CS257778B2 - Method of 1-methylester n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine production - Google Patents
Method of 1-methylester n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257778B2 CS257778B2 CS843998A CS399884A CS257778B2 CS 257778 B2 CS257778 B2 CS 257778B2 CS 843998 A CS843998 A CS 843998A CS 399884 A CS399884 A CS 399884A CS 257778 B2 CS257778 B2 CS 257778B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- aspartyl
- aspartame
- methyl ester
- phenylalanine
- phosphate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 title abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N (3s)-3-formamido-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract description 41
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 abstract description 34
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 abstract description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- -1 i.e. Chemical compound 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- TYBFYWFTPNZNIS-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TYBFYWFTPNZNIS-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Způsob výroby umělého sladidla aspartamu (chemickým názvem 1-methylesteru N-L-alfa-aspartyl-L-fenylalaninu), při kterém se přidává kyselina fosforečná a nižší alkanol Ci až Ci к reakční směsi obsahující alfa- a beta-isomery methylesteru N-formyl-L-aspartyl-L-fenylalaninu, přičemž se vysráží pouze jeden z výsledných deformylovaných isomerů, totiž fosforečnan aspartaniu. Alfa-isomer fosforečnanu se jímá filtrací a převede se na volný aspartam zpracováním s bází.
Vynález se týká nové syntézy aspartamu, to jest methylesteru a-L-aspartyl-L-fenylalaninu. Aspartam má sladící účinek jako cukrová třtina a cukrová řepa a používá se jako sladidlo do potravin a nápojů, jak je uvedeno v americkém patentu 3 492 131.
Aspartam je dipeptid a jako takový vykazuje amidovou vazbu mezi aktivovanou karboxylovou skupinou jedné aminokyseliny a aminovou skupinou jiné aminokyseliny. Aktivace je nezbytná pro zvýšení rychlosti a výtěžku kondenzace. Požadovaný čistý dipeptid vyžaduje ochranu všech funkčních skupin, které se nezúčastní tvorby peptidové vazby. Na konci výroby se ochranné skupiny odstraní.
Aspartam se může připravit reakcí anhydridu kyseliny asparagové s methylesterem L-fenylalaninu za ochrany skupiny na dusíkové vazbě. Reakce dává směs methylesteru kyseliny α-L-asparagové, chráněné na dusíkové vazbě a methylesteru β-L-aspartyl-L-fenylalaninu, která vyžaduje následné odstranění N-ochranné skupiny ve sloučenině a oddělení dvou isomerů.
N-ochranné skupiny jsou typu, běžně používaného v peptidové chemii, například benzyloxykarbonylová skupina a formylová skupina. Je dobře známo, že reakce, potřebná к odstranění těchto N-ochranných skupin je komplikovaná vzhledem к tomu, že současně dochází к rozštěpení peptidových vazeb a tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, jako je diketopiperazln.
Reakce za účelem odstranění N-ochranných skupin se provádí o sobě známým způsobem, v přítomnosti silné kyseliny (U. S. patent 4 071 511) nebo v přítomnosti hydroxylaminu (U. S. patent 4 021 418). Ačkoliv jsou tyto postupy považovány za přijatelné pro průmyslové využití, existují závažné nedostatky, jako jsou nízké výtěžky, nákladné reakční složky, esterifikace β-karboxylové skupiny a hydrolýza esteru nebo peptidových vazeb. Kromě toho je takovým postupem získaný produkt smíšen s velkým množstvím vedlejších produktů. Proto je nutno provádět následné čištění produktu, které dále zvyšuje provozní náklady.
Kromě toho je známo, že se během uvedeného způsobu výroby aspartamu tvoří směs a- a β-isomerů a je nutno doplnit postup o stupeň oddělování těchto a- a β-isomerů, neboť β-isomer nemá sladící účinek. I tato skutečnost dále zvyšuje výrobní náklady.
Nyní byl neočekávaně objeven nový a velmi jednoduchý způsob výroby aspartamu, který nemá uvedené nevýhody známých postupů.
Předkládaný vynález se týká způsobu odstraňování N-formylové skupiny z methylesteru L-aspartyl-L-fenylalaninu, ve kterém je aminová skupina v aspartylové části chráněna formylovou skupinou, přičemž tento postup umožňuje současné oddělování požadovaného α-isomeru od β-isomeru.
