DE2256055A1 - Herstellung von dipeptid-alkylestern - Google Patents

Herstellung von dipeptid-alkylestern

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Description

Kennzeichen 2461
Dr- F. Zumstein sen. - Dr. E, Assmann Dr.R. Koenigsborgor - Dip!. Phys. R. Holzhauer
Dr. F. Zuiübiöiii j-.jn.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
STAMICARBON N.V., HEgRLEN (die Niederlande) Herstellung von Dipeptid-alkylestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zu der Herstellung von asparagylaminosauren Alkylestern mit Peptidbindung, insbesondere denjenigen Verbindungen, die als Slissstoff verwendet werden können.
Bei der Synthese von Aspara.gylverbindungen (Dipeptiden) wünscht man in den meisten Fällen, und bestimmt bei SUssstoffen,·die Herstellung des a-Isomeres. Die Bildung von ß-Isomer ist nach Möglichkeit zu unterdrücken, weil dieser Stoff keine Süsskraft hat und die pharmakologischen Eigenschaften noch nicht näher geprüft worden sind.
Wie aus der französischen Patentanmeldung 2.040.473 bekannt, können Ct-L-asparagyl-L-phenylalanin-alkylester durch Reaktion von N-geschUtztem L-asparaginsäureanhydrid mit einem niedrigeren Alkylester von L-phenylalanin in einem trocknen organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
In <fe.r nicht vorveröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 7.007.176 von Anmelderin sind zu der Herstellung von Dipeptid-alkylestern derartige Reaktionen in einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser beschrieben worden, wobei gemäss dieser Anmeldung das Volumenverhältnis zwischen Wasser und dem organischen Lösungsmittel niedriger sein soll als 0,5 : 1. Ferner zeigt sich, dass vorzugsweise mit möglichst wenig Wasser gearbeitet wird.
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Es wurde nunmehr gefunden, dass Alkylester von Asparagylaminosäure zu gewinnen sind, indem man N-geschutztem Asparaginsäureanhydrid und einen aminosäuren Alkylester in Wasser als Lösungsmittel umsetzt.
Bei der erfindungsgemassen Herstellungsweise sind beim Kupplungsvorgang hohe Wirkungsgrade von Über 95 % erreichbar, während die Selektivität zum a-Isomer etwa 90 % beträgt. Besonders die Synthese von L-Orasparagyl-L-phenyl-alaninmethylester ist von Bedeutung, weil es sich bei dieser Verbindung um einen guten Sussstoff handelt, der aus relativ billigen Grundstoffen gewonnen werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu der Herstellung von asparagylaminosauren Alkylestern durch Reaktion von N-geschUtztem Asparaginsäureanhydrid mit einem niedrigeren Alkylester einer Aminosäure, ggf in Salzform, ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser durchgeführt wird.
Wider Erwarten zeigt sich, dass bei Anwendung von Wasser als Lösungsmittel die Hydrolyse der Anhydridgruppe weit hinter der Aminolyse des Asparaginsäurehydrids zurückbleibt. Weiter hat Wasser den Vorteil, dass es als Lösungsmittel billig ist und dass nicht mit teuren Hilfsstoffen, wie Triäthylainin oder einer anderen tertiären Basen, gearbeitet werden muss. Der Prozess kann auf sehr einfache Weise sowohl kontinuierlich wie diskontinuierlich durchgeführt werden. Es kann erforderlichenfalls eine geringe Menge eines organischen Lösungsmittels anwesend sein, obwohl die besten Ergebnisse mit Wasser als Lösungsmittel erzielt werden.
Beim Ausfuhren des erfindungsgemassen Verfahrens kann von Estern der verschiedenartigsten Aminosäuren, ggf. in Salzform, ausgegangen werden. Einige Beispiele sind Alanin, Valin, Leucine, Prolin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Methoxytyrosin, Phenylglycin, Hexahydrophenylalanin, Hexahydrophenylglycin, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Die a-Asparagylderivate der Ester u.a. der acht letztgenannten Aminosäuren sind SUssstoffe. Zu der Herstellung von Sussstoffen wird vorzugsweise von einem Salz eines niedrigeren Alkylesters einer L-Aminosaure ausgegangen, wobei die Alkylestergruppe höchstens 4 C-Atome und vorzugsweise 1 C-Atom enthalt und als AsparaginsUureverbindung ein L-N-geschUtztes Asparaginsäureanhydrid verwendet wird. ^
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Das Salz der aminosäuren Ester kann von verschiedenen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure abgeleitet sein. Vorzugsweise wird aber von den leicht zugänglichen salzsauren Salzen ausgegangen. Gewöhnlich wird der aminosäure Alkylester in einer äquimolekularer Menge, bezogen auf das Asparaginsäureanhydrid, eingesetzt.
