FR2531432A1 - Procede de preparation de l'anhydride d'acide n-formyl-l-aspartique - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DE L'ANHYDRIDE D'ACIDE N-FORMYL-L-ASPARTIQUE, CE PROCEDE CONSISTANT A FAIRE REAGIR L'ACIDE L-ASPARTIQUE AVEC DES PROPORTIONS SENSIBLEMENT STOECHIOMETRIQUES D'ACIDE FORMIQUE ET D'ACIDE ACETIQUE, DANS DES CONDITIONS CONTROLEES DE TEMPERATURE, DE REACTION ET DE TEMPS D'ADDITION DES REACTIFS.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de
l'anhydride d'acide N-formyl-L-aspartique, qui est un composé utile dans la synthèse des peptides, en particulier pour la-préparation de l'ester méthylique d'<(-L-aspartyl -L-phénylalanine qui est un édulcorant bien connu et dont la synthèse est décrite dans la demande de brevet italien n 21 674/78. Les procédés connus à ce jour pour la préparation de l'anhydride d'acide N-formyl-L-aspartique sont basés sur la réaction de l'acide formique et de l'anhydride acétique avec l'acide L-aspartique dans des conditions expérimentales faisant appel à des rapports molaires différents entre les réactifs et à des solvants et nécessitant certaines températures et durées
de réaction.
Cependant tous les procédés connus à l'heure actuelle sont fortement limités dans leur domaine d'applicationsindustrielles, soit parce qu'ils nécessitent l'emploi d'un excès important d'anhydride acétique et d'acide formique, soitparce qu'ils nécessitent l'emploi d'hydrocarbures aromatiques et/ou halogénés, comme décrit dans la demande de brevet japonais Kokai
79 91210 (Ajinomoto) Il en découle des problèmes évidents concernant l'environ-
nement, l'économie et la sécurité, comme par exemple des difficultés lors du traitement des liqueurs-mères résiduelles, un dégagement soudain et violent dioxyde de carbone à la suite d'une réaction secondaire entre l'acide formique et l'anhydride acétique et une hexothermie brutale, phénomènes très difficiles à contrôler Au contraire, le procédé selon l'invention permet d'obtenir avec d'excellents rendements l'anhydride d'acide N-formyl-L-aspartiqie de haute pureté en utilisant des proportions presque stoechiométriques d'anhydride acétique et d'acide formique en-l'absence de solvant et en évitant tous les
inconvénients précités.
En fait on a constaté qu'avec un rapport de 2,1 moles d'anhydride acétique et 1,1 mole d'acide formique par mole d'acide aspartique, on peut obtenir l'anhydride d'acide N-formyl-aspartique avec un titre supérieur à 95 %
et avec un rendement de plus de 85 %.
Le procédé décrit dans la demande de brevet japonais précitée, bien qu'il limite l'anhydride acétique à la valeur stoechiométrique, exige cependant un rapport molaire de l'acide formique à l'acide aspartique d'au moins 2:1, outre l'obligation d'utiliser des hydrocarbures aromatiques et/ou halogénés
pour l'isolement du produit final.
Les conditions de réaction selon le procédé de la présente invention sont caractérisées par une addition lente, en un laps de temps de 4 à 8 heures, d'acide formique au mélange d'anhydride acétique et d'acide aspartique, à une
température inférieure à 35 C environ On laisse alors réagir le mélange résul-
tant pendant 48 heures au moins La lente addition d'acide formique évite
le risque d'une accumulation de chaleur, qui constitue un danger particulière-
ment important dans le cas d'une production à l'échelle industrielle; d'autre part, grace au maintien d'une température inférieure à 35 C, il est possible de minimiser le dégagement d'oxyde de carbone, qui est une réaction secondaire connue de l'acide formique en présence d'agents de déshydratation tels que l'anhydride acétique, Rec Trav Chim 83 ( 8), 86372 ( 1964); J C S Perkin I, ( 10), 934-42, ( 1975); Org Synth 50, 1-3 ( 1970); J Org Chem 23, 727
( 1958); Chem Rev 673, ( 1969)3 On isole le produit final par un simple re-
froidissement du mélange de réaction et filtration Les liqueurs-mères résiduelles sont constituées à peu près exclusivement par l'acide acétique
avec des traces d'acide formique et sont donc faciles à récupérer.
Ainsi le procédé selon l'invention est beaucoup plus économique, facile
et sur que tous les procédés connus.
Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée:
EXEMPLE 1
On mélange, dans un ballon de réaction, 133,2 g ( 1 mole) d'acide L-
aspartique avec 214,2 g ( 2,1 moles) d'anhydride acétique On porte le mélange à 35 C et, à cette température, on ajoute lentement 50,6 g d'acide formique ( 1,1 mole) en 5 heures On maintient le mélange de réaction sous une agitation
lente et toujours à une température de 35 C pendant 48 heures supplémentaires-
et on le refroidit finalement à une température de 10-12 C.
On sépare la matière solide obtenue par filtration et la sèche pour obtenir 128,8 g de produit ayant un titre de 96,33 % (titrage à la morpholine); K 03 D -54,66 Solubilité dans l'acétone: totale Le rendement théorique est
de 143 g et le rendement de la réaction est par suite de 86,76 %.
Les liqueurs-mères provenant de la filtration ( 260 ml) sont constituées par une solution de dérivés de l'acide aspartique dans l'acide acétique et ne
contenant que des traces d'acide formique.
EXEMPLE 2 -
On mélange 33,3 g ( 0,25 mole) d'acide aspartique avec 53,55 g ( 0,525 mole) d'anhydride acétique; on porte ensuite à 32 C le mélange sous agitation On
ajoute lentement 12,65 g ( 0,275 mole) d'acide formique en 5 heures.
Toujours sous agitation, on maintient la température entre 30 et 32 C pendant 60 heures supplémentaires Après refroidissement à 10 C, on sépare par filtration sous pression réduite, 31,92 g de cristaux ayant un titre de
% Le rendement de la réaction est de 85 %.
EXEMPLE 3
Dans un ballon de réaction en verre, on mélange 13,3 kg d'acide aspar-
tique avec 21,5 kg d'anhydride acétique On porte le mélange de réaction à
C et, sous agitation, on ajoute lentement en 6 heures, 5 kg d'acide formique.
- 5 On maintient le mélange de réaction sous agitation à 350 C pendant
48 heures supplémentaires et ensuite on refroidit à 10 C.
On récupère par centrifugation 12,2 kg d'anhydride d'acide
N-formyl-L-aspartique ayant un titre de 97 %.
Le rendement de la réaction est de 85,3 %.
253 1 432
Claims (5)
1 Procédé de préparation de l'anhydride d'acide-N-formyl-L-aspartique, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter lentement, sur une période de 5
à 8 heures, de l'acide formique à un mélange d'acide L-aspartique et d'anhy-
dride acétique et à laisser réagir le mélange résultant pendant une durée
supplémentaire de 48 à 60 heures.
2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'anhydride acétique et l'acide formique sont utilisés en des proportions sensiblement
stoechiométriques par rapport à l'acide aspartique.
3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise 2,00 à 2,10 moles d'anhydride acétique et 1,00 à 1,10 mole d'acide
formique par mole d'acide aspartique.
4 Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la température est constamment maintenue à une valeur égale ou inférieure à
35 C.
Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce que la réaction est effectuée en l'absence de solvant.
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