Podrobněji se vynález týká způsobu výroby aspartamu a vyznačuje se tím, že se к reakční směsi, obsahující methylester N-formyl-a-L-aspartylu- a β-L-aspartyl-L-fenylalaninu, získané kondenzací anhydridu kyseliny N-formyl-L-asparagové a methylesteru L-fenylalaninu, přidá kyselina fosforečná a Ci až C4 alkylalkohol. Z reakční směsi se vysráží pouze jeden z deformylovaných isomerů sloučenin, to znamená methylester a-L-aspartyl-L-fenylalaninu v podobě mírně rozpustného fosforečnanu.
Spontánně oddělený fosforečnan a-isomeru se jímá filtrací a převede na volný aspartam zpracováním s bází.
Odstraněním formylové skupiny přímo v kondenzační směsi odpadá isolace N-formylaspartamu a sníží se výrobní náklady.
Průmyslová výroba methylesteru a-L-aspartyl-L-fenylalaninu se použitím vynálezu dále zjednoduší: není nutný zvláštní stupeň pro oddělení požadovaného peptidů od β-isomeru, vytvářeného při kondenzaci, neboť po odstranění ochranných skupin krystalizuje z reakční směsi pouze fosforečnan aspartamu.
Šetrná kyselá hydrolýza, uvedená ve způsobu podle vynálezu, zabraňuje štěpení peptidové vazby a alkoholové části z esteru nebo esterifikací volné β-karboxylové skupiny.
Podmínky, použité v postupu podle vynálezu, zabraňují tvoření nežádoucího vedlejšího produktu diketopiperazinu.
Reakční podmínky: kondenzační směs, ve které se provádí přímá N-deformylace, je tvořena organickým rozpouštědlem a organickou kyselinou, výhodně ethylacetátem nebo dichlorethanem a kyselinou octovou.
Kyselina fosforečná, použitá ve způsobu podle vynálezu, je ve vodném roztoku o koncentraci 50 % až 99 %, výhodně 85 °/o. Množství použité kyseliny fosforečné se pohybuje od 1,2 do 5 molů na 1 mol N-formylaspartamu, určeného к deformylaci.
Alkohol, přidávaný společně s kyselinou fosforečnou к reakční směsi, obsahuje od jednoho do čtyř atomů uhlíku a výhodně se použije methylalkohol. Deformylace se provádí při teplotě od teploty místnosti do 60 CC, po dobu 4 až 12 hodin.
Požadovaná čistá sloučenina se získává ve formě fosforečnanu ze směsi reakčního produktu ochlazením reakční směsi po ukončení reakce.
Takto získaný fosforečnan aspartamu se převádí na volný aspartam neutralizací fosforečnanu za pomoci báze, jako je uhličitan sodný, hydroxid sodný nebo amonný ve vodném roztoku.
Způsob podle vynálezu je provozně velmi výhodný pro výrobu aspartamu, neboť požadovaný čistý peptid se připraví za vyloučení dvou stupňů, totiž isolace N-formylaspartamu a oddělování a- a β-isomerů, ve vyšších výtěžcích ve srovnání se známými postupy. Ncjvyšších výtěžků se dosahuje, je-li množství isomerů a vyšší nežli isomeru β.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady provedení, kterými však možnosti jeho využití nejsou vyčerpány ani omezeny.
P ř í к 1 a d 1
К roztoku 100 g methylesteru N-formyl-α,^-L-aspartyl-L-fenylalaninu (poměr α,β-isomeru 8:2] ve 160 ml dichlorethanu a 40 ml kyseliny octové, se přidá 360 ml methanolu a 35,2 ml 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné.
Směs se zahřívá na 40 °C po dobu osmi hodin a potom se ochladí.
Fosforečnan methylesteru a-L-aspartyl-L-fenylalaninu se po vykrystalování jímá filtrací a vysuší.
Výtěžek 85 % (vztaženo na bázi N-formylaspartamu).
Příklad 2 g fosforečnanu methylesteru a-L-aspartyl-L-fenylalaninu se rozpustí ve 300 ml vody. Hodnota pH výsledného roztoku se upraví na až 5,2 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, míchá se jednu hodiuu při teplotě místnosti, ochladí se a vysrážený volný aspartam se jímá filtrací.