Als Schutzgruppe kann u.a. die Formylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Triflüoracetylgruppe oder die p-Methoxycarbobenzoxygruppe benutzt werden. Dabei hat die Formylgruppe einen leichten Vorzug, weil eine bessere Ausbeute an (χ-Isomer erreichbar ist. Die Formylgruppe ist säurelabil und lässt sich deshalb leicht und auf einfache Weise durch Ansäuern abspalten. Die Carbobenzoxygruppe muss z.B. durch Hydrierung mit Hilfe von Pd auf Kohlen, als Katalysator, abgetrennt werden.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -10 und +50 C erfolgen, Temperaturen von etwa 0 C sind hierbei vorzuziehen. Die Anwendung niedrigerer Temperaturen hat weiter noch einen sehr günstigen Einfluss auf das Verhältnis zwischen Aminolyse und Hydrolyse. Eine Racemisierung wird nahezu ganz vermieden.
Das pH, bei dem die Reaktion stattfinden kann, liegt zwischen 4 und 12. Bei einem pH < 4 verläuft die Reaktion zu langsam und bei einem pH > 12 stellt sich eine Hydrolyse des Methylesters ein.
Empfiehlt es sich, die α- und ß-Isomere der Asparagylverbindungen voneinander zu trennen, so kann dies bei der N-formylverbindung auf einfache Weise durch Kristallisation aus dem wässerigen Reaktionsgemisch geschehen, wobei zur Abspaltung der Formylgruppe das Gemisch zuerst zu einem pH von z.B. 1 angesäuert und dieser pH-Wert anschliessend zu etwa 7 gesteigert wird. Diese Kristallisation ist auch möglich in einem anderen polaren Lösungsmittel,· das ggf. mit Wasser vermischt sein kann. Bei der N-carbobenzoxyasparagylverbindung werden die α- und β-Isomere mittels Soda aus einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel flir die Asparagylverbindung extrahiert. Anschliessend kann die Schutzgruppe durch Hydrierung abgespalten werden.
Die so gewonnenen α[L]-asparagyl-[L]-aminosauren Alkylester können zu sllssenden Präparaten verarbeitet werden. Auch können diese Präparate mit anderen SUssstoffen, wie Saccharin, als Sussmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass sich die Erfindung darauf beschränkt.
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-A-
Beispiel I Herstellung von L-N-formyl-asparaginsaureanhydrid
Einer Lösung von 0,2 gMol (26,6 g) L-asparaginsäure in 420 ml Ameisensäure werden unter Rühren und Ausschluss von Feuchtigkeit bei einer Temperatur von 5-15 C langsam 175 ml Essigsäureanhydrid beigegeben. Nach Beendung dieses Zusatzes findet einige Stunden lang eine Nachreaktion bei Zimmertemperatur statt. Anschliessend wird das Ubermass an Ameisensäure und Essigsäureanhydrid unter ermässigtem Druck abdestilliert (50 C; 12 m Es bilden sich 28,8 g L-N-formylasparaginsäureanhydrid. Wirkungsgrad 100
Beispiel II Herstellung von L-a-asparagyl-L-phenylalaninmethylester
Einer Lösung von 0,05 gMol (10,75 g) L-phenylalaninmethylester. HCl in 250 ml Wasser werden bei einem pH von 9,2 und einer Temperatur von 0 C 0,05 gMol (7,1 g) L-N-formyl-asparaginsäureanhydrid portionsweise unter kräftigem Rühren beigegeben. Das pH der Lösung wird auf 9,2 konstantgehalten. Nach Beendung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch z.B. mit konzentriertem HCl zu einem pH von 1 angesäuert. Nach 48-stUndiger Reaktion bei Zimmertemperatur zeigte sich anhand eines DUnnschichtchromatogramms, dass das Gemisch zu etwa 85 Gew.-% aus L-a-asparagylpbenylalaninmethylester und zu etwa 10 Gew.-% aus L-ß-asparagyl-phenylalaninmethylester bestand.
Beispiel III
Herstellung von L-^l-asparagyl-L-phenylalaninmethylester
Einer Lösung von 0,05 gMol (10,75 g) L-phenylalaninmethylester. ,HCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigen Rühren bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 0-1 C portionsweise 0,05 gMol (7,2 g) L-N-formylasparaginsaureanhydrid beigegeben. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit Hilfe eines Autotitrators und 2 N NaOH auf 7,0 konstantgehalten. Nach 15-minutiger Reaktonszeit wird das pH auf 9,0 erhöht und die wässerige Lösung mit 4 χ 100 ml Chloroform extrahiert, um auf diese Weise den nicht umgesetzten Fhenylalaninmethylester zu entfernen. Eindampfung dieses Chloroformextrakts
3 0 S 8 2 1 ι I 2 1 2
ergibt 0,3 g Phenylalaninmethylester (3,3 Gew.-%). Der Wirkungsgrad der Kupplung beträgt 95 %. Die basische wässerige Lösung w,ird anschliessend auf ein pH von 2,0 angesäuert und anschliessend mit 6 χ 100 ml Athylacetat extrahiert. Nach Trocknung der Athylacetatextrakte auf Natriumsulfat und Abdestillation des Äthylacetats (12 mm Hg; 25 C) bilden sich 14,1 g eines Gemisches bestehend aus Cl- und ß-L-formylasparagyl-L-phenylalaninmethylester (88 %). Von diesem kristallinen Produkt werden 10 g in einem Gemisch von 100 ml Methanol, 100 ml Wasser und 3 ml konz. HCl gelöst. Dieses Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei einer Temperatur von ä5 C und anschliessend zur Abspaltung der Formylgruppe 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch Über einen schwach basischen Ionenaustauscher in der Acetatform geleitet. Nach Eindampfung des Eluats bei 12 mm Hg und 50 C bilden sich 7,1 g eines Gemisches bestehend aus α- und ß-L-N-asparagyl-L-phenylalaninmethylester.
