BE897366A - Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van n-formyl-l-aspartinezuur - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     .   BESCHRIJVING behorende bij een   UITVINDINGSOCTROOI AANVRAGE    ten name van
Pierrel S. P. A., gevestigd te :
Napels, Italië voor : Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van N-formyl-L-aspartinezuur. Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage No. 22763 A/82, ingediend in   Italië   dd. 6 augustus 1982. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van het anhydride van het N-formylL-aspartinezuur, een nuttige verbinding voor gebruik in de peptidesynthese en in het bijzonder voor de bereiding van a-L-aspartyl-L-fenylalanine-methylester, een bekende zoetstof, waarvan de synthese beschreven werd in de Italiaanse octrooiaanvrage nr. 21674/78. 



   De tot nu bekende methoden voor de bereiding van het anhydride van   N-formyl-L-aspartinezuur   berusten op de reactie van mierezuur en azijnzuuranhydride met L-aspartinezuur onder experimentele omstandigheden die verschillen in molverhoudingen van de reagentia, de oplosmiddelen en de temperatuur en tijdcondities. 



   Alle tot nu bekende methoden zijn echter in sterke mate beperkt in hun industriële toepasbaarheid, hetzij door het gebruik van een grote overmaat azijnzuuranhydride en mierezuur, hetzij door het gebruik van aromatische en/of halogeenkoolwaterstoffen, zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvrage Kokai 76 91210 (Ajinomoto). In het oog lopende problemen vanuit economisch,   omgeving-en   veiligheidsoogpunt volgen daaruit zoals bijvoorbeeld moeilijkheden in de behandeling van overblijvende moedervloeistoffen, plotselinge en heftige ontwikkeling van koolmonoxyde na een nevenreactie tussen mierezuur en azijnzuuranhydride, en een zeer moeilijk te beheersen plotselinge exothermie. 



   De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding laat daarentegen toe dat het anhydride van   N-formyl-L-aspartinezuur   in uitstekende opbrengsten met hoge zuiverheid wordt verkregen onder toepassing van nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden azijnzuuranhydride en mierezuur, in afwezigheid van oplosmiddelen, en waarbij de bovenstaand vermelde nadelen worden vermeden. 



   In feite is gevonden dat het met een verhouding van 2,1 mol azijnzuuranhydride en 1,1 mol mierezuur per mol aspartinezuur mogelijk is om het anhydride van N-formyl-aspartinezuur te verkrijgen met een analyse van meer dan 95% en met een opbrengst van meer dan 85%. 



   De in de reeds genoemde Japanse octrooiaanvrage beschre- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ven werkwijze vereist, hoewel beperkt tot de stoechiometrische hoeveelheid azijnzuuranhydride, toch een molverhouding mierezuur/aspartinezuur van tenminste 2/1, naast het gebruik van aromatische en/of halogeenkoolwaterstoffen voor de isolatie van het endprodukt. 



   De reactieomstandigheden volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding worden gekarakteriseerd door een langzame toevoeging gedurende een tijdsbestek van 4 tot 8 uur van mierezuur aan het mengsel van azijnzuuranhydride en aspartinezuur bij een temperatuur beneden   350C.   Het resulterende mengsel laat men daarna gedurende tenminste 48 uur reageren. De langzame toevoeging van het mierezuur verhindert het gevaar van ophoping van warmte, welke in het bijzonder ernstig is in het geval van een industriële produktie, en dank zij het in standhouden van een temperatuur beneden 350C wordt de ontwikkeling van koolmonoxyde, een bekende nevenreactie van het mierezuur in tegenwoordigheid van dehydrateringsmiddelen zoals azijnzuuranhydride, tot een minimum beperkt 
 EMI3.1 
 (Rec. Trav. Chim. 83 (8), 863-72 (1964) ; J. C. S. Perkin I, (10), 934- 42, (1975) ; Org.

