DE3327268A1 - Verfahren fuer die herstellung des n-formyl-l-asparaginsaeureanhydrids - Google Patents
Verfahren fuer die herstellung des n-formyl-l-asparaginsaeureanhydridsInfo
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Description
— 3 —
Beschreibu n_g
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung des Anhydrids der N-Formyl-L-asparagi nsäure , einer Verbindung,
die bei der Peptidsynthese und insbesondere für die Herstellung von oO-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, eines bekannten
Süßstoffes, dessen Synthese in der italienischen Anmeldung 21674/78 beschrieben wird, nützlich -ist.
Die Verfahren, die bis heute für die Herstellung des Anhydrids von N-Formyl-L-asparaginsäure nützlich sind, bestehen in der
Umsetzung von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid mit L-Asparaginsäure
bei Versuchsbedingungen, die sich in ihren Molverhältnissen unter den Reagentien, den Lösungsmitteln und der Temperatur
und den Zeitbedingungen unterscheiden.
Alle bis heute bekannten Verfahren sind hinsichtlich ihrer industriellen
Anwendung sehr beschränkt, da entweder ein großer Überschuß an Essigsäureanhydrid und Ameisensäure verwendet werden
muß oder da aromatische und/oder Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden müssen, wie es in der japanischen Patentanmeldung
76/91210 (Ajinomoto) beschrieben wird. Es treten schwierige Probleme hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit, der Umgebungsverschmutzung
und der Sicherheit auf. Beispielsweise treten Schwierigkeiten bei der Behandlung der Abfallmutterlaugen
auf, es bildet sich plötzlich und sehr heftig Kohlenstoffmon- - oxid, wodurch zwischen der Ameisensäure und dem Essigsäureanhydrid
Nebenreaktionen auftreten, und eine solche plötzliche Wärmeentwicklung ist sehr schwierig zu kontrollieren. Das erfindungsgemäße
Verfahren ergibt im Gegensatz dazu ausgezeichnete Ausbeuten, man erhält das N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid
in hoher Reinheit, wenn man fast stöchiometrische Mengen Essigsäureanhydrid und Ameisensäure in Abwesenheit von Lösungsmitteln
verwendet. Dadurch werden die oben erwähnten Nachteile vermieden.
In der Tat wurde gefunden, daß bei einem Verhältnis von 2,1 niol
ORIGINAL INSPECTED
Essigsäureanhydrid und 1,1 mol Ameisensäure pro mol Asparaginsäure
es möglich ist, das N-Formylasparaginsäureanhydrid mit.
einer Analyse über 95% und mit einer Ausbeute über 85% herzustellen.
Das in der bereits erwähnten japanischen Patentanmeldung beschriebene
Verfahren begrenzt das Essigsäureanhydrid ebenfalls auf die stöchiometrische Menge und erfordert ein Molverhältnis
von Ameisensäure/Asparaginsäure von mindestens 2/1. Es müssen
weiterhin aromatische und/oder Halogenkohlenwasserstoffe für die Isolierung des Endprodukts verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet/ daß während eines Intervalls von 4 bis 8 h die Ameisensäure zu dem
Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Asparaginsäure bei einer Temperatur, die unter 350C liegt, langsam zugegeben wird. Das
entstehende Gemisch kann dann während mindestens 48 h reagieren. Die langsame Zugabe der Ameisensäure verhindert die Gefahr, daß
sich Wärme akkumuliert, die besonders bei industrieller Pro-0 duktion sehr groß ist, und bedingt durch die Tatsache, daß die
Temperatur unter 350C gehalten wird, werden die Bildung von
Kohlenmonoxid, die bekannte Nebenreaktion der Ameisensäure in Anwesenheit von Dehydratisierungsmitteln, wie Essigsäureanhydrid,
minimal gehalten (Rec. Trav. Chim. ^3 (8), 863-72
(1964); J.C.S. Perkin I, (1O)7 934-42, (1975); Org. Synth. j[0,
1-3 (1970); J. Org. Chem. _23, 727 (1958 (; Chem. Rev. 673 (1969))
Das Endprodukt wird durch einfaches Kühlen des Reaktionsgemisches und Filtrieren isoliert. Die verbleibende Mutterlauge
besteht fast exklusiv aus Essigsäure mit Spuren aus Ameisensäure und kann daher leicht wiedergewonnen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher wesentlich wirtschaftlicher,
leichter und sicherer als die bis heute bekannten Verfahren.
35
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
COPY ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 1
133,2 g (1 mol) L-Asparaginsäure werden mit 214,2 g (2,1 mol)
Essigsäureanhydrid in einem Reaktionskolben vermischt. Das Gemisch wird auf 350C erhitzt und bei dieser Temperatur werden
50,6 g Ameisensäure (1,1 mol) langsam während 5 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam bei einer Temperatur von
350C während 48 h gerührt und schließlich auf 10 bis 120C abgekühlt
.
10
10
Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 128,8 g des Produktes mit einer Analyse von 96,33% &Ti-
r\ r\ O
tration mit Morpholin). ߣ)' - 54,66. Löslichkeit in Aceton:
vollständig. Die theoretische Ausbeute beträgt 143 g. Die Reaktionsausbeute beträgt 86,76%.
Die Mutterlaugen von der Filtration (260 ml) sind eine Lösung der Derivate der Asparaginsäure in Essigsäure und enthalten
nur Spuren von Ameisensäure.
20
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33,3 g Asparaginsäure (0,25 mol) werden mit 53,55 g Essigsäureanhydrid
(0,525 mol) vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 32°C erhitzt. 12,65 g Ameisensäure &0,275 mol) werden dann
langsam während 5 h zugegeben.
Immer noch unter Rühren wird die Temperatur während 60 weiteren h bei 30 bis 320C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 100C
werden 31,92 g Kristalle mit einer Analyse von 95% bei verringertem Druck abfiltriert. Die Reaktionsausbeute beträgt 85%.
13,3 -.;g Asparaginsäure werden in einem Glasreaktor mit 21,5 kg
Essig^ureanhydrid vermischt. Das Reaktionsgemisch wird auf
35°C erhitzt und unter Rühren werden 5 kg Ameisensäure langsam während 6 h ::uaec;eben .
ORIGINAL INSPECTED BAD ORIGINAL COPY
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren bei 35°C während
48 h gehalten und dann auf 100C abgekühlt.
12,2 kg Anhydrid von N-Formyl-L-asparaginsaure mit einer Analyse
von 97% werden zentrifugiert. Die Reaktionsausbeute beträgt
85,3%.
Claims (5)
- PATEl WI ANWÄLTEUND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMTDR. WALTER KRAUS Dl PLO M C H EM I KER · D R.-I N S. ANNEKÄTE WElSERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMeARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 0 8 9/797077-797078 · TE LEX OS - 21 2 1 5 G kpat dTELEGRAMM KRAUSPATE^NT3880 AW/rmPIERREL S.p.A.
Neapel/ItalienVerfahren für die Herstellung des N-Formyl-L-asparagin-säureanhydridsPatentansprücheCIy' Verfahren für die Herstellung des N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrids, dadurch gekennzeichnet , daß man langsam während eines Zeitintervalls von 5 bis 8 h Ameisensäure in ein Gemisch aus L-Asparaginsäure und Essigsäureanhydrid gibt und das Gemisch während 48 bis 60 weiteren Stunden umsetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Essigsäureanhydrid und die , Ameisensäure in fast stöchiometrischen Mengen, verglichen mit der Asparaginsäure, verwendet werden.ORIGINAL INSPECTED
- 3. Vorfahren nadi einem der Ansprüche 1 und 2, dadurchgekennzeichnet , daß 2,00 bis 2,10 mol Essigsäureanhydrid und 1,00 bis 1,10 mol Ameisensäure für jedes mol Asparaginsäure verwendet werden.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur bei einem Wert von 350C oder darunter konstant gehalten wird.
- 5. Verfahren mich einem der Ansprüche 1,2, 3 oder 4, dadurch gekennzeich.net , daß die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt wird.ORIGINAL INSPECTED. C0PY
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