Beispiel IV Herstellung von L-q-asparagyl-L-phenylalaninmethylester
In einerLösung von 0,05 gMol (10,75 g) L-phenylalaninmethylester. JHCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 0 C portionsweise 0,05 gMol (7,2 g) L-N-formylasparaginsäureanhydrid eingemischt. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit 2 N.NaOH auf 7,0 gehalten. Nach 15 Minuten wird zu einem pH von 1 angesteuert und das Gemisch 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 °C auf diesem Wert gehalten, Anschliessend wird zu einem pH von 7 angesäuert und das Gemisch zu etwa 200 ml eingedampft, wobei 10 g eines Gemisches von Ct- und ß-L-aiparagylrL-phenyl-alaninmethylester erhalten werden.
Beispiel V Herstellung von L-Cfc-asparagyl-L-phenylalaninmethylester
Einer Lösung von 0,05 gMol (10,75 g) L^pheriylalaninmethylester .HCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 0 C und einem pH von 7,5 portionsweise 0,05 gMol (12,5 g) L-N-carbobenzoxy-
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asparaginsäureanhydrid beigemischt. Das pH des Reaktionsgemisches wird während der Reaktion mit Hilfe von 2 N .NaOH und eines Autotitrators auf einem Wert von 7,5 gehalten. Nach etwa 15 Minuten nach dem letzten Zusatz wird das pH auf 9,0 gebracht und die wässerige Lösung anschliessend mit 4 χ 75 ml Chloroform extrahiert, um auf diese Weise nicht-umgesetzten L-phenylalaninmethylester auszuscheiden. Das pH der wässerigen Lösung wird auf 1,0 gebracht, wonach eine Extraktion mit 4 χ 100 ml Äthylacetat stattfindet. Dieser Extrakt wird jetzt nach Trocknung Über Natriumsulfat eingedampft. Es bilden sich 20,0 g eines Gemisches bestehend aus OL- und ß-L-carbobenzoxy-asparagyl-L-phenylalaninmethylester (95 %).
Diese Menge von 20,0 g Carbobenzoxy-asparagyl-L-phenylalaninmethylester wird in 500 ml Methanol aufgenommen und anschliessend mit Hilfe von 10 Gew.-% Pd/C und Wasserstoff in ein Gemisch bestehend aus O- und ß-L-asparagyl-L-phenylalaninmethylester umgesetzt. Nach Filtration des Katalysators, Abdestillation des Methanols und Umkristallisation des Rückstands aus Wasser fallen 10,3 g eines nahezu reinen L-orasparagyl-L-phenylalaninmethylesters an (Gesamtwirkungsgrad 70 %).
Beispiel VI Herstellung von L~ft-asparagyl-L-phenylglycinmethylester
Einer Lösung von 0,05 gMol (10,05 g) L-phenylglycinmethylester .HjCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 0 C und einem pH von 7,0 portionsweise 0,05 gMol (7,2 g) L-formyl-asparaginsäureanhydrid beigegeben. Das pH wird wieder auf 7,0 konstantgehalten. Nach Beendung der Reaktion wird das pH mit Hilfe von 10 ml konz. HCl auf einem Wert von 1,0 eingestellt, wonach 200 ml Methanol eingemischt werden. Die anfallende saure Lösung wird zur Abscheidung der Formylschutzgruppe 72 Stunden lang gerührt. Nach Neutralisierung dieser Lösung mit Natronlauge zu einem pH von 6,0 wird das Methanol abdestilliert. Dabei kristallisieren 9,9 g eines nahezu reinen L-e-asparagyl-L-phenylglycinmethylesters aus.
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Beispiel VII Herstellung von L-Oi-asparagyl-L-phenylalaninmethylester
Es wird hierbei auf Basis von 0,05 {pol (10,75) L-phenylalaninmethylester gemäss dem Verfahren von Beispiel VI vorgegangen. Hierbei werden 10,5 g eines nahezu reinen L-Ct-asparagyl-L-phenylalaninmethylesters erhalten.
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Claims (5)

PATENTANSPRU CHE
1. Verfahren zu der Herstellung von Alkylestern von Asparagylaminosaure durch Reaktion von N-geschlltztem Asparaginsäureanhydrid und eines niedrigeren Alkylesters einer Aminosäure, ggf. in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser stattfindet.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von rlO bis +50 C durchführt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen -1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 C durchfuhrt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH von 4-12 stattfindet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man N-formylasparaginsäureanhydrid verwendet.
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DE2256055A 1971-11-19 1972-11-15 Verfahren zur Herstellung von N-terminal den &alpha;-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptid-nieder-alkylestern Expired DE2256055C2 (de)

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