FI80465C - Foerfarande foer framstaellning aspartan. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning aspartan. Download PDF

Info

Publication number
FI80465C
FI80465C FI841952A FI841952A FI80465C FI 80465 C FI80465 C FI 80465C FI 841952 A FI841952 A FI 841952A FI 841952 A FI841952 A FI 841952A FI 80465 C FI80465 C FI 80465C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
aspartame
water
phosphoric acid
formyl
methyl ester
Prior art date
Application number
FI841952A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841952A (fi
FI841952A0 (fi
FI80465B (fi
Inventor
Franco Dallatomasina
Pietro Giardino
Ernesto Oppici
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI841952A0 publication Critical patent/FI841952A0/fi
Publication of FI841952A publication Critical patent/FI841952A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80465B publication Critical patent/FI80465B/fi
Publication of FI80465C publication Critical patent/FI80465C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06104Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

80465
MENETELMÄ ASPARTAAMIN VALMISTAMISEKSI - FÖRF ARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ASPARTAM
Keksintö koskee uutta menetelmää aspartaamin, so. cX-L-aspar-tyy1i-L-fenyy1ialaniinimetyy1 iesterin, valmistamiseksi. As-partaamilla on samanlaisia makeutusominaisuuksia kuin ruoko-tai juurikassokerilla ja sitä käytetään ruokien ja juomien makeutusaineena US patenttijulkaisun no. 3 492 131 mukaises-t i .
Aspartaami on dipeptidi ja sinänsä se muodostetaan amidisi-doksella, joka on toisen aminohapon aktivoituneen karboksyy-liryhmän ja toisen aminohapon aminoryhmän välillä. Aktivointi on tarpeen kondensoinnin nopeuden ja saannon parantamiseksi. ··; Haluttu puhdas peptidi vaatii kaikkien niiden funktionaalis- ten ryhmien suojaamisen, jotka eivät osallistu peptidisidok-sen muodostamiseen. Lopuksi suojaryhmät poistetaan.
Aspartaami voidaan valmistaa saattamalla N-suojattu L-aspar-tiinihappoanhydridi reagoimaan L-fenyy1ia 1aniinimetyy1iesterin kanssa. Näin saadaan seos, jossa on o<.-L-aspartyy 1 i- ja β-L-aspartyyli-L-fenyylialaniinimetyyliesteri N-suojattuina, ja näin ollen tarvitaan N-suojauksen poisto ja näiden kahden ·.! isomeerin erottaminen toisistaan.
N-suojaryhmät ovat peptidikemiassa tunnettuja tavallisia N-suojaryhmiä, kuten bentsyy1ioksikarbonyy1i- ja formyy1iryhmä.
• Tiedetään, että näiden N-suojaryhmien poistamiseen tarvittava reaktio on monimutkainen, koska samanaikaisesti tapahtuu peptidisidosten katkeamista ja ei-toivottujen sivutuotteiden, kuten diketopipertasiinin muodostumista.
Ennestään tunnetuilla reaktioilla suoritettu N-suojauksen poistaminen suoritetaan vahvan hapon läsnäollessa (US patenttijulkaisu no. 4 071 511) tai hydroksyy1iamiinin läsnäollessa (US patenttijulkaisu no. 4 021 418). GB-patenttiju1 kaisusta 2 2 80465 098 220 tunnetaan menetelmä N-formyy1ipeptid1 en deformyloimi-seksi käyttäen hydratsiinia tai substituoitua hydratsiinia, joilla on suurin piirtein samat ominaisuudet kuin hydroksyy-liamiinilla. Vaikka näitä menetelmiä pidetäänkin sopivina teollisesta näkökulmasta katsottuna, on mainittu useita heikkouksia, kuten pienet saannot, kalliit reagenssit, <X-karbok-siryhmän esteröityminen ja esteri- tai peptidisidosten hydro-lyysi. Näin saatu tuote ei myöskään ole puhdas, sillä se sisältää huomattavia määriä sivutuotteita. Näin ollen tuote pitää vielä puhdistaa ja tästä seuraa tuotantokustannusten nousu. Lisäksi tiedetään, että aspartaamin valmistuksessa syntyy o<-ja β-isomeerin seos, ja näin ollen tarvitaan cv- ja β - i s o -meerin ero11amisvaihe, koska β-isomeeri11 a ei ole makeutus-ominaisuuksia. Tämäkin lisää valmistuskustannuksia.
Nyt on yllättäen löydetty uusi ja hyvin yksinkertainen menetelmä, johon ei liity edellä mainittuja heikkouksia. Nyt käsillä olevan keksinnön mukaisesti tarjotaan menetelmä N-for-myyliryhmän poistamiseksi L-aspartyy1i-L-fenyy1ialaniinime-tyy 1 i e s t er i s t ä , jonka aspartyyliryhmän aminoryhmä on suojattu formyyliryhmällä, ja menetelmässä saadaan ^-isomeeri erotetuksi β-isomeerista samanaikaisesti. Keksinnölle on tunnusomaista se, että N-formyy1i-L-aspartyy1i-L-fenyy1ia 1aniinime-tyyliesterin epäpuhdas ex- ja β-isomeerien seos, joka on saatu kondensoimalla N-formyy1i-L-aspartiinihappoanhydridi ja L-fe-nyy1ia 1aniinimetyy1iesteri ja joka on liuenneena orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin tai dikloorietaaniin, käsitellään etikkahapon läsnäollessa fosforihapolla, jonka väkevyys vedessä on 50-99% ja jonka määrä on 1,2-5 moolia per mooli deformyloitavaa N-suojattua aspartaamia, ja alemmalla a1 kyy 1ia 1 koho1i11a, jossa on 1-4 hiiliatomia, reaktion tapahtuessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 60°C:n välillä, 4-12 tunnin aikana, jolloin saadaan heikosti liukeneva aspartaamifosfaatti, joka otetaan talteen suodattamalla, liuotetaan veteen ja sen jälkeen neutraloidaan epäorgaanisella emäksellä niin, että saadaan haluttu puhdas, vapaa aspartaami hyvällä saannolla.
Il 3 80465
Keksinnön mukaisessa menetelmässä vain toinen syntyneistä de-formy 1oiduista isomeeriyhdisteistä, so. Λ-L-aspartyy1i-L-fe -nyylialaniinimetyy1iesteri, saostuu heikko 1iukoisena fosfaattina.
Spontaanisti erottunut °t-isomeeri fosfaatti suodatetaan talteen ja muunnetaan vapaaksi aspartaamiksi emäskäsittely1lä.
Kun formyy1iryhmä poistetaan suoraan kondensointiseoksessa, vältytään N-formyy1iaspartaamin erottamiselta ja näin tuotantokustannukset jäävät pienemmiksi.
tämän keksinnön avulla ö^-L-aspar tyy 1 i-L-f enyy 1 i alani i n ime tyy-liesterin teollinen valmistusmenetelmä yksinkertaistuu, koska ei tarvita erityistä vaihetta halutun peptidin erottamiseksi kondensaatiossa muodostuneesta β-isomeerista, sillä vain as-partaamifosfaatti kiteytyy reaktioseoksesta suojauksen poistumisen tapahduttua.
Tämän menetelmän mieto happohydrolyysi estää peptidisidoksen katkeamisen ja vältytään alkoholiryhmän poistumiselta esteristä tai vapaan β-karboksyyliryhmän esteröitymise 1tä.
Lisäksi tässä keksinnössä käytetyillä olosuhteilla vältetään ei-toivottuna sivutuotteena syntyvän diketopiperatsiinin muodostuminen. Mitä tulee koeolosuhteisiin, tapahtuu suora N-de-formyloiturninen kondensaatioseoksessa, jossa on orgaanista liuotinta ja orgaanista happoa, mielellään etyyliasetaattia tai dikloorietaania ja etikkahappoa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn fosforihapon väkevyys vedessä on mielellään 85 % ja fosforihapon kanssa reaktioseokseen lisättävä alkoholi on mielellään metyylialkoholi. Haluttu puhdas tuote otetaan talteen reaktioseoksesta fosfaattinaan jäähdyttämällä reaktioseos reaktion tapahduttua täyde11i ses t i.
4 80465 Näin saatu aspartaamifosfaatti muunnetaan vapaaksi aspartaa-miksi neutraloimalla fosfaatti emäksellä, kuten natriumkarbonaatilla, natriumhydroksidi11 a tai ammoniakilla vesipitoisessa liuottimessa.
Tämä keksintö tarjoaa kaupallisesti hyvin hyödyllisen menetelmän aspartaamin valmistamiseksi, koska nyt haluttu peptidi voidaan valmistaa ilman kahta vaihetta eli ilman N-formyyli-aspartaamin erottamista ja °f- ja β-isomeerien erottamista, josta syystä tuotteen saannot ovat suuremmat kuin ennestään tunnetuilla menetelmillä saavutetut.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 100 g N-formyyli-ot,B-L-aspartyyli-L-fe-ny y 1 i a 1 an i i n i me t yy 1 i e s t e r i ä ( Ot/β-ί someeri en suhde 8:2), 160 ml dik 1oorietaania ja 40 ml etikkahappoa, lisättiin 360 ml metyylialkoholia ja 35,2 ml fosforihapon 85 % vesiliuosta huoneenlämpötilassa .
Seosta kuumennettiin 8 tuntia 40°C:ssa ja sen jälkeen se j äähdytett iin.
Saostunut CH-L-aspartyyli-L-fenyylialaniinimetyyliesterifos-faatti suodatettiin talteen ja kuivatttiin. Saanto 85 % (N-formyyliaspartaamin perusteella).
Esimerkki 2 51 g - L-aspar tyy 1 i - L-f enyy 1 i a 1 an i in i m e tyy 1 i es t er i f os f aa 11 i a liuotettiin 300 ml:aan vettä. Saadun liuoksen pH säädettiin natriumhydroksidin 20 % vesiliuoksella arvoon 5,2, sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin ja saostunut vapaa aspartaami suodatettiin talteen.
I! 5 80465 Näin saatiin 27,9 g puhdasta yhdistettä 73 % saannolla, sp. 233 - 235°C (haj.), CO 33,2 (c = 1, etikkahappo) .
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa oli 100 g N-formyy 1 i-°t, β-L-aspartyy 1 i-L-f e-nyy1ia 1 aniinimetyy1iesteriä (Λ/β-isomeerien suhde 8:2), 380 ml etyyliasetaattia ja 40 ml etikkahappoa, lisättiin 400 ml metyylialkoholia ja 70,4 ml fosforihapon 85 % vesiliuosta.
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, saatiin aspartaamifos-faattia 90 % saannolla.
Esimerkki 4
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 99-prosenttista fosforihappoa 85-prosenttisen tilalla, saatiin aspartaamifosfaattia 75 % saannolla.
Esimerkki 5
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin fosforihapon 50 % vesiliuosta 85-prosenttisen tilalla, saatiin aspartaamifosfaattia 65 % saannolla.

