DK149126B - Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK149126B DK149126B DK575372AA DK575372A DK149126B DK 149126 B DK149126 B DK 149126B DK 575372A A DK575372A A DK 575372AA DK 575372 A DK575372 A DK 575372A DK 149126 B DK149126 B DK 149126B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl ester
- aspartyl
- reaction
- yield
- alkyl esters
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
- A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 149126
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af C^ 4-alkylestere af L-aspartyl-L-aminosyrer ved reaktion af N-beskyttet asparaginsyreanhydrid og C^_4~alkylestere af L-aminosyrer, eventuelt i saltform, og efterfølgende fraspalt-ning af N-beskyttelsesgruppen, hvorhos den opnåede blanding af oc- og β-isomerer om ønsket , inden fraspaltningen af N-beskyt-telsesgruppen, adskilles i a- og P-isomereme. Opfindelsen angår specielt fremstillingen af sådanne forbindelser, der kan anvendes son sødestof.
Ved syntesen af aspartylforbindelser (dipeptider) ønsker man i de fleste tilfælde, og bestemt ved sødestoffer, at fremstille α-isomere. Dannelsen af fi-isomere skal om muligt undertrykkes, da dette stof ingen sødeevne har, og de farmakologiske egenskaber endnu ikke er blevet nærmere afprøvet.
Som det fremgår af beskrivelsen til fransk patentskrift nr. 2.040.473, kan α-L-aspartyl-L-phenylalaninalkylestere fremstilles ved reaktion af N-beskyttet L-asparaginsyrean= hydrid med alkylestere af L-phenylalanin i et tørt organisk opløsningsmiddel. Det franske patentskrift angår en koblingsreaktion, svarende til den i nærværende patentansøgning omhandlede, af N-beskyttet asparaginsyreanhydrid med phenyl^ alaninalkylestere i et organisk opløsningsmiddel. Som det fremgår, skal der anvendes et organisk medium. Koblingsreaktionen sker i løbet af 2 - 6 timer, hvilket er langt mere* end reaktionen i vand, der f.eks. kan tage 15 minutter (jfr. eksempel 2 i nærværende tekst).
Pra fransk patentskrift nr. 2.077.172, der syarer til britisk patentskrift nr. 1.309.605, kendes en fremgangsmåde til fremstilling af alkylestere af L-aspartyl-L-aminosyrer, specielt af L-aspartyl-L-phenylalanin og L-aspartyl-L-tyrosin, hvorved et syreadditionssalt af L-asparaginsyreanhydrid omsættes med alkylestere af L-aminosyrer. Det sidstnævnte patentskrift angår en koblingsreaktion, som er forskellig fra koblingsreaktionen ifølge den foreliggende patentansøgning.
Patentet vedrører således reaktionen mellem et salt med en stærk syre af asparaginsyreanhydrid og en lavere alkylester 2 149126 af phenylalanin eller tyrosin. N-beskyttelse af asparagin-syreanhydrid anvendes ikke (jf. det franske skrift, side 1, linie 22-23). I forbindelse med den foreliggende opfindelse er derimod beskyttelsen af iminogruppen af asparaginsyreanhydrid meget vigtig.
Koblingsreaktionen ved fremgangsmåden ifølge den fcteLiggarfe rpPirrislsp er i sammenligning med koblingsreaktionen, der er beskrevet i førstnævnte franske patentskrift, langt billigere, ligesom den giver større udbytte og er mere selektiv over for dan-. nelsen af α-N-beskyttet form end ovennævnte kendte fremgangsmåder.
I den ikke offentliggjorte hollandske patentansøgning nr. 7.007.176 er der til fremstillingen af dipeptidalkylestere blevet beskrevet koblingsreaktioner i en blanding af organisk opløsningsmiddel og vand, hvorhos volumenforholdet mellem vand og det organiske opløsningsmiddel skal være lavere end 0,5si. Yderligere viser det sig, at der fortrinsvis bliver arbejdet med den mindst mulige vandmængde.