Popsaným způsobem se získá 27,9 g čisté sloučeniny při výtěžku 73 %. Teplota tání 233 až 235 °C (rozklad).
[a]D 22 = 4-33,2° (c = kyselina octová).
Příklad 3
К roztoku 100 g methylesteru N-formyl-α,^-L-fenylalaninu (a- a ^-isomer jsou v poměru 2,3:1) ve 380 ml ethylacetátu a 40 ml kyseliny octové se přidá 400 ml methanolu a 70,4 ml 85% vodného roztoku kyseliny fosforečné. Reakce se provádí po dobu 6 hodin při teplotě 30 CC.
Stejným postupem jako v příkladu 1 se získá fosforečnan aspartamu ve výtěžku 90 %.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladu 2.
Příklad 4
Stejným postupem jako v příkladě 1, avšak při použití 99% kyseliny fosforečné místo 85%, při teplotě 25 °C a reakční době 11 hodin a při poměru isomerů a : β 1:1 byl získán fosforečnan aspartamu ve výtěžku 75 %.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladě 3.
Příklad 5
Stejným postupem jako v příkladě 1, avšak při použití vodného roztoku kyseliny fosforečné o koncentraci 50% místo 85%, při reakční době 4 hodin a teplotě 55 °C a při použití isomerů α a β v poměru 19 : 1 byl získán fosforečnan aspartamu ve výtěžku 65 %.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladě 3.
Příklad 6
Postupuje se jako v příkladě 1 pouze s tím rozdílem, že místo methanolu se používá ethanolu.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladě 3.
Příklad 7
Postupuje se jako v příkladě 1 pouze s tím rozdílem, že místo methanolu se používá propanolu.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladě 3.
Příklad 8
Postupuje se jako v příkladě 1 pouze s tím rozdílem, že místo methanolu se používá butanolu.
Získaný fosforečnan aspartamu byl pak postupem podle příkladu 2 převeden na volný aspartam o fyzikálně-chemických vlastnostech uvedených výše v příkladě 3.
Výtěžky konečného produktu volného aspartamu v příkladech 3 až 8 jsou stejné jako v příkladě 2, tj. 73 % teoretického množství.
Claims (5)
1. Způsob výroby 1-methylesteru N-L-a-aspartyl-L-fenylalaninu, vyznačený tím, že surová směs a- a β-isomerů methylesteru N-formyl-L-aspartyl-L-fenylalaninu, získaná · kondenzací anhydridu kyseliny N-formy-L-asparagové a methylesteru L-fenylalaninu v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny octové, se uvádí do reakce s kyselinou fosforečnou a s Ci až Ci-alkanolem za vzniku fosforečnanu 1-methylesteru N-L-a-aspartyl-L-fenylalaninu, jenž se odděluje filtrací, a po rozpuštění ve vodě a následné neutralizaci anorganickou bází se získá požadovaný produkt.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se používá kyseliny fosforečné o koncentraci 50 až 99 %, výhodně 85 °/o, ve vodě.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že množství použité kyseliny fosforečné odpovídá 1, 2 až 5 molům na 1 mol N-chráněnélio N-L-a-aspartyl-L-fenylalaninu, určeného к deformylaci.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako Ci až Ci-alkanolu používá methanolu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě od teploty místnosti do 60 °C, po dobu 4 až 12 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838314907A GB8314907D0 (en) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | Aspartame synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS399884A2 CS399884A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS257778B2 true CS257778B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=10543585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843998A CS257778B2 (en) | 1983-05-31 | 1984-05-28 | Method of 1-methylester n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine production |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656304A (cs) |
| JP (1) | JPS59227850A (cs) |
| KR (1) | KR910002387B1 (cs) |
| AT (1) | AT387024B (cs) |
| AU (1) | AU561593B2 (cs) |
| BE (1) | BE899783A (cs) |
| CA (1) | CA1244008A (cs) |
| CH (1) | CH659061A5 (cs) |
| CS (1) | CS257778B2 (cs) |
| DE (1) | DE3419921A1 (cs) |
| DK (1) | DK163928C (cs) |
| ES (1) | ES8506598A1 (cs) |
| FI (1) | FI80465C (cs) |
| FR (1) | FR2547816B1 (cs) |
| GB (1) | GB8314907D0 (cs) |
| GR (1) | GR82034B (cs) |
| HU (1) | HU191146B (cs) |
| IE (2) | IE810577L (cs) |
| IL (1) | IL71930A (cs) |
| IT (1) | IT1212097B (cs) |
| NL (1) | NL192112C (cs) |
| NO (1) | NO163738C (cs) |
| NZ (1) | NZ208279A (cs) |
| PH (1) | PH21764A (cs) |
| PT (1) | PT78657B (cs) |
| SE (1) | SE459176B (cs) |
| SU (1) | SU1342423A3 (cs) |
| YU (1) | YU44456B (cs) |
| ZA (1) | ZA844071B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JP2662287B2 (ja) * | 1988-03-14 | 1997-10-08 | 三井東圧化学株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 |
| US5017690A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Deblocking N-formyl aspartame compounds |
| NL9201408A (nl) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam. |
| BE1010071A3 (nl) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Holland Sweetener Co | Aspartaam op drager. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
| JPS5140069B1 (cs) * | 1971-07-09 | 1976-11-01 | ||
| US3833553A (en) * | 1970-01-31 | 1974-09-03 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters |
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
-
1981
- 1981-03-16 IE IE810577A patent/IE810577L/xx unknown
-
1983
- 1983-05-31 GB GB838314907A patent/GB8314907D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-15 FI FI841952A patent/FI80465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 FR FR8408119A patent/FR2547816B1/fr not_active Expired
- 1984-05-24 AT AT0172384A patent/AT387024B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74819A patent/GR82034B/el unknown
- 1984-05-25 IE IE1312/84A patent/IE57662B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 NL NL8401674A patent/NL192112C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 NZ NZ208279A patent/NZ208279A/en unknown
- 1984-05-25 IL IL71930A patent/IL71930A/xx unknown
- 1984-05-25 CA CA000455169A patent/CA1244008A/en not_active Expired
- 1984-05-25 SU SU843743902A patent/SU1342423A3/ru active
- 1984-05-25 US US06/614,150 patent/US4656304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-28 DE DE3419921A patent/DE3419921A1/de active Granted
- 1984-05-28 CS CS843998A patent/CS257778B2/cs unknown
- 1984-05-28 AU AU28767/84A patent/AU561593B2/en not_active Ceased
- 1984-05-28 HU HU842057A patent/HU191146B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-28 PT PT78657A patent/PT78657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 IT IT8421147A patent/IT1212097B/it active
- 1984-05-29 ZA ZA844071A patent/ZA844071B/xx unknown
- 1984-05-29 PH PH30733A patent/PH21764A/en unknown
- 1984-05-29 BE BE0/213030A patent/BE899783A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 JP JP59107667A patent/JPS59227850A/ja active Granted
- 1984-05-29 ES ES532916A patent/ES8506598A1/es not_active Expired
- 1984-05-29 CH CH2630/84A patent/CH659061A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 NO NO842129A patent/NO163738C/no unknown
- 1984-05-30 YU YU922/84A patent/YU44456B/xx unknown
- 1984-05-30 DK DK270084A patent/DK163928C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 SE SE8402953A patent/SE459176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 KR KR1019840002999A patent/KR910002387B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| US3879372A (en) | Preparation of aspartyl dipeptide-alkylesters using aqueous solvent | |
| EP0092933A1 (en) | Process for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride | |
| CS257778B2 (en) | Method of 1-methylester n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine production | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| CA1298434C (en) | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester | |
| JPH052317B2 (cs) | ||
| GB2140805A (en) | Isolation of aspartame | |
| US4332718A (en) | Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| US6245934B1 (en) | Method for preparing salts of aspartame from N-protected aspartame | |
| CA2310761C (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative | |
| US4831181A (en) | Process for the preparation of aspartylphenylalanine methyl ester from N-formylaspartylphenylalanine methyl ester | |
| JP2598470B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR900000685B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
| NZ221408A (en) | B(+)fenchyl esters of #a#-l-aspartyl-d-alanine and #a#-l-aspartylmethylalanine and use as sweeteners | |
| JP2647439B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR920003333B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| JP2598467B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS61197592A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |