DE69024952T2 - Verfahren zur Herstellung von n-Formyl-l-Asparaginsäure Anhydrid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von n-Formyl-l-Asparaginsäure AnhydridInfo
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid (F-Asp=O), welches für die Herstellung von Peptid Süssstoffen verwendet wird, welche eine endständige Asparaginsäureeinheit enthalten, wie α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α-APM).
- Die Aspartyl enthaltenden Dipeptide werden mittels einer Kopplungsreaktion hergestellt, in der Asparaginsäure mit einer zweiten Aminosäure oder Derivaten derselben wie L-Phenylalanin oder sein Methylester, verbunden wird. Für diese Kopplungsreaktionen wird eine Aminoschutzgruppe benötigt, die an die Asparaginsäureeinheit gebunden ist, wie Formyl, Acetyl, Acetoacetyl, Benzyl, substituiertes und unsubstituiertes Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl und das Hydrohalidsalz. Die Aminoschutzgruppe, auf die im Fachgebiet oft als die N-Schutzgruppe Bezug genommen wird, soll für die Zwecke dieser Offenbarung als N-Formyl bezeichnet werden, da die Formyleinheit als Blockierungsmittel wirkt. Formyliertes Asparaginsäureanhydrid ist ein weit verbreitetes Ausgangsmaterial und sein Verfahren wurde ausführlich beschrieben. Vergleiche US-Patente 4 173 562, 3 933 781 und 3 962 207, die alle hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
- Kopplungsreaktionen werden in einem Lösungsmittel ausgeführt und sind in verschiedenen patentierten Verfahren für die Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (α-APM) üblich; vergleiche US-Patent 3 962 207 von Uchiyama, US-Patent 4 173 562 von Bachman und EP-Patent 127 411 von Yaichi et al., die alle hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
- N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid wird üblicherweise in einer Reaktionsmischung von Asparaginsäure, einem grossen Ueberschuss an Ameisensäure und Essigsäureanhydrid hergestellt. Die Ueberschussmenge Ameisensäure muss an irgend einem Punkt mittels Destillation entfernt und von Essigsäure abgetrennt werden, was die Kosten des Endprodukts erhöht.
- EP-A-121 366 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid in dem - dank eines Katalysators -
- - Ameisensäure, die Essigsäure enthält oder
- - Ameisensäure, die Essigsäure und ein Lösungsmittel enthält, welches gegenüber den Reagenzien und dem Produkt inert ist, oder
- - Asparaginsäure, die aus einem Verfahren für die Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester zurückgewonnen wurde, anstelle reiner Reagenzien verwendet werden kann.
- Auch dieses Verfahren bedingt jedoch eine Abtrennung des Produkts und eine weitere Zugabe von Lösungsmittelnfür irgend eine nachfolgende Kopplungsreaktion.
- Die vorliegende Erfindung vermeidet diese zusätzlichen Destillations- und Abtrennungsverfahren, da die enüstandene Mischung in nachfolgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Modifikation verwendet werden kann, d.h. ohne die Notwendigkeit das F-Asp=O wieder aufzulösen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid (F-Asp=O). Die Nebenprodukte der Reaktion, die während der Bildung des F-Asp=O entstehen, können als Lösungsmittel für die Kopplungsreaktion mit einer anderen Aminosäure, wie L-Phenylalanin, in einer Weise dienen, die viele der Abtrennprobleme vermeidet und dadurch die Herstellungskosten vermindert.
- F-Asp--O wird durch zur Reaktion bringen von L-Asparaginsäure mit Ameisensäure in Anwesenheit einer wirksamen Menge Essigsäureanhydrid unter Bedingungen, die ausreichend sind, um N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid zu bilden, hergestellt. Dann wird eine wirksame Menge Essigsäureanhydrid und Isopropylalkohol zur Reaktionsmischung zugegeben, um überschüssige Ameisensäure aufzubrauchen. Die entstandene L-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid Reaktionsmischung ist ohne Modifikationen für weitere Reaktionen geeignet.
- Formyl-L-asparaginsäureanhydrid wird üblicherweise durch Zusammengeben von Asparaginsäure mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure nach im Fachgebiet be kannten Reaktionsverfahren hergestellt. Vergleiche US- Patente Nrn 3 933 781, 3 962 207 und 4 173 562. Die vorliegende Erfindung verwendet jedoch eine minimale Menge Ameisensäure (1,2 bis 1,35 molare Equivalente pro Mol Asparaginsäure) . Von speziellem Interesse ist, dass über schüssige Ameisensäure durch Zugabe von Essigsäureanhydrid und Isopropanol zur Reaktionsmischung in Isopropylformiat umgewandelt wird.
- Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung wird L-Asparaginsäure mit einer minimalen Menge Ameisensäure (mindestens 1,2 molare Equivalente, bezogen auf Asparaginsäure) und Essigsäureanhydrid (mindestens etwa 2, molare Equivalente bezogen auf Asparaginsäure> gemischt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie Magnesiumoxid, was zur Bildung von N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid führt.
- Geeignete Katalysatoren schliessen Oxide, Hydroxide und Salze von Metallen ein und sind in den US- Patenten 4 508 912 und 4 550 180 offenbart, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Diese Reaktion wird bei Temperaturen bis etwa 52ºC durchgeführt. Die Mischung wird vorzugsweise bei etwa 50ºC während mindestens etwa 2,5 Stunden gerührt. Zusätzliches Essigsäureanhydrid (etwa 0,2 Mole) wird nach etwa 2,5 Stunden zugegeben, um irgendwelche überschüssige, unreagierte Ameisensäure in Ameisensäure-essigsäureanhydrid umzuwandeln, d.h. ein gemischtes Anhydrid. Nach zusätzlichen 2,5 Stunden wird der Reaktionsmischung Isopropanol zugegeben (mindestens etwa 0,3 molare Equivalente bezogen auf die gesamte zugegebene Ameisensäure), um irgendwelches Ameisensäureessigsäureanhydrid in den entsprechenden Ester umzuwandeln, d.h. Isopropylformiat. Die verwendete Menge Ameisensäure beträgt vorzugsweise 1,3 bis 1,35 molare Equivalente bezogen auf Asparaginsäure.
- Wahlweise kann alles Essigsäureanhydrid (2,3 bis 2,9 Mol pro Mol Asparaginsäure) zu Beginn der Reaktion der Reaktionsmischung zugegeben werden und der sekundäre Alkohol kann danach zugegeben werden, um überschüssige Ameisensäure durch Reaktion mit dem gemischten Anhydrid aufzubrauchen, was zur Bildung des entsprechenden Esters führt. Eine kleinere Menge Essigsäureanhydrid kann auch mit dem Isopropylalkohol in einem einzigen Schritt zugegeben werden. Vorzugsweise werden jedoch die Ameisensäure, eine grössere Menge des Essigsäureanhydrids und ein Katalysator während etwa 2-3 Stunden gemischt, gefolgt durch die Zugabe eines geringeren Teils des Essigsäureanhydrids. Die Reaktion wird dann während zusätzlichen 2-3 Stunden unter Mischen gehalten, wonach das Isopropanol dazugegeben wird. Diese Reaktionsendmischung wird dann vorzugsweise bei etwa 50ºC während weiteren 2-3 Stunden für Vervollständigung gemischt.
- Das Produkt, N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid, kann dann mit einer anderen Aminosäure wie L- Phenylalanin oder L-Phenylalaninmethylester in situ reagiert, d.h. gekoppelt, werden, wobei irgendwelche teuren und zeitaufwendige Abtrennverfahren vermieden werden. Die Nebenprodukte der Reaktion dienen als Cosolventien für die Aminosäurekopplungsreaktion. Die entstehenden Dipeptide sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Aspartam.
- Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung näher darzulegen. Diese Beispiele sollen nur zur Veranschaulichung dienen und es ist beabsichtigt, dass die Erfindung nicht als eingeschränkt betrachtet wird, entweder im Geist oder im Umfang, durch die Einzelheiten, die hierin als Modifikationen beider enthalten sind. Die Materialien und Verfahren sind für den Fachmann aus der Offenbarung ersichtlich.
- 0,12 g (0,003 Mol) Magnesiumoxid, ein Katalysator, wurde in 16 Millilitern (ml) (0,405 Mol) 95 %iger Ameisensäure aufgelöst. 60,2 ml Essigsäureanhydrid wurden dann zur zuvor genannten Lösung zugegeben, welche während 10-15 Minuten auf 350 bis 40ºC aufgezeizt wurde. Anschliessend wurden 39,93 g (0,3 Mol) L-Asparaginsäure zugegeben, und diese Mischung wurde während 2,5 Stunden bei 50 ± 2ºC gerührt. An diesem Punkt wurden zusätzliche 8,6 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Reaktion wurde während weiteren 2,5 Stunden bei 50 ± 2ºC fortgesetzt. 9,2 ml (0,120 Mol) Isopropylalkohol wurden dann der Reaktionsmischung zugegeben und das Erhitzen wurde während weiteren zwei Stunden fortgesetzt. N-Formyl-L-asparagin säureanhydrid wurde an diesem Punkt gebildet, wie mittels hochauflösender Flüssigkeitschromatographie (HPLC) gezeigt wurde.
- Magnesiumoxid (0,121 g; 0,003 Mol) wurde in 16,4 ml (0,406 Mol) 93,4 %iger Ameisensäure unter Stickstoff aufgelöst. 62,5 ml (0,655 Mol) Essigsäureanhydrid wurde dann der gerührten Mischung zugegeben, was eine weisse Fällung ergab. Die Temperatur der Mischung stieg im Laufe der nächsten 30 Minuten auf 37-38ºC an. L-Asparaginsäure (39,93 g; 0,30 Mol) wurde dann zugegeben und die Mischung während 2,5 Stunden auf 48-50ºC aufgeheizt. Zusätzliches Essigsäureanhydrid (8,6 ml, 0,09 Mol) wurde dann unter Erhitzen während weiterer 2,5 Stunden zugegeben. 9,2 ml (0,120 Mol) Isopropylalkohol wurde der Reaktionsmischung zugegeben. Erhitzen bei 50 ± 2ºC wurde während weiteren 2,0 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur (22-27ºC) gekühlt.
- Magnesiumoxid (0,4 g; 0,01 Mol) wurde in 53,3 ml (1,35 Mol) 95 %iger Ameisensäure und 200 ml (2,10 Mol) Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die Reaktion erzeugte darin über einen Zeitraum von 15 Minuten einen Temperaturanstieg auf 40ºC (von 20-22ºC). Lasparaginsäure (133,1 g; 1,0 Mol) wurde der Reaktionsmischung zugegeben und die entstehende Aufschlämmung wurde während 2,5 Stunden bei 48-50ºC erhitzt, an welchem Punkt 28,9 ml (0,303 Mol) zusätzliches Essigsäureanhydrid zugegeben wurde. Erhitzen wurde während weiteren 2,5 Stunden fortgeführt, worauf 30,7 ml (0,4 Mol) Isopropylalkohol beigemischt wurden. Diese Mischung wurde während 1,5 Stunden bei 48º-50ºC gerührt, worauf ihr ein Abkühlen auf Raumtemperatur (250 ± 2ºC) gestattet wurde. Die entstehende Mischung ist ohne Modifikation für weitere Reaktionen geeignet.
- Ameisensäure (95,7 %, 16 ml, 0,405 Mol) wurde während 5 Minuten tropfenweise zu 60,2 ml (0,631 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben, während welchem Zeitraum die Temperatur auf 40ºC anstieg. Die Mischung wurde während 55 Minuten gerührt und 0,43 g (0,003 Mol) Magnesiumacetat und 39,93 g (0,3 Mol) L-Asparaginsäure wurden zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 47-48ºC während 2,5 Stunden erhitzt. Essigsäureanhydrid (7,1 ml; 0,0744 Mol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde während 2,5 Stunden fortgesetzt. Isopropylalkohol (7,21 g; 0,120 Mol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde während 1,5 Stunden fortgesetzt.
- Ameisensäure (16,0 ml, 0,405 Mol) wurde unter Stickstoff zu 0,121 g (0,003 Mol) Magnesiumoxid gegeben und gerührt, bis aller Feststoff aufgelöst war. Essigsäureanhydrid (60,2 ml; 0,631 Mol) wurde zugegeben, was unverzüglich eine Fällung ergab und über 15 Minuten einen Temperaturanstieg auf 40&sup0;c. L-Asparaginsäure (39,93 g; 0,3 Mol) wurde zugegeben und die Aufschlämmung während 2,5 Stunden auf 48-50ºC erhitzt. Zusätzliches Essigsäureanhydrid (9,3 ml; 0,0974 Mol) wurde zugegeben, und das Erhitzen wurde während 2,5 Stunden fortgesetzt. Isopropanol (11,9 ml; 0,155 Mol) wurde zugegeben und die Mischung während 1,5 Stunden erhitzt.
- Bei ähnlichen Vorgehensweisen werden verschiedene sekundäre Alkohole und Verfahrensbedingungen, wie hierin beschrieben, verwendet, um N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid herzustellen, wobei die Reaktionsendmischung ohne Modifikation für weitere Reaktionen geeignet ist.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Formyl-L-
asparaginsäureanhydrid durch zur Reaktion bringen von, in
einem ersten Reaktionsschritt a), Ameisensäure und
Essigsäureanhydrid mit Asparaginsäure unter Bedingungen, die
ausreichend sind N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid zu
bilden, dadurch gekennzeichnet, dass das
Essigsäureanhydrid in einer solchen Menge zugegeben wird, die
ausreichend ist, um überschüssige Ameisensäure in das gemischte
Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure umzuwandeln, und
dass in einer zweiten Reaktionsstufe b) Isopropanol
zugegeben wird, um das Anhydrid aus Ameisensäure und
Essigsäure in Isopropylformiat umzuwandeln.
2. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, in dem
die Reaktion in der Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt wird.
3. Das Verfahren gemäss Anspruch 2, in dem
(i) die Ameisensäure der Reaktionsmischung in Mengen von
etwa 1,25 bis etwa 1,35 molaren Equivalenten bezogen auf
L-Asparaginsäure zugegeben wird und (ii) das
Essigsäureanhydrid in zwei Stufen zugegeben wird, eine Hauptmenge
in Schritt (a) und eine kleinere Menge in Schritt (b).
4. Das Verfahren gemäss Anspruch 3, in dem
das Essigsäureanhydrid in Schritt (a) in Mengen von etwa
2,1 bis etwa 2,5 molaren Equivalenten bezogen auf
L-Asparaginsäure zugegeben wird.
5. Das Verfahren gemäss Anspruch 4, in dem
das Essigsäureanhydrid in Schritt (b) in einer Menge von
etwa 0,2 bis etwa 0,4 molaren Equivalenten bezogen auf L-
Asparaginsäure zugegeben wird.
6. Das Verfahren gemäss Anspruch 5, in dem
das Isopropanol in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 0,5
molaren Equivalenten, basierend auf L-Asparaginsäure
zugegeben wird.
7. Das Verfahren gemäss Anspruch 6, in dem
die Reaktion bei einer Temperatur unter etwa 52ºC
durchgeführt wird.
8. Das Verfahren gemäss Anspruch 7, in dem
die Temperatur etwa 50ºC ist.
9. Ein Verfahren welches die folgenden
Schritte umfasst:
(a) zur Reaktion bringen von L-Asparaginsäure
mit Ameisensäure in Anwesenheit einer wirksamen Menge von
Essigsäureanhydrid unter Bedingungen, die ausreichend
sind um N-Formyl-L-Asparaginsäureanhydrid zu bilden;
(b) zugeben eines zweiten Teils von
Essigsäureanhydrid zur Reaktionsmischung; und anschliessend
(c) zugeben einer wirksamen Menge von
Isopropylalkohol um den Ueberschuss Ameisensäure auf zubrauchen,
wobei die entstehende N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid-
Reaktionsmischung ohne Modifikation für weitere
Reaktionen geeignet ist.
10. Das Verfahren gemäss Anspruch 9, in dem
die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators
durchgeführt wird.
11. Das Verfahren gemäss Anspruch 10, in dem
(i) die Ameisensäure der Reaktionsmischung in
Mengen von etwa 1,25 bis etwa 1,35 molaren Equivalenten
bezogen auf L-Asparaginsäure zugegeben wird,
(ii) das Essigsäureanhydrid in Schritt (a) in
Mengen von etwa 2,1 bis etwa 2,5 molaren Equivalenten
bezogen auf L-Asparaginsäure zugegeben wird, und
(iii) das Essigsäureanhydrid in Schritt (b)
in Mengen von etwa 0,2 bis etwa 0,4 molaren Equivalenten
bezogen auf L-Asparaginsäure zugegeben wird.
12. Das Verfahren gemäss Anspruch 11, in dem
das Isopropanol in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 0,5
molaren Equivalenten basierend auf L-Asparaginsäure
zugegeben wird.
13. Das Verfahren gemäss Anspruch 12, in dem
die Reaktion bei einer Temperatur unter etwa 52ºC
durchgeführt wird.
14. Das Verfahren gemäss Anspruch 13, in dem
die Temperatur etwa 50ºC beträgt.
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