Det har nu vist sig, at _ 4-alkylestere af L-aspartyl-Ir-aminosyrer kan udvindes ved, at man omsætter N-beskyttet asparaginsyreanhydrid og aminosyre-C1_4-alkylestere , eventuelt i saltform, i vand son. opløsningsmiddel og derefter fjerner N-beskyttelsesgruppen.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der ved koblingsmetoder opnås høje virkningsgrader på over 95%, medens selektiviteten med hensyn til den a-isomere udgør ca. 90%. Anvendelsen af fremgangsmåden til fremstilling af L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester er af særlig betydning, da det ved den α-isomere af denne forbindelse drejer sig om et godt sødestof, som også kan udvindes af relativt billige udgangsmaterialer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstillingen af C^_4~ alkylestere af L-aspartyl-L-arainosyrer ved reaktion af N-beskyttet asparaginsyreanhydrid og C1_4~alkylestere af L-aminosyrer, 3 149126 eventuelt i saltform, og efterfølgende fraspaltning af N-beskyttelsesgruppen, hvorhos den opnåede blanding af a- og (3-isomerer om ønsket, inden fraspaltningen af N-béskyttelses-gruppen, adskilles i a- og β-isomererne er ejendommelig ved, at reaktionen finder sted i vand ved en temperatur fra -10 til +50°C og ved en pH-værdi på 4 - 12.
Mod forventning viser det sig, at der i vand ikke, som forventet, sker en hydrolyse af asparaginsyreanhydridet, men derimod sker en koblingsreaktion af asparaginsyreanhydrid med methylesteren af phenylalanin. Yderligere har vand den fordel, at det er et billigt opløsningsmiddel, og at det ikke skal tilberedes med dyre hjælpestoffer, såsom triethylamin eller en anden tertiær base. Processen kan gennemføres på meget simpel måde, såvel kontinuerligt som diskontinuerligt.
Ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man gå ud fra estere af de^forskelligste aminosyrer, eventuelt i saltform. Nogle eksempler på aminosyrer er alanin, valin, leucin, prolin, tryptophan, lysin, arginin, methionin, phenylalanin, tyrosin, methoxytyrosin, phenylglycin, hexahydrophenylalanin, hexahydrophenylglycin, asparaginsyre og glutaminsyre. Dipep-tider af α-asparaginsyre, som er koblet med alkylestrene af en hvilken som helst af aminosyrerne phenylalanin, tyrosin, methoxytyrosin, phenylglycin, hexahydrophenylalanin, hexahydrophenylglycin, asparaginsyre og glutaminsyre er sødestoffer. Til fremstillingen af disse sødestoffer går man ud fra et salt af en alkylester af en L-aminosyre, hvorhos alkyl-estergruppen højst indeholder 4 carbonatomer og fortrinsvis 1 carbonatom, og som asparaginsyreforbindelse anvendes et L-N-beskyttet asparaginsyreanhydrid.
Saltet af aminosyrealkylesteren kan være afledt af forskellige syrer, såsom f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller hydrogenbromidsyre. Man går imidlertid fortrinsvis ud fra de let tilgængelige saltsure salte. Sædvanligvis anvendes 4 149126 aminosyrealkylesteren i en ækvimolekylær mængde, beregnet på asparaginsyreanhydridet.
Som N-beskyttelsesgruppe for asparaginsyreanhydridet kan bl.a. anvendes formylgruppen, carbobenzoxygruppen, trifluor= acetylgruppen eller p-methoxycarbobenzoxygruppen. Formylgruppen har én vis fordel,fordi der kan opnås et bedre udbytte af cc-isomer. Formylgruppen er syrelabil og lader sig derfor let og på simpel måde afspalte ved syrning. Carbo« benzoxygruppen skal f.eks. fraspaltes ved hydrogenering ved hjælp af Pd på carbon som katalysator.
Reaktionen sker ved temperaturer mellem -10°C og +50°C. En temperatur på 0°C foretrækkes. Anvendelsen af lavere temperaturer har yderligere en-meget gunstig indvirkning på forholdet mellem aminolyse og hydrolyse. En racemisering bliver derved næsten undgået.
Den pH-Værdi, ved hvilken reaktionen skal finde sted, ligger mellem 4 og 12. Ved en pH-værdi på under 4 forløber reaktionen for langsomt, og ved en pH-værdi på over 12 sker der en hydrolyse af methylesteren.
