NL8302656A - Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van n-formyl-l-aspartinezuur. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van n-formyl-l-aspartinezuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302656A NL8302656A NL8302656A NL8302656A NL8302656A NL 8302656 A NL8302656 A NL 8302656A NL 8302656 A NL8302656 A NL 8302656A NL 8302656 A NL8302656 A NL 8302656A NL 8302656 A NL8302656 A NL 8302656A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- anhydride
- aspartic acid
- formyl
- formic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
♦V —_ * ’ VO 4990 • *
Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van N-formyl-L-aspartine-zuur.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van het anhydride vain het N-formyl-L-aspartinezuur, een nuttige verbinding voor gebruik in de peptide-synthese en in het bijzonder voor de bereiding van a-L-aspartyl-L-fenyl-5 alanine-methylester, een bekende zoetstof, waarvan de synthese beschreven werd in de Italiaanse octrooiaanvrage nr. 21674/78.
De tot nu bekende methoden voor de bereiding van het anhydride van N-formyl-L-aspartinezuur berusten op de reactie van miere-zuur en azijnzuuranhydride met L-aspartinezuur onder experimentele omstan-10 digheden die verschillen in molverhoudingen van de reagentia, de oplosmiddelen en de temperatuur en tijdcondities.
Alle tot nu bekende methoden zijn echter in sterke mate beperkt in hun industriële toepasbaarheid, hetzij door het gebruik van een grote overmaat azijnzuuranhydride en mierezuur, hetzij door het 15 gebruik van aromatische en/of halogeenkoolwaterstoffen, zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvrage Kokai 76 91210 (Ajinomoto). In het oog lopende problemen vanuit economisch, omgevings- en veiligheidsoogpunt volgen daaruit zoals bijvoorbeeld moeilijkheden in de behandeling van overblijvende moedervloeistoffen, plotselinge en heftige ontwikkeling van 20 koolmonoxyde na een nevenreactie tussen mierezuur en azijnzuuranhydride, en een zeer moeilijk te beheersen plotselinge exothermie.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding laat daarentegen toe dat het anhydride van N-formyl-L-aspartinezuur in uitstekende opbrengsten met hoge zuiverheid wordt verkregen onder toepassing 25 van nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden azijnzuuranhydride en mierezuur, in afwezigheid van oplosmiddelen, en waarbij de bovenstaand vermelde nadelen worden vermeden.
In feite is gevonden dat het met een verhouding van 2,1 mol azijnzuuranhydride en 1,1 mol mierezuur per mol aspartinezuur mo-30 gelijk is om het anhydride van N-formyl-aspartinezuur te verkrijgen met • een analyse van meer dan 95% en met een opbrengst van meer dan 85%.
De in de reeds genoemde Japanse octrooiaanvrage beschre- 8302656 * 2 Μ ven werkwijze vereist, hoewel beperkt tot de stoechiometrische hoeveelheid azijnzuuranhydride, toch een molverhouding mierezuur/aspartinezuur van tenminste 2/1, naast het gebruik van aromatische en/of halogeen-koolwaterstoffen voor de isolatie van het eindprodukt.
5 De reactieomstandigheden volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding worden gekarakteriseerd door een langzame toevoeging gedurende een tijdsbestek van 4 tot 8 uur van mierezuur aan het mengsel van azi jnzuuranhydride en aspartinezuur bij een temperatuur beneden 35°C. Het resulterende mengsel laat men daarna gedurende tenmin-10 ste 48 uur reageren. De langzame toevoeging van het mierezuur verhindert / het gevaar van ophoping van warmte, welke in het bijzonder ernstig is in het geval van een industriële produktie, en dank zij het in standhouden van een temperatuur beneden 35°C wordt de ontwikkeling van koolmonoxyde, een bekende nevenreactie van het mierezuur in tegenwoordigheid van de-15 hydrateringsmiddelen zoals azijnzuuranhydride, tot een minimum beperkt (Ree. Trav. Chim. _83 (8), 863 - 72 (1964); J.C.S. Perkin I, (10), 934 -42, (1975); Org. Synth. j>0, 1 - 3; (1970); J. Org. Chem. 23, 727 (1958); Chem. Rev. 673, (1969)). Het eindprodukt wordt door eenvoudig afkoelen van het reactiemengsel en filtreren geïsoleerd. De overblijvende moeder-20 vloeistoffen bestaan vrijwel uitsluitend uit azijnzuur, met sporen mierezuur, en worden derhalve gemakkelijk teruggewonnen.
De werkwijze volgens de uitvinding is daarom aanzienlijk economischer, gemakkelijker en veiliger dan de eerder bekende methoden.
25 De volgende voorbeelden geven een verdere toelichting van de uitvinding zonder de omvang daarvan echter te beperken.
Voorbeeld I
133,2 g (1 mol) L-aspartinezuur werd gemengd met 214,2 g (2,1 mol) azijnzuuranhydride in een reactiekolf. Het mengsel werd tot 30 op 35°C verhit en bij deze temperatuur werd langzaam daarin 50,6 g mierezuur (1,1 mol) toegevoegd in de loop van 5 uur. Het reactiemengsel werd onder langzaam roeren steeds op de temperatuur van 35°C gehouden gedurende nog eens 48 uur en werd uiteindelijk tot 10 - 12°C afgekoeld.
De verkregen vaste stof werd gefiltreerd, en gedroogd, 35 waarbij 128,8 g van een produkt werd verkregen met een analyse van 96,33% 20° (titratie met morfoline); [a] -54,66. Oplosbaarheid in aceton: volle- 8302656 a 3 dig. De theoretische opbrengst bedroeg 143 g; de reactie-opbrengst was derhalve 86,76%.
De moedervloeistoffen die bij de filtratie werden verkregen (260 ml) bestonden uit een oplossing van derivaten van aspartine-5 zuur in azijnzuur, en bevatten slechts sporen mierezuur.
Voorbeeld II
33.3 g Aspartinezuur (0,25 mol) werd gemengd met 53,55 g azijnzuuranhydride (0,525 mol); het mengsel werd daarna onder roeren tot 32°C verwarmd- Daarna werd 12,65 g mierezuur (0,275 mol) langzaam 10 in de loop van 5 uur toegevoegd.
Steeds onder roeren werd de temperatuur gedurende nog eens 60 uur op 30 - 32eC gehouden. Na afkoeling tot 10°C werden 31,92 g kristallen met een analyse van 95% onder verminderde druk gefiltreerd.
De reactieopbrengst bedroeg 85%.
15 Voorbeeld III
13.3 kg Aspartinezuur werd in een glazen reactiekolf gemengd met 21,5 kg azijnzuuranhydride. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 35eC, en onder roeren werd langzaam 5 kg mierezuur in de loop van 6 uur toegevoegd.
20 Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 48 uur on der roeren op 35°C gehouden en werd daarna tot 10°C afgekoeld.
12,2 kg van het anhydride van N-formyl-L-aspartine-zuur met een analyse van 97% werd gecentrifugeerd. De reactieopbrengst bedroeg 85,3%.
8302656
Claims (5)
1. Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van N-formyl-L-aspartinezuur, met het kenmerk, dat langzaam in een tijdsbestek van 5 tot 8 uur mierezuur wordt toegevoegd in een mengsel van L-aspartinezuur en azijnzuuranhydride en dat men het mengsel gedurende 5 nog eens 48 - 60 uur laat reageren.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat azijnzuuranhydride en mierezuur in nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden in vergelijking tot aspartinezuur worden toegepast.
3. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk,. 10 dat 2,00 - 2,10 mol azijnzuuranhydride en 1,00 - 1,10 mol mierezuur per mol aspartinezuur worden toegepast.
4. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de temperatuur constant op 35°C of lager wordt gehouden.
5. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-4, met 15 het kenmerk, dat de reactie in afwezigheid van oplosmiddelen wordt uitgevoerd. 8302 65 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2276382 | 1982-08-06 | ||
| IT22763/82A IT1152488B (it) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | Procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido n-formil-l-aspartico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302656A true NL8302656A (nl) | 1984-03-01 |
Family
ID=11200174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302656A NL8302656A (nl) | 1982-08-06 | 1983-07-26 | Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van n-formyl-l-aspartinezuur. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4526985A (nl) |
| JP (1) | JPS5946279A (nl) |
| KR (1) | KR860001366B1 (nl) |
| AU (1) | AU544810B2 (nl) |
| BE (1) | BE897366A (nl) |
| CA (1) | CA1210773A (nl) |
| CH (1) | CH650765A5 (nl) |
| DE (1) | DE3327268A1 (nl) |
| DK (1) | DK343683A (nl) |
| ES (1) | ES524763A0 (nl) |
| FI (1) | FI832635A (nl) |
| FR (1) | FR2531432A1 (nl) |
| GB (1) | GB2125036B (nl) |
| GR (1) | GR79596B (nl) |
| IT (1) | IT1152488B (nl) |
| NL (1) | NL8302656A (nl) |
| NO (1) | NO832835L (nl) |
| NZ (1) | NZ204976A (nl) |
| PH (1) | PH18752A (nl) |
| PT (1) | PT77141B (nl) |
| SE (1) | SE8304205L (nl) |
| YU (1) | YU155783A (nl) |
| ZA (1) | ZA835246B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670568A (en) * | 1984-12-07 | 1987-06-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Process of producing n-formylaspartic anhydride |
| JPH085912B2 (ja) * | 1986-09-04 | 1996-01-24 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| US4945172A (en) * | 1988-02-12 | 1990-07-31 | The Nutra Sweet Company | Preparation of N-formyl-L-aspartic anhydride |
| AU649623B2 (en) * | 1988-02-12 | 1994-06-02 | Nutrasweet Company, The | Process for the preparation of N-formyl-L-aspartic anhydride |
| US5183937A (en) * | 1990-02-07 | 1993-02-02 | The Nutrasweet Company | Acetic acid recovery |
| JP3591004B2 (ja) | 1994-09-28 | 2004-11-17 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2107411A1 (de) * | 1970-02-21 | 1971-08-26 | Beecham Group Ltd , Brentford, Middlesex (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von alpha Asparagmylrest enthaltenden Dipeptiden |
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS5191210A (en) * | 1975-02-07 | 1976-08-10 | Enu horumiruasuparaginsanmusuibutsunoseizoho |
-
1982
- 1982-08-06 IT IT22763/82A patent/IT1152488B/it active
-
1983
- 1983-07-13 CH CH3836/83A patent/CH650765A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 US US06/514,585 patent/US4526985A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-19 ZA ZA835246A patent/ZA835246B/xx unknown
- 1983-07-19 FI FI832635A patent/FI832635A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-19 YU YU01557/83A patent/YU155783A/xx unknown
- 1983-07-20 NZ NZ204976A patent/NZ204976A/en unknown
- 1983-07-21 CA CA000432944A patent/CA1210773A/en not_active Expired
- 1983-07-22 AU AU17187/83A patent/AU544810B2/en not_active Ceased
- 1983-07-22 GB GB08319757A patent/GB2125036B/en not_active Expired
- 1983-07-25 PH PH29277A patent/PH18752A/en unknown
- 1983-07-26 BE BE2/60167A patent/BE897366A/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 NL NL8302656A patent/NL8302656A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-27 GR GR72050A patent/GR79596B/el unknown
- 1983-07-27 DK DK343683A patent/DK343683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-28 DE DE19833327268 patent/DE3327268A1/de active Granted
