JP2611047B2 - Ｎ―ホルミル―ｌ―アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents

Ｎ―ホルミル―ｌ―アスパラギン酸無水物の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
（F-Asp＝Ｏ）の製造方法に関する。これはα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（α
−APM）のようなアスパラギン酸末端部分を含有するペ
プチド甘味料の製造に使用する。
アスパルチル含有ジペプチドはアスパラギン酸をＬ−
フェニルアラニン又はそのメチルエステルのような第２
アミノ酸又はその誘導体と結合させるカップリング反応
により製造する。これらのカップリング反応はホルミ
ル、アセチル、アセトアセチル、ベンジル、置換および
未置換カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニルおよ
びヒドロハライド塩のようなアスパラギン酸部分に結合
するアミノ保護基を必要とする。しばしばＮ−保護基と
して当業者が呼ぶアミノ保護基は、本開示ではＮ−ホル
ミルを意味し、これはホルミル部分がブロック剤として
機能するからである。ホルミル化無水アスパラギン酸は
出発物質として広く使用され、その方法は広く記載され
ている。米国特許第4,173,562号、第3,933,781号および
第3,962,207号明細書参照。
カップリング反応は溶媒中で行ない、この反応はα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（α−APM）を製造するいくつかの特許方法に普通に
見られる。ウチヤマの米国特許第3,962,207号、Bachman
の米国特許第4,173,562号およびYaichiらのEPO特許第12
7,411号明細書参照。
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物は通例、ア
スパラギン酸、大過剰の蟻酸および無水酢酸の反応混合
物から製造する。過剰量の蟻酸はある点で蒸留して除去
し、酢酸から分離しなければならない。これは最終生成
物のコストに加わる。本発明ではこれらの特別の蒸留お
よび分離処理が不要である。
発明の要約 本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
（F-Asp＝Ｏ）の製造方法を目的とする。F-Asp＝Ｏの形
成中生成する反応副生物は別のアミノ酸、例えばＬ−フ
ェニルアラニンとのカップリング反応に対し溶媒として
使用するので多くの分離問題を回避でき、従って製造コ
ストを低減できる。
F-Asp＝ＯはＬ−アスパラギン酸と蟻酸を、有効量の
無水酢酸の存在で、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を形成するのに十分な條件下で、反応させて製造
する。次に有効量の無水酢酸及びC3〜C6第２アルコール
−を反応混合物に添加して過剰の蟻酸を消費させる。Ｎ
−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物反応形成混合物
は修正せずに次の反応に適する。
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物は通例アスパラ
ギン酸と無水酢酸および蟻酸を当業者に既知の反応方法
で組み合せて製造する。米国特許第3,933,781号、第3,9
62,207号および第4,173,562号明細書参照。しかし、本
発明は最少量の蟻酸を利用する（1.2〜1.35モル当量／
モル、アスパラギン酸）。反応混合物に無水酢酸および
イソプロピルアルコールを添加して過剰の蟻酸を蟻酸イ
ソプロピルに転換することは特に興味がある。
発明の記載 本発明の実施例では、Ｌ−アスパラギン酸は最少量の
蟻酸（アスパラギン酸基準で少なくとも1.2モル当量）
および無水酢酸（アスパラギン酸基準で少なくとも約2.
0モル当量）と、任意には酸化マグネシウムのような触
媒の存在で混合してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を形成させる。
適当な触媒は酸化物、水酸化物および金属塩を含み、
米国特許第4,508,912号および第4,550,180号明細書に開
示される。この反応は約52℃までの温度で行なう。混合
物は約50℃で少なくとも約2.5時間攪拌することが好ま
しい。追加の無水酢酸（約0.2モル）は約2.5時間後に添
加して過剰の未処理蟻酸を蟻酸−酢酸無水物、すなわち
混合無水物に転換する。さらに2.5時間後、C3〜C6第２
アルコール、すなわちイソプロピルアルコール（添加総
蟻酸基準で少なくとも約0.3モル当量）を反応混合物に
添加して蟻酸−酢酸無水物を相当するエステル、すなわ
ち蟻酸イソプロピルに転換する。蟻酸使用量はアスパラ
ギン酸基準で1.3〜1.35モル当量が好ましい。
別法では、無水酢酸は反応の初めに反応混合物に一度
に全部（2.3〜2.9モル／モル、アスパラギン酸）添加で
き、第２アルコールをその後添加し、過剰の蟻酸を混合
無水物と反応させて消費し、相当するエステルを形成さ
せる。少量の無水酢酸は１工程で第２アルコールと同時
に添加できる。しかし、好ましくは蟻酸、主要量の無水
酢酸および触媒を約２〜３時間混合し、次いで少量の無
水酢酸を添加する。次に反応はさらに２〜３時間混合し
ながら維持し、その後第２アルコール（イソプロパノー
ル）をそこに添加する。この最終反応混合物は次に好ま
しくは約50℃で、さらに２〜３時間完了するまで混合す
る。
生成物、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物は
Ｌ−フェニルアラニン又はＬ−フェニルアラニンメチル
エステルのような別のアミノ酸と本来の場所に反応、す
なわちカップリングさせ、それによって費用および時間
を要する分離技術を回避できる。反応副生物はアミノ酸
カップリング反応に対し共溶媒として作用する。生成ジ
ペプチドはアスパルテーム製造の中間体である。
次例は本発明を特に実証するために供する。これらの
例は例示のためにのみ示し、発明の精神又は範囲を限定
するものとして解すべきではない。物質および方法はこ
の開示から当業者には明らかであろう。
例１ 0.12g（0.003モル）の酸化マグネシウム、触媒を16ml
（0.405モル）の95％蟻酸に溶解した。次に60.2mlの無
水酢酸を上記溶液に添加し、これを35〜40℃に10〜15分
加熱した。次に、39.93g（0.3モル）のＬ−アスパラギ
ン酸を添加し、この混合物は2.5時間50±２℃で撹拌し
た。この時点で、さらに8.6mlの無水酢酸を添加し、反
応はさらに2.5時間50±２℃で継続した。次に9.2ml（0.
120モル）のイソプロピルアルコールを反応混合物に添
加し、さらに２時間加熱した。Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物は高速液体クロマトグラフィ（HPLC）
から分かるようにこの時点で形成した。
例２ 酸化マグネシウム（0.121g、0.003モル）を16.4ml
（0.406モル）の93.4％蟻酸に窒素下で溶解した。次に6
2.5ml（0.655モル）の無水酢酸を撹拌混合物に添加し、
白色沈澱が形成した。混合物の温度は次の30分中に37〜
38℃に上昇した。Ｌ−アスパラギン酸（39.93g、0.30モ
ル）を次に添加し、混合物は48〜50℃に2.5時間加熱し
た。追加の無水酢酸（8.6ml、0.09モル）をさらに2.5時
間加熱しながら添加した。9.2ml（0.120モル）のイソプ
ロピルアルコールを反応混合物に添加した。さらに2.0
時間50±２℃で加熱した。次に反応混合物は室温（22〜
27℃）に冷却した。
例３ 酸化マグネシウム（0.4g、0.01モル）を53.3ml（1.35
モル）の95％蟻酸および200ml（2.10モル）の無水酢酸
に溶解した。この反応により15分間に40℃（20〜22℃か
ら）に温度が上昇した。Ｌ−アスパラギン酸（133.1g、
1.0モル）を反応混合物に添加し、形成スラリーを48〜5
0℃で2.5時間加熱し、その時点で28.9ml（0.303モル）
の追加の無水酢酸を添加した。別に2.5時間加熱を継続
し、その後30.7ml（0.4モル）のイソプロピルアルコー
ルを混合した。この混合物は1.5時間48〜50℃で撹拌
し、次に室温（25±２℃）に冷却した。形成混合物は修
正せずに次の反応に使用するのに適する。
例４ 蟻酸（95.7％、16ml、0.405モル）を60.2ml（0.631モ
ル）の無水酢酸に５分にわたって滴加し、その間温度は
40℃に上昇した。混合物は55分撹拌し、0.43g（0.003モ
ル）の酢酸マグネシウムおよび39.93g（0.3モル）のＬ
−アスパラギン酸を添加した。形成スラリーは47〜48℃
で2.5時間加熱した。無水酢酸（7.1ml、0.0744モル）を
添加し、2.5時間加熱を継続した。イソプロピルアルコ
ール（7.21g、0.120モル）を添加し、1.5時間加熱を継
続した。
例５ 蟻酸（16.0ml、0.405モル）を0.121g（0.003モル）の
酸化マグネシウムに窒素下に添加し、すべての固体が溶
解するまで撹拌した。無水酢酸（60.2ml、0.631モル）
を添加すると直ちに沈澱を生じ、温度は15分で40℃に上
昇した。Ｌ−アスパラギン酸（39.93g,0.3モル）を添加
し、スラリーは2.5時間48〜50℃に加熱した。追加の無
水酢酸（9.3ml、0.0974モル）を添加し、2.5時間加熱を
継続した。イソプロピルアルコール（11.9ml、0.155モ
ル）を添加し、混合物は1.5時間加熱した。
同様の操作で、各種第２アルコールおよびここに記載
の処理條件を使用してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパルチッ
クアンヒドリドを製造する。最終反応混合物は修正せず
に次の反応に適する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドライデン，ヒュー エル．ジュニア アメリカ合衆国60015 イリノイ州，デ ィアフィールド，マー シー コート 1665 (72)発明者 エリックソン，ロバート アメリカ合衆国60016 イリノイ州，デ ス プレインズ，エス．ウォーリントン ロード 266 (56)参考文献 特開 昭63−63699（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−154669（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）Ｌ−アスパラギン酸にたいして2.1
    〜2.5モル当量の無水酢酸の存在下および酸化マグネシ
    ウム又は酢酸マグネシウムの存在下、Ｌ−アスパラギン
    酸基準で1.25〜1.35モル当量の蟻酸とＬ−アスパラギン
    酸を反応させて、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
    水物を形成し、その後 （ｂ）Ｌ−アスパラギン酸基準で0.25〜0.5モル当量のC
    3〜C6第２アルコールを上記（ａ）に添加して過剰の蟻
    酸を消費させることを特徴とする、Ｎ−ホルミル−Ｌ−
    アスパラギン酸無水物の製造方法。
  2. 【請求項２】第２アルコールはイソプロパノールであ
    り、反応は触媒の存在で行う、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】無水酢酸は工程（ａ）で主要部分および工
    程（ｂ）で少部分の２工程で添加する、請求項１記載の
    方法。
  4. 【請求項４】工程（ｂ）で無水酢酸はＬ−アスパラギン
    酸基準で約0.2〜約0.4モル当量の量で添加する、請求項
    １記載の方法。
  5. 【請求項５】反応は52℃以下の温度で行う、請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】温度は50℃である、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】（ａ）Ｌ−アスパラギン酸と1.25〜1.35モ
    ル当量の蟻酸を2.1〜2.5モル当量の無水酢酸の存在およ
    び酸化マグネシウム又は酢酸マグネシウムの存在下で反
    応させて、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
    得、 （ｂ）Ｌ−アスパラギン酸基準で0.2〜0.4モル当量の無
    水酢酸を反応混合物に添加し、その後 （ｃ）0.25〜0.5モル当量のC3〜C6第２アルコールを添
    加して過剰の蟻酸を消費させることを特徴とする、Ｎ−
    ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法。
  8. 【請求項８】第２アルコールはイソプロパノールであ
    り、反応は触媒の存在で行う、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】反応は52℃以下の温度で行う、請求項８記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】温度は50℃である、請求項８記載の方
    法。
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