Ønsker man at adskille de a- og.β-isomere af aspartylforbin-delserne, kan dette ske på simpel måde ved opspaltning af den N-beskyttede dipeptidalkylester inden fraspaltning af N-beskyttelsesgruppen, f.eks. ved adskillelse af N-formylforbindelserne ved krystallisation fra den vandige reaktionsblanding, hvorved blandingen - til afspaltning af formylgruppen fra dipeptidet i den vandige blanding - først syrnes til en pH-værdi på f.eks. 1, og denne pH-værdi derpå hæves til ca. 7. Krystallisationen er også mulig i et andet polært opløsningsmiddel, som eventuelt kan være blandet - med vand. Ved N-carbobenzoxyaspartylforbindelsen bliver de a- og jB-isomere ved hjælp af sodan ekstraheret af et med 5 149126 vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel for asparty1-forbirtdelsen. Derpå kan beskyttelsesgruppen fraspaltes ved hydrogenering. De således udvundne a-L-aspartyl-L-aminosyre-alkylestere kan forarbejdes til sødende præparater.
Opfindelsen belyses af den følgende fremstillingsmetode og de efterfølgende eksempler.
Fremstilling af L-N-formyl-asparaginsyreanhydrid.
Til en opløsning af 0,2 mol (26,6 g) L-asparaginsyre i 420 ml myresyre sættes under omrøring og udelukkelse af fugtighed ved en temperatur på 5 - 15°C langsomt 175 ml eddikesyre-anhydrid. Efter endt tilsætning foregår der i nogle timer en efterreaktion ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres overskud af myresyre og eddikesyreanhydrid under reduceret tryk (50°C, 12 mm Hg). Der dannes 28,8 g L-N-formyl-asparaginsyreanhydrid. Udbytte 100%.
EKSEMPEL 1.
Fremstilling af L -aspartyl-L-phenylalaninmethylester.
Til en opløsning af 0,05 mol (10,75 g) L-phenylalaninmethyl= ester, HCl i 250 ml vand, sættes ved en pH-værdi på- 9,2 og en temperatur på 0°C 0,05 mol (7,1 g) L-N-formyl.asparaginsyre-anhydrid portionsvis under kraftig omrøring. Opløsningens pH-værdi holdes konstant på 9,2. Efter endt reaktion syrnes reaktionsblandingen med koncentreret HCl til en pH-værdi på 1. Efter 48 timers reaktion ved stuetemperatur blev det ved hjælp af tyndtlagskromatografi konstateret, at blandingen består af 85 vægt% L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester og 10 vægt% L-3-asparty 1-L-phenylalaninmethylester samt 5% uomsat udgangsmateriale. Koblingsudbyttet er derfor 95%.
6 149126 EKSEMPEL 2.
Fremstilling af L -aspartyl- L-phenylalaninmethylester.
Til en opløsning af 0,05 mol (10,75 g) L-phenylalaninmethyl= ester, HC1 i 400 ml vand, sættes under kraftig omrøring ved en pH-værdi på 7,0 og en temperatur på 0 - 1°C portionsvis 0,05 mol (7,2 g) L-N-formylasparaginsyreanhydrid. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes konstant på 7,0 ved hjælp af en autotitrator og 2N NaOH. Efter 15 minutters reaktionstid forhøjes pH-værdien til 9,0, og den vandige opløsning eks-traheres med 4 x 100 ml chloroform, for på denne måde at fjerne uomsat phenylalaninmethylester. Inddampning af denne chloroformekstrakt giver 0,3 g phenylalaninmethylester (3,3 vægt%).
96,7% af den anvendte phenylalaninmethylester har følgelig reageret med N-formylasparaginsyreanhydridet.
Den basiske vandige opløsning syrnes derpå til en pH-værdi på 2,0 og ekstraheres derefter med 6 x 100 ml ethylacetat.
Efter tørring af ethylacetatekstrakten på natriumsulfat og afdestillation af ethylacetatet (12 mm Hg, 25°C) dannes 14,1 g af en blanding bestående af a- og β-L-N-fomylaspartyl-L-phenylalaninmethylester (udbytte af isomerblanding 88% af det teoretiske udbytte, beregnet på L-phenylalaninmethyl= ester). 10 g (0,031 mol) af dette krystallinske produkt opløses i en blanding af 100 ml methanol, 100 ml vand og 3 ml koncentreret HCl. Denne reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved en temperatur på 45°C,og derefter omrøres i 48 timer ved stuetemperatur til afspaltning af formylgruppen. Derefter føres blandingen via en svagt basisk ionbytter på acetatformen. Efter inddampning af eluatet ved 12 mm Hg og 50°C dan- 149126 7 nes 7,1 g (0,024 mol) af en blanding bestående af a- og /3-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Udbyttet af isomerbland-ing er 68,1% af det teoretiske udbytte (88% x 77,4%). Til karakterisering af blandingen omkrystalliserés den rå esterblanding fra en blanding bestående af 10 g vand og 45 g methanol ved 60°C. Efter lagringen natten over i køleskab frafiltreres krystalmassen over et glasfilter og vaskes med 8 ml 80 volumen% methanol i vand. Udbyttet af oc-(N-beskyttet)-aspartyl-L-phenyl-alaninmethylester var 4,7 g (60% af det teoretiske udbytte). Smeltepunktet var 245 - 247°C, og den specifikke drejning var 33 - 34° (C= 1 i eddikesyre). Det samlede udbytte er derfor 0,88 x 0,774 x 60% = 40,9%. Selektivitet med hensyn til a—isomeren for koblingsreaktionen er 6 0%.
EKSEMPEL 3.
Fremstilling af L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester.
Til en opløsning af 0,05 mol (10,75 g) L-phenylalaninmethyl= ester, HC1 i 400 ml vand tilsættes under kraftig omrøring ved en pH-værdi på 7,0 og en temperatur på 0°C portionsvis 0,05 mol (7,2 g) L-N-formylasparaginsyreanhydrid. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes på 7,0 med 2N NaOH. Efter 15 minutters forløb syrnes til en pH-værdi på 1, og blandingen holdes på denne værdi i 48 timer ved en temperatur på 20 C. Derpå indstilles en pH-værdi.på 7, og blandingen inddampes til ca. 200 ml, hvorved opnås 10 g (0,034 mol) af en blanding af a- og β-L-aspartyl-L-phenyialaninmethylester. Udbytte af blanding 68% af det teoretiske udbytte. Til karakterisering af blandingen omkrystalliseredes den rå blanding fra en blanding bestående af 13 g vand og 57 g methanol ved 65°C. Efter lagring natten over i køleskab frafiltreres- som beskrevet i eksempel 2 og vaskes med 9 ml af en blanding af lige dele methanol og vand. Udbyttet af ot-L-(N-beskyttet)-aspartyl-L-phenylaianinmethylester var 5,5 g (55% af det teoretiske udbytte). Det samlede udbytte var 0,68 x 55% = 37,4%.Selektivitet mad hensyn til α-isomeren for koblingsreaktionen er 55%.
8 149126 EKSEMPEL 4.
Fremstilling af L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester.
En opløsning af 0,05 mol (10,75 g) L-phenylalaninmethylester, HCl i 400 ml vand iblandes under kraftig omrøring ved en temperatur på 0°C og en pH-værdi på 7,5 portionsvis 0,05 mol (12,5 g) L-N-carbobenzoxyasparaginsyreanhydrid. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes på 7,5 ved hjælp af 2N NaOH og en autotitrator. 15 minutter efter den sidste tilsætning indstilles pH-værdien på 9,0, og den vandige opløsning eks-traheres derpå med 4 x 75 ml chloroform for på denne måde at udskille uomsat L-phenylalaninmethylester. Den vandige opløsnings pH-værdi indstilles til 3.,0, hvorefter der foregår en ekstraktion med 4 x 100 ml ethylacetat. Denne ekstrakt inddampes derpå efter tørring over natriumsulfat. Der dannes 20,0 g af en blanding bestående af a- og 8-L-N-carbobenzoxy= aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Odbytte af blanding 93,5% af det teoretiske udbytte (koblingsudbytte).
Denne portion på 20,0 g carbobenzoxyaspartyl-L-phenylalanin= methylester optages i 500 ml methanol og omsættes derpå ved hjælp af 10 vægt% Pd/C og hydrogen til en blanding bestående af a- og β-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Efter fra-filtrering af katalysatoren, afdestillation af methanolet og omkrystallisation af remanensen fra vand fås 10,3 g (0,035 mol) produkt, der består af nssten (mindst 99%) ren L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester (udbytte 70% af det teoretiske udbytte, beregnet på de tilførte.forbindelser).
EKSEMPEL 5.
Fremstilling af L-aspartyl-L-phenylglycinmethylester.
Claims (2)
149126 En opløsning af 0,05 mol (10,05g) L-phenylglycinmethylester, HC1 i 400 ml vand tilsattes under kraftig omrøring ved en temperatur på 0°C og en pH-værdi på 7,0 portionsvis 0,05 mol (7,2 gi lr-N-fontylasparaginsyreanhydrid. pH-værdien holdes igen : konstant på 7,0. Efter reaktionens afslutning indstilles pH-værdien på 1,0 ved hjælp af 10 ml koncentreret HC1, hvorefter der iblandes 200 ml methanol. Den resulterende sure opløsning omrøres i 72 timer til afspaltning af formylbeskyt-telsesgruppen. Efter neutralisering af denne opløsning med natriumhydroxid til en pH-værdi på 6,0 afdestilleres methano= let. Derved udkrystalliseres 9,9 g (0,035 mol) produkt, der består af næsten (mindst .99%) ren L-α- asparty1-L-phenylglycinmethylester . Udbytte 70% af 'det. teoretiske udbytte. EKSEMPEL 6. Fremstilling af L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde anvendes hér, idet man går ud fra 0,05 mol (10,75 g) L-phenylalaninmethylester. Herved fås 10,5 g (0,036 mol)produkt, der består af næsten (nindst 99%) ren L-a-aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Udbytte 71% af det teoretiske udbytte. Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af C-^_^-alkylestere af L-aspar-.tyl-L-aminosyrer ved reaktion af N-beskyttet asparaginsyrean-hydrid og C^_^-alkylestere af L-aminosyrer, eventuelt i saltform, og efterfølgende fraspaltning af N-beskyttelsesgruppen, hvorhos den opnåede blanding af a- og β- isomerer om ønsket* inden fraspaltningen af N-fceskyttelsesgruppen, adskilles i a- og' β-iso-mereme, kendetegnet ved, at reaktionen finder sted
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7115944,A NL172324C (nl) | 1971-11-19 | 1971-11-19 | Werkwijze voor het bereiden van asparagyl-aminozuur-alkylesters met 1-6 koolstofatomen in de alkylgroep door reactie van een n-beschermd asparaginezuuranhydride met een zout van een alkylester van een aminozuur. |
| NL7115944 | 1971-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149126B true DK149126B (da) | 1986-02-03 |
| DK149126C DK149126C (da) | 1986-06-23 |
Family
ID=19814512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK575372A DK149126C (da) | 1971-11-19 | 1972-11-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3879372A (da) |
| JP (1) | JPS5417727B2 (da) |
| BE (1) | BE791544A (da) |
| CA (1) | CA1003408A (da) |
| CH (1) | CH584188A5 (da) |
| DE (1) | DE2256055C2 (da) |
| DK (1) | DK149126C (da) |
| FR (1) | FR2160471B1 (da) |
| GB (1) | GB1359123A (da) |
| IT (1) | IT982394B (da) |
| NL (1) | NL172324C (da) |
| SE (1) | SE393603B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0035047B1 (en) * | 1980-03-03 | 1984-01-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for the production of an alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl ester and an intermediate therefor |
| US4333872A (en) * | 1980-05-27 | 1982-06-08 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylester |
| NL8005006A (nl) * | 1980-09-04 | 1982-04-01 | Stamicarbon | Dipeptide-zoetstof. |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| IE810577L (en) * | 1983-05-31 | 1982-09-16 | Prendergast Angela | Apparatus for fermentation |
| FR2516077A1 (fr) * | 1981-11-06 | 1983-05-13 | Human Pharm Sa Laboratoires | Procede de preparation de l'ester-methylique de l'a-aspartyl phenylalanine |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| IT1152488B (it) * | 1982-08-06 | 1986-12-31 | Pierrel Spa | Procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido n-formil-l-aspartico |
| IT1155060B (it) * | 1982-09-02 | 1987-01-21 | Sirac Srl | Procedimento per la preparazione di esteri alchilici della alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| US4555362A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-26 | G. D. Searle & Co. | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine |
| GB8321802D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPS6075497A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-27 | Ajinomoto Co Inc | Ν−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| JPS60164495A (ja) * | 1984-01-16 | 1985-08-27 | モンサント コンパニー | Ｎ‐ホルミルアミノ酸とペプチド残基の酵素的結合法 |
| FR2558471B1 (fr) * | 1984-01-19 | 1987-11-20 | Isochem Sa | Procede de preparation d'aspartyl peptides, et nouveaux intermediaires de synthese |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| CA1277098C (en) * | 1984-12-27 | 1990-11-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JPH0680074B2 (ja) * | 1985-07-01 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
| AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| US4677220A (en) * | 1985-10-31 | 1987-06-30 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
| EP0270345B1 (en) * | 1986-12-05 | 1992-07-22 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof |
| JPH0832719B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | 吸湿性の小さいα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US4774027A (en) * | 1987-11-13 | 1988-09-27 | General Foods Corporation | Process for the preparation of N-L-aminodicarboxylic acid esters and new compositions used in the preparation thereof |
| US5017690A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Deblocking N-formyl aspartame compounds |
| DE69211756T3 (de) * | 1991-04-24 | 2001-04-19 | Mitsui Chemicals Inc | Verfahren zur Herstellung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3786039A (en) * | 1969-04-30 | 1974-01-15 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters |
| GB1309605A (en) * | 1970-01-31 | 1973-03-14 | Ajinomoto Kk | Process for producing alpha-dipeptide esters of l-aspartic acid |
| JPS524972B2 (da) * | 1972-05-22 | 1977-02-08 | ||
| US3769333A (en) * | 1972-08-07 | 1973-10-30 | American Home Prod | L-aspartic acid derivatives |
-
0
- BE BE791544D patent/BE791544A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-11-19 NL NLAANVRAGE7115944,A patent/NL172324C/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-11-08 GB GB5159172A patent/GB1359123A/en not_active Expired
- 1972-11-14 CA CA156,314A patent/CA1003408A/en not_active Expired
- 1972-11-15 FR FR7240482A patent/FR2160471B1/fr not_active Expired
- 1972-11-15 DE DE2256055A patent/DE2256055C2/de not_active Expired
- 1972-11-15 US US306524A patent/US3879372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-11-16 CH CH1667772A patent/CH584188A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-16 IT IT54090/72A patent/IT982394B/it active
- 1972-11-17 DK DK575372A patent/DK149126C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-11-17 JP JP11546672A patent/JPS5417727B2/ja not_active Expired
- 1972-11-20 SE SE7215076A patent/SE393603B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2160471A1 (da) | 1973-06-29 |
| CA1003408A (en) | 1977-01-11 |
| NL7115944A (da) | 1973-05-22 |
| SE393603B (sv) | 1977-05-16 |
| US3879372A (en) | 1975-04-22 |
| IT982394B (it) | 1974-10-21 |
| JPS5417727B2 (da) | 1979-07-02 |
| DE2256055C2 (de) | 1984-07-05 |
| BE791544A (fr) | 1973-05-17 |
| GB1359123A (en) | 1974-07-10 |
| DE2256055A1 (de) | 1973-05-24 |
| NL172324B (nl) | 1983-03-16 |
| DK149126C (da) | 1986-06-23 |
| FR2160471B1 (da) | 1975-01-03 |
| NL172324C (nl) | 1983-08-16 |
| CH584188A5 (da) | 1977-01-31 |
| JPS4861451A (da) | 1973-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149126B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer | |
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| US3808190A (en) | Process for the preparation of aspartyl dipeptide esters involving little racemization | |
| US4521514A (en) | Process for producing an addition compound of a dipeptide ester and an amino acid ester | |
| AU648747B2 (en) | A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| US4017472A (en) | Process for isolation of aspartyl dipeptide esters | |
| CA1298434C (en) | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester | |
| FI80465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning aspartan. | |
| EP0256812B1 (en) | Process for separation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanines | |
| US3941831A (en) | Resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| JP2728883B2 (ja) | アミノ酸メチルエスエル鉱酸塩の製造法 | |
| US5371269A (en) | Method for production of α-L-aspartyl-L phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| KR920003333B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| JP2508803B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 | |
| JPH0285295A (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JP2598470B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JP2976609B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
| IE65898B1 (en) | Process for the preparation of aspartylphenylalanine methyl ester from N-formylaspartylphenylalanine methyl ester | |
| JPH07116226B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| JPS63141993A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JPH07101981A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |