten wie in Beispiel 1,. aber unter Verwendung von 50 %iger wässeriger Phosphorsäure anstatt 85 %iger, wurde das Aspartamphosphat in einer Ausbeute von 65 % erhalten.

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Claims

19921 > Patentansprüche :

1./ Verfahren zur Herstellung des N-L-u-Aspartyl-L-phenyl-■—*

alanin-1-methylesters (Aspartam), dadurch gekennzeichnet, daß die rohe Mischung der α- und ß-Isomeren von N-Formyl-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester, erhalten durch Kondensation zwischen N-Formy1-L-asparaginsäureanhydrid und L-Phenylalaninmethylester, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichloräthan, und in Anwesenheit von Essigsäure mit Phosphorsäure und einem nied.Alkylalkohol behandelt wird, wobei das kaum losgehe Aspartamphosphat erhalten wird, das durch Filtration gesammelt, in Wasser gelöst und anschließend unter Verwendung

j einer anorganischen Base neutralisiert wird, wobei das gewünschte

reine freie Aspartam in guten Ausbeuten erhalten wird. ·[

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorsäure in einer Konzentration von 50 bis 99 % in Wasser, vorzugsweise 85 %, eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Phosphorsäure 1,2 bis 5 Mol pro Mol zu deformylierendem N-geschützten N-Aspartam beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein nied.Alkylalkohol· mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylalkohol, eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60⁰C während eines Zeitraumes von 4 bis 12 h durchgeführt wird.

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