Claims (3)

6 80465
1. Menetelmä N-L-o^-aspartyy 1 i-L-fenyy 1 ia 1 ani ini-1-metyy 1 iesterin (aspartaami) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-formyyli-L-aspartyy1i-L-fenyyIialaniinimetyyliesterin epäpuhdas CX- ja Π-isomeerien seos, joka on saatu kondensoi-malla N-formyy1i-L-aspartiinihappoanhydridi ja L-fenyy1iala-niini metyy1iesteri ja joka on liuenneena orgaaniseen liuotti-meen, kuten etyyliasetaattiin tai dik1oorie taaniin , käsitellään etikkahapon läsnäollessa fosforihapolla, jonka väkevyys vedessä on 50-99% ja jonka määrä on 1,2-5 moolia per mooli de formy1 oitavaa N-suojattua aspartaamia, ja alemmalla alkyy-1 ialkoholi1la, jossa on 1-4 hiiliatomia, reaktion tapahtuessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 60°C:n välillä, 4-12 tunnin aikana, jolloin saadaan heikosti liukeneva aspartaami fosfaatti, joka otetaan talteen suodattamalla, liuotetaan veteen ja sen jälkeen neutraloidaan epäorgaanisella emäksellä niin, että saadaan haluttu puhdas, vapaa aspartaami hyvällä saannolla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosforihapon väkevyys vedessä on 85 %.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi alkyylialkoholi on metyylialkoholi. Il 7 80465
FI841952A 1983-05-31 1984-05-15 Foerfarande foer framstaellning aspartan. FI80465C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8314907 1983-05-31
GB838314907A GB8314907D0 (en) 1983-05-31 1983-05-31 Aspartame synthesis

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841952A0 FI841952A0 (fi) 1984-05-15
FI841952A FI841952A (fi) 1984-12-01
FI80465B FI80465B (fi) 1990-02-28
FI80465C true FI80465C (fi) 1990-06-11

Family

ID=10543585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841952A FI80465C (fi) 1983-05-31 1984-05-15 Foerfarande foer framstaellning aspartan.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4656304A (fi)
JP (1) JPS59227850A (fi)
KR (1) KR910002387B1 (fi)
AT (1) AT387024B (fi)
AU (1) AU561593B2 (fi)
BE (1) BE899783A (fi)
CA (1) CA1244008A (fi)
CH (1) CH659061A5 (fi)
CS (1) CS257778B2 (fi)
DE (1) DE3419921A1 (fi)
DK (1) DK163928C (fi)
ES (1) ES8506598A1 (fi)
FI (1) FI80465C (fi)
FR (1) FR2547816B1 (fi)
GB (1) GB8314907D0 (fi)
GR (1) GR82034B (fi)
HU (1) HU191146B (fi)
IE (2) IE810577L (fi)
IL (1) IL71930A (fi)
IT (1) IT1212097B (fi)
NL (1) NL192112C (fi)
NO (1) NO163738C (fi)
NZ (1) NZ208279A (fi)
PH (1) PH21764A (fi)
PT (1) PT78657B (fi)
SE (1) SE459176B (fi)
SU (1) SU1342423A3 (fi)
YU (1) YU44456B (fi)
ZA (1) ZA844071B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680075B2 (ja) * 1985-12-24 1994-10-12 味の素株式会社 N―ホルミル―α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造法
JP2662287B2 (ja) * 1988-03-14 1997-10-08 三井東圧化学株式会社 α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法
US5283357A (en) * 1988-03-14 1994-02-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
US5017690A (en) * 1989-08-11 1991-05-21 W. R. Grace & Co.-Conn. Deblocking N-formyl aspartame compounds
NL9201408A (nl) * 1992-08-05 1994-03-01 Holland Sweetener Co Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam.
BE1010071A3 (nl) * 1996-04-10 1997-12-02 Holland Sweetener Co Aspartaam op drager.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492131A (en) * 1966-04-18 1970-01-27 Searle & Co Peptide sweetening agents
JPS5140069B1 (fi) * 1971-07-09 1976-11-01
US3833553A (en) * 1970-01-31 1974-09-03 Ajinomoto Kk Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters
BE791544A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Stamicarbon Preparation d'esters alkyliques de dipeptide
JPS5113737A (en) * 1974-07-23 1976-02-03 Ajinomoto Kk Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho
JPS5223001A (en) * 1975-08-14 1977-02-21 Ajinomoto Co Inc Process for elimination of formyl group
US4173562A (en) * 1976-12-27 1979-11-06 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
JPS57131746A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Ajinomoto Co Inc Removal of n-formyl group
JPS58185545A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法

Also Published As

Publication number Publication date
CS399884A2 (en) 1987-11-12
SU1342423A3 (ru) 1987-09-30
FR2547816B1 (fr) 1987-10-30
FI841952A (fi) 1984-12-01
NO163738B (no) 1990-04-02
DK270084A (da) 1984-12-01
HU191146B (en) 1987-01-28
AT387024B (de) 1988-11-25
NL192112C (nl) 1997-02-04
DK163928B (da) 1992-04-21
SE459176B (sv) 1989-06-12
ZA844071B (en) 1984-12-24
YU92284A (en) 1986-10-31
FR2547816A1 (fr) 1984-12-28
CH659061A5 (it) 1986-12-31
PT78657B (en) 1986-09-08
IE57662B1 (en) 1993-02-24
DK163928C (da) 1992-09-14
IT1212097B (it) 1989-11-08
JPS59227850A (ja) 1984-12-21
CS257778B2 (en) 1988-06-15
NL8401674A (nl) 1984-12-17
YU44456B (en) 1990-08-31
IE810577L (en) 1982-09-16
PT78657A (en) 1984-06-01
AU561593B2 (en) 1987-05-14
PH21764A (en) 1988-02-18
GB8314907D0 (en) 1983-07-06
ES532916A0 (es) 1985-08-01
ES8506598A1 (es) 1985-08-01
CA1244008A (en) 1988-11-01
SE8402953D0 (sv) 1984-05-30
DE3419921C2 (fi) 1989-04-20
KR910002387B1 (ko) 1991-04-20
SE8402953L (sv) 1984-12-01
IE841312L (en) 1984-11-30
NO163738C (no) 1990-07-11
NZ208279A (en) 1987-04-30
US4656304A (en) 1987-04-07
FI841952A0 (fi) 1984-05-15
KR850000030A (ko) 1985-02-25
IT8421147A0 (it) 1984-05-29
BE899783A (fr) 1984-09-17
HUT34434A (en) 1985-03-28
AU2876784A (en) 1984-12-06
IL71930A (en) 1986-12-31
DK270084D0 (da) 1984-05-30
DE3419921A1 (de) 1984-12-13
ATA172384A (de) 1988-04-15
IL71930A0 (en) 1984-09-30
NL192112B (nl) 1996-10-01
NO842129L (no) 1984-12-03
GR82034B (fi) 1984-12-12
FI80465B (fi) 1990-02-28
JPH0570638B2 (fi) 1993-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4436925A (en) Addition compound of dipeptide derivative and amino acid derivative
US3786039A (en) Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters
US3879372A (en) Preparation of aspartyl dipeptide-alkylesters using aqueous solvent
FI80465C (fi) Foerfarande foer framstaellning aspartan.
EP0149594A2 (en) Enzymatic coupling of n-formyl amino acids and/or peptide residues
KR930004053B1 (ko) N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
JPH052317B2 (fi)
GB2140805A (en) Isolation of aspartame
US4332718A (en) Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester
FI81364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aspartam.
US4426325A (en) Process for the preparation of compounds containing carboxylic acid amide groups, in particular or peptides
US4831181A (en) Process for the preparation of aspartylphenylalanine methyl ester from N-formylaspartylphenylalanine methyl ester
US5616791A (en) Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide
JP3178092B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法
JP2508803B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法
JPH04346996A (ja) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法
JP2647439B2 (ja) N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法
JPH0285295A (ja) α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法
JPH0730049B2 (ja) ジケトピペラジン誘導体の製造方法
JPS63500491A (ja) N−ホルミル−l−ペプチドの製造方法
JPS61197592A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法
JPH0232096A (ja) N−ベンジルオキシカルボニル―αーL―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A