   Synth. 50, 1 ; (1970) ; J. Org. Chem. 23, 727 (1958) ; Chem. Rev. 673, (1969)). Het eindprodukt wordt door eenvoudig afkoelen van het reactiemengsel en filtreren   geisoleerd.   De overblijvende moedervloeistoffen bestaan vrijwel uitsluitend uit azijnzuur, met sporen mierezuur, en worden derhalve gemakkelijk teruggewonnen. 



   De werkwijze volgens de uitvinding is daarom aanzienlijk economischer, gemakkelijker en veiliger dan de eerder bekende methoden. 



   De volgende voorbeelden geven een verdere toelichting van de uitvinding zonder de omvang daarvan echter te beperken. 



  Voorbeeld I
133,2 g   (1   mol) L-aspartinezuur werd gemengd met 214,2 g (2,1 mol) azijnzuuranhydride in een reactiekolf. Het mengsel werd tot 
 EMI3.2 
 op 35 C verhit en bij deze temperatuur werd langzaam daarin 50, 6 g mierezuur (1, 1 mol) toegevoegd in de loop van 5 uur. Het reactiemengsel werd onder langzaam roeren steeds op de temperatuur van 35 C gehouden gedurende nog eens 48 uur en werd uiteindelijk tot 10-12 C afgekoeld. 



  De verkregen vaste stof werd gefiltreerd, en gedroogd, waarbij 128, 8 g van een produkt werd verkregen met een analyse van 96, 33% 20  (titratie met morfoline) ; [ot]-54, 66. Oplosbaarheid in aceton : volleD 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dig. De theoretische opbrengst bedroeg 143   g ;   de reactie-opbrengst was derhalve 86,76%. 



   De moedervloeistoffen die bij de filtratie werden verkregen (260 ml) bestonden uit een oplossing van derivaten van aspartinezuur in azijnzuur, en bevatten slechts sporen mierezuur. 



  Voorbeeld II
33,3 g Aspartinezuur (0,25 mol) werd gemengd met 53,55 g azijnzuuranhydride (0,525 mol) ; het mengsel werd daarna onder roeren tot   32 C   verwarmd. Daarna werd 12,65 g mierezuur (0,275 mol) langzaam in de loop van 5 uur toegevoegd. 



   Steeds onder roeren werd de temperatuur gedurende nog eens 60 uur op   30-32 C   gehouden. Na afkoeling tot   10 C   werden 31,92 g kristallen met een analyse van 95% onder verminderde druk gefiltreerd. 



  De reactieopbrengst bedroeg 85%. 



  Voorbeeld III
13,3 kg Aspartinezuur werd in een glazen reactiekolf gemengd met 21,5 kg azijnzuuranhydride. Het reactiemengsel werd verwarmd tot   35 C,   en onder roeren werd langzaam 5 kg mierezuur in de loop van 6 uur toegevoegd. 



   Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 48 uur onder roeren op   35 C   gehouden en werd daarna tot   10 C   afgekoeld. 



   12,2 kg van het anhydride van N-formyl-L-aspartinezuur met een analyse van 97% werd gecentrifugeerd. De reactieopbrengst bedroeg 85,3%.

Claims (5)

1. EMI5.1

   C CONCLUSIES EMI5.2 1. Werkwijze voor de bereiding van het anhydride van Nformyl-L-aspartinezuur, met het kenmerk, dat langzaam in een tijdsJ bestek van 5 tot 8 uur mierezuur wordt toegevoegd in een mengsel van Laspartinezuur en azijnzuuranhydride en dat men het mengsel gedurende nog eens 48-60 uur laat reageren.
2. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat azijnzuuranhydride en mierezuur in nagenoeg stoechiometrische hoeveelheden in vergelijking tot aspartinezuur worden toegepast.
3. 3. Werkwijze volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat 2, 00-2, 10 mol azijnzuuranhydride en 1, 00-1, 10 mol mierezuur per mol aspartinezuur worden toegepast.
4. 4. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de temperatuur constant op 35 C of lager wordt gehouden.
5. 5. Werkwijze volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de reactie in afwezigheid van oplosmiddelen wordt uitgevoerd.