- 1983-07-29 SE SE8304205A patent/SE8304205L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-07-30 KR KR1019830003572A patent/KR860001366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-01 PT PT77141A patent/PT77141B/pt unknown
- 1983-08-02 JP JP58141800A patent/JPS5946279A/ja active Granted
- 1983-08-05 FR FR8312937A patent/FR2531432A1/fr active Pending
- 1983-08-05 ES ES524763A patent/ES524763A0/es active Granted
- 1983-08-05 NO NO832835A patent/NO832835L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA835246B (en) | 1984-03-28 |
| KR840006197A (ko) | 1984-11-22 |
| PT77141B (en) | 1986-03-20 |
| FI832635A (fi) | 1984-02-07 |
| PT77141A (en) | 1983-09-01 |
| AU1718783A (en) | 1984-02-09 |
| PH18752A (en) | 1985-09-19 |
| DK343683A (da) | 1984-02-07 |
| GB2125036B (en) | 1986-01-08 |
| US4526985A (en) | 1985-07-02 |
| JPS5946279A (ja) | 1984-03-15 |
| DK343683D0 (da) | 1983-07-27 |
| BE897366A (nl) | 1983-11-14 |
| JPS6210510B2 (nl) | 1987-03-06 |
| CA1210773A (en) | 1986-09-02 |
| ES8502104A1 (es) | 1984-12-16 |
| ES524763A0 (es) | 1984-12-16 |
| GB8319757D0 (en) | 1983-08-24 |
| NO832835L (no) | 1984-02-07 |
| NZ204976A (en) | 1985-08-30 |
| CH650765A5 (it) | 1985-08-15 |
| SE8304205L (sv) | 1984-02-07 |
| IT1152488B (it) | 1986-12-31 |
| AU544810B2 (en) | 1985-06-13 |
| YU155783A (en) | 1986-04-30 |
| SE8304205D0 (sv) | 1983-07-29 |
| GR79596B (nl) | 1984-10-31 |
| DE3327268C2 (nl) | 1987-01-29 |
| GB2125036A (en) | 1984-02-29 |
| KR860001366B1 (ko) | 1986-09-16 |
| DE3327268A1 (de) | 1984-02-09 |
| FR2531432A1 (fr) | 1984-02-10 |
| FI832635A0 (fi) | 1983-07-19 |
| IT8222763A0 (it) | 1982-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4347232A (en) | Preparation of hydrogen peroxide from its elements | |
| JPS59144734A (ja) | 親水性フエノ−ルエステル誘導体の合成法 | |
| NL8302656A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van n-formyl-l-aspartinezuur. | |
| KR101005969B1 (ko) | 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| CN102596915B (zh) | 2-硫代组氨酸及类似物的合成方法 | |
| EP0092487B1 (en) | Process for the preparation of 3-carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-acetic acid | |
| US4076721A (en) | Process for producing saccharin | |
| KR100549354B1 (ko) | 케토산의정제방법 | |
| SU362821A1 (ru) | Способ получения моноамида малеиновой кислоты | |
| JP2855871B2 (ja) | チオリンゴ酸の製造方法 | |
| US3136800A (en) | Method for producing hydroxythiobenzoic acids and esters thereof | |
| KR800001550B1 (ko) | 5-(4-히드록시페닐) 히단토인의 제조법 | |
| KR840000913B1 (ko) | 1, 3-디티올-2-일리덴 말론산 에스테르류의 제조방법 | |
| KR870001042B1 (ko) | 분지상 알카노인산의 제조방법 | |
| RU1549009C (ru) | Способ получени декаванадатов щелочных и щелочно-земельных металлов | |
| US2588336A (en) | Purification of gentisic acid | |
| IL27766A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazinyl-3-yl methyl thionothiol-phosphoric(-phosphonic,-phosphinic)acid esters | |
| CS204017B2 (en) | Method of producing p-nitroso-diphenyl-hydroxylamines | |
| SU1120003A1 (ru) | Способ получени адамантилуксусных кислот | |
| SU418472A1 (nl) | ||
| US5075496A (en) | Manufacture of 2,6-hydroxynaphthoic acid | |
| CA1068288A (en) | 2-lower alkyl-2,3-dihydro-5-benzofuranyl esters of lower alkyl sulfonic acids | |
| SU1574600A1 (ru) | Способ получени 1-(2,3-эпитиопропил)-3-(2,3-эпоксипропил)-бензимидазолона-2 | |
| US5101046A (en) | 3-chloromethylsulfonylmethyl-4-sulfomethyl-pyrrolidinium-betaines and process for their preparation | |
| KR100249269B1 (ko) | 2-하이드록시 에틸메타아크릴레이트의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |