JPS63154669A - イミダゾ−ル類の製造工程におけるギ酸の除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及肌五反貞光豆 本発明は、イミダゾール類の製造工程におけるギ酸の除
去方法に関し、さらに詳しくは、α−ヒドロキシカルボ
ニル化合物とホルムアミドとからイミダゾール類を製造
するに際して副生ずるギ酸を効果的に除去するための方
法に関する発明の技術的背景ならびにその問題点 イミダゾール類は、医薬、農薬などを製造する際の出発
原料としてばかりでなく、エポキシ樹脂用硬化剤あるい
は硬化促進剤として、また工業用殺菌剤、防錆剤、静電
気防止剤として非常に有用な化合物である。特に、２位
非置換イミダゾール類は、消化器系抗潰瘍剤あるいはエ
ポキシ樹脂用の硬化剤を製造する際に有用な化合物であ
る。

このような２位非置換イミダゾール類は、従来、たとえ
ば、１，２−ジカルボニル化合物とアルデヒドおよびア
ンモニアとを反応させることにより製造されてきたが、
この方法では原料である１、２−ジカルボニル化合物を
量産できないという問題点があった。また、α−ヒドロ
キシケｌ〜ンとアンモニア性酢酸第二銅とをアルデヒド
の存在下に反応させることにより、２位非置換イミダゾ
ール類を製造する方法も知られているが、この方法では
、得られるイミダゾール類の収率が低く、しかも工程が
煩雑であり、その上高価な酢酸第二銅が多量に消費され
るという問題点があった。さらにまた、１．２−ジアミ
ンとシアン化合物との反応により得られるイミダシリン
を、ギ酸ニッケル触媒の存在下に脱水素するとイミダゾ
ール類が得られるが、この方法では２位非置換体は得ら
れないという問題点かあった。

このような問題点を解決するため、α−ヒドロキシカル
ボニル化合物（以下、ＨＣと略記することがある）とボ
ルムアミド類（以下、ＦＡと略記することがある）とを
、１８０℃〜２００℃の温度で反応させることにより、
イミダゾール類を製造する方法が提案されている。

この方法によれば、２位非置換イミダゾール類が高収率
で得られるが、下記反応式（Ｉ）に示１−ように、多量
のギ酸が副生ずるという問題点があった。

またギ酸は、下記反応式（ＩＩ）に示すように反応原料
であるホルムアミドの加水分解反応によっても生成する
ため、反応液中には１０〜５０重量％ものギ酸が存在す
る。

ＨＣＯＮＨ２＋　Ｈ２０→ＨＣＯＯＨ＋　ＮＨ３−−−
−［ｆｌ　］このようにギ酸を多量に含む反応液中から
目的化合物であるイミダゾール類を得る目的で、反応液
をそのまま蒸溜すると、いかに耐蝕性に優れた高級耐食
鋼製の蒸留塔を用いても、著しい腐蝕が生じてしまうと
いう重大な問題点があった。

このような問題点を解決するため、本発明者らは種々の
検討を行なった。たとえば反応液に、水酸化ナトリウム
水溶液を添加してギ酸を中和する方法では、反応液と水
酸化ナトリウム水溶液とは分離せずに均一層となってし
まい、またこの分離を促進させるためクロロホルムまた
はメチルイソブチルケトンなどの溶剤を反応系に添加す
ると、イミダゾール類が水層に４０％以上も移行してし
まうという問題点があることがわかった。また、イミダ
ゾール類とギ酸との沸点の差を利用して、反応液中から
低温で留出するであろうギ酸のみを減圧蒸留によって除
去しようとすると、ギ酸を含む留出液中にイミダゾール
類も多量に留出されてきてしまうという問題点があるこ
とがわかった。

これはギ酸とイミダゾール類とが１対１の当量関係で塩
を形成しているためであろうと推察される。

ざらに、反応液中に水を加えてギ酸を水とともに共沸混
合物として除去しようとすると、やはり留出液中にギ酸
とともにイミダゾール類も多量に留出してしまうという
問題点があることがわかった。

本発明者らは、このような情況のもとてさらに鋭意研究
した結果、反応液中に含まれるギ酸をアルコール類と反
応させてエステル化すれば、ギ酸が効率よく除去できる
ことを見出して本発明を完成するに至った。

発明の目的 本発明は、上記のような従来技術に伴なう問題点を解決
しようとするものであって、α−ヒドロキシカルボニル
化合物とホルムアミドとからイミ＝　６− ダゾール類を製造するに際して副生ずるギ酸を反応液中
から効果的に除去することによって、反応器あるいは蒸
留塔などの分離装置に腐食が発生することのないような
、イミダゾール類の製造工程におけるギ酸の除去方法を
提供することを目的としている。

及団例凰栗 本発明に係るイミダゾール類の製造工程におけるギ酸の
除去方法は、α−ヒドロキシカルボニル化合物とホルム
アミド類とを反応させてイミダゾール類を製造するに際
して、副生ずるギ酸をアルコール類と１００〜２００℃
好ましくは１２０〜１８０℃の温度でエステル化させて
除去することを特徴としている。

本発明では、アルコール類とのエステル化反応によって
大部分のギ酸が除去されるが、一部のギ酸が反応液に残
る場合には、反応液にアルカリ水溶液などのアルカリを
添加して中和するなどして除去することができる。

本発明に係るイミダゾール類の製造方法では、反応に際
して副生ずるギ酸をアルコール類とのエステル化反応に
よって除去しているので、反応器あるいは蒸留塔などの
分離装置に腐食が発生することがなく、しかも高純度の
イミダゾール類を得ることができる。

発明の詳細な説明 以下に本発明に係る２位非置換イミダゾール類の製造方
法について具体的に説明する。

まず、本発明では、下記一般式（Ａ）で示されるα−ヒ
ドロキシカルボニル化合物（ＨＣ＞とホルムアミド（Ｆ
Ａ）とから、下記の反応式（Ｉ）に従って、下記一般式
（Ｂ）で示される２位非置換イミダゾール類が製造され
る。

■ ［Ａ］ Ｎ［Ｂ］ 本発明で用いられるＨＣは、上記一般式（Ａ）で示され
るが、式中Ｒ１およびＲ２は同一であってもよく、また
互いに異なっていてもよく、水素、飽和アルキル基、飽
和シクロアルキル基、またはアリール基である。

このようなＨＣとしては、具体的に以下のような化合物
が用いられる。

■脂肪族カルボニル系： ヒドロキシアセトン（アセトール）、アセトイン、１ｓ
ｏ−ブチロイル−１ｓｏ−プロピルカルビノールｔｅｒ
ｔ−バレロイル−ｔｅｒｔ−ブチルカルビノールブチロ
イル−ｎ−プロピルカルビノール、ｎ−プロピオニルエ
チルカルビノール、ヘキサノイルペンチルカルビノール
類、アセチルエチルカルビノールアセチルフェニルカル
ビノール リルカルビノールなど。

■芳香族カルボニル系： ベンゾイン、叶トルイルーｐートリルカルビノール、ベ
ンゾイルメチルカルビノール −ｔｅｒｔ−ブチルカルビノール、α−ナフトイルメチ
ルカルビノール、ｐ−アントラノイル−エチルカルビノ
ールなど。

■アリールアルキルカルボニル系： （フェニルアセチル）−ベンジルカルビノール（叶アニ
ジルーｎープロピオニル）−メチルカルビノールなど。

■脂環族カルボニル系： （シクロヘキシルアセチル ノール、（ｐ−メチルシクロへキシルホルミル）−エチ
ルカルビノール、（シクロヘキサノイル）−シクロヘキ
シルカルビノール また、本発明で用いられるホルムアミド類（ＦＡ）とは
、ホルムアミド、そのオリゴマー、ポリマーあるいはホ
ルムアミドと他の化合物との付加体または錯体を含んで
意味している。

通常用いられるものはホルムアミドモノマーである。

ホルムアミドと他の化合物とからなるホルムアミド付加
体としては、たとえば、亜硫酸水素ナトリウム付加物、
シアン化水素付加物などを挙げることができる。

ＨＣとＦＡとの反応は、通常１００〜１７０℃好ましく
は１２０〜１４０℃で行なわれる。反応温度が１７０℃
を越えると、得られる２位非置換イミダゾール類の収率
が低下するため好ましくなく、また反応温度が１００℃
未満であると、ＨＣとＦＡとの反応速度が遅くなりすぎ
るため好ましくない。

またＨＣとＦＡとの反応は、通常Ｏ〜５０Ｋｙｆ／ｃｒ
ｉＧ好ましくは５〜２５　Ｋｇｆ／ｃｍＧの圧力下で行
なわれる。

上記のＨＣとＦＡとの反応は、通常槽型反応器を用いて
行なわれるが、これ以外の反応器を用いて反応を行なう
こともできる。

またＨＣとＦＡとを反応させるに際して、反応をアンモ
ニアガス雰囲気下で進行させることが好ましい。反応を
アンモニアガス雰囲気下で進行させるには、反応系にア
ンモニアガスを供給すればよく、反応開始前および反応
中を通して反応系に供給されるアンモニアガス量は、Ｎ
１−１３／ｌ−１０（モル比）が０．１〜１０好ましく
は１〜５でおることが望ましい。アンモニアガス雰囲気
下で反応を行なうことにより、生成するギ酸が中和され
、生成物である２位非置換イミダゾールの収率が向上す
る。

このようにしてα−ヒドロキシカルボニル化合物とホル
ムアミド類とを反応さ氾ると、目的生成物であるイミダ
ゾール類とともに、ギ酸が多量に副生じてくる。ギ酸は
、前述のように反応式〔１〕によって副生ずるほかに、
反応式（ＩＩ）に示されるように反応原料であるホルム
アミドの加水分解によっても生成し、反応液中に１０〜
５０重量％にも及ぶ量で存在している。

本発明では、この反応液中に含まれるギ酸をアルコール
類とのエステル化反応によって除去することに特徴があ
る。

ギ酸と反応せしめられるアルコール類は、反応液に添加
することにより反応液中に供給される。

アルコール類は、反応液中に含まれるギ酸１モルに対し
て１〜２０モルの量で反応液中に添加されることが好ま
しい。このようなアルコール類は、反応終了後の反応液
に徐々にあるいは一挙に添加されることが好ましいが、
場合によっては、予じめ反応液中に添加しておくことも
できる。

ギ酸とアルコール類とのエステル化反応は、通常１００
〜２００℃好ましくは１２０〜１８０℃の温度で行なわ
れる。加熱処理時間は、反応液中に存在するギ酸の量お
よび加熱温度によって大きく変化するが、通常１〜１０
時間程度である。また反応液中に含まれるギ酸とアルコ
ール類とのエステル化反応は、常圧下、減圧下、加圧下
のいずれの条件でも行ないうるが、通常は常圧下あるい
は減圧下で行なうことが好ましい。

このようにして反応液中のギ酸をアルコール類とのエス
テル化処理によって除去し、反応液中のギ酸を５重量％
以下好ましくは２重量％以下とすることが望ましい。

ギ酸とアルコール類との反応は、通常はエステル化触媒
を必要とするが、本発明では、反応生成物である４−メ
チルイミダゾールなどのイミダゾ−ル類がエステル化反
応触媒として作用するため、特にはエステル化触媒を反
応液中に添加する必要はない。ただし反応液中に、たと
えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどの塩
基性エステル化触媒を添加することもできる。

本発明でギ酸とのエステル化反応に用いられるアルコー
ル類としては、具体的には、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール
、５ｅＣ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール、プロピレング
リコールなどを用いることができる。

このように反応液中に含まれるギ酸をアルコール類とエ
ステル化反応によって除去しようとすると、ギ酸は極め
て効果的に除去されるのに対し、目的化合物であるイミ
ダゾール類は、上記のようなエステル化反応時にほとん
ど熱分解されることはない。

またギ酸とアルコール類とのエステル化反応時に、反応
液は１００〜２００℃に加熱されるため、ギ酸はエステ
ル化反応によって除去されるのに加えて、一部が下記式
に示されるような熱分解を受けて除去される。

ＨＣＯＯ）ｌ→ＣＯ＋町０ ＨＣＯＯＨ−＋ＣＯ２十町 本発明では、上記のようにして反応液中に含まれるギ酸
をアルコール類とのエステル化反応によって除去してい
るが、ギ酸は完全には除去できず、わずかではあるが反
応液中にギ酸が残存することがある。この残存したギ酸
は、このギ酸に対して当量以上のアルカリを添加するこ
とによって除去することができる。この際用いられるア
ルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ金属水酸化物または水酸化カルシウム、水
酸化バリウムなどアルカリ土類金属水酸化物あるいはこ
れらの水溶液などが用いられる。

さらに場合によっては、反応液中にアンモニアガスを吹
込むことによって、反応液中に残存するギ酸を除去する
ことができる。上記のように添加されるアルカリは、ギ
酸に対して当量以上であるが、ギ酸に対して１〜３倍当
量のアルカリを用いることが好ましい。あまり多量のア
ルカリを用いると、後述する反応液の蒸沼時に、得られ
る罐出液中に金属塩が多量に含まれることになるため好
ましくない。

このようにして反応液中からギ酸が除去された反応液は
、次いで蒸留されて、目的生成物であるイミダゾール類
が分離される。なお、蒸留により得られる罐出液は、極
めて粘稠であるため、取扱いが困難になる場合がある。

この罐出液の低粘度化を図るため、罐出液に溶剤を添加
することが望ましい。この溶剤は、罐出液に添加しても
よく、また反応液に予め溶剤を添加しておき、溶剤が罐
出液中に残るような条件下で蒸留を行なってもよい。こ
のような溶剤としては、アルコール類、グリコール類、
グリセリン類、ケトン類などが用いられる。

このように本発明では、反応液中に含まれるギ酸はほぼ
完全に除去されるため、蒸留塔などの分離装置に腐食が
生ずることがない。

Ｒ服辺力３ 本発明に係るイミダゾール類の製造方法では、反応に際
して副生ずるギ酸を、アルコール類とのエステル化反応
によって除去しているので、反応器あるいは蒸留塔など
の分離装置に腐食が発生することがなく、しかも高純度
のイミダゾール類を高収率で得ることができる。

以下本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら
実施例に限定されるものではない。

Ｘ旌±ユ ヒドロキシアセトンとホルムアミドとの反応により得ら
れた、４−メチルイミダゾール２８重量％、ギ酸１７重
量％、アンモニア１１重量％、ホルムアミド３重量％、
水３６重量％、その他５重量％からなる反応液８０ｇを
、攪拌器、温度計、フィード管、リーどツヒコンデンサ
ー、アダプター、受器を備えた３００ｄ蒸留用フラスコ
に仕込み、攪拌下に１５０℃に加熱した。

反応液を１５０℃に加熱維持しながら、８０ｇのメタノ
ールを定量ポンプを用いてフィード管を通して反応液中
に４時間かけて供給してギ酸をエステル化した。この際
発生する蒸気は、氷水を流したリービッヒコンデンサー
により凝縮させて受器に集めた。

このようにして得られた反応液中のギ酸濃度を測定した
。また生成したエステルは、受器中の凝縮液をガスクロ
マトグラフィーおよびマススペクトル分析により確認し
た。

結果を表１に示す。

次にこのようにしてギ酸がエステル化された反応液に、
トリエチレングリコールおよび反応液中に含まれるギ酸
の２倍当量の水酸化ナトリウムを添加して、よく混合し
た後、この混合液を理論段数２０段の耐食鋼（ＳＵＳ３
１６Ｌ）製蒸留装置によって塔頂圧力２０ｍＨＯ，還流
比Ｏ〜１０の条件で回分蒸留した。塔頂温度１５８〜１
６０℃の回分を回収したところ純度９８％以上の４−メ
チルイミダゾールが得られた。この際の４−メチルイミ
ダゾールの回収率を表１に示す。

なお、罐出液は常温においても充分な流動性を−１８＝ 有する液体で容易に取り扱うことが可能であった。

蒸留終了後、蒸留装置の各部分につい腐食の有無を検査
したが、腐食は全く認められなかった。

実施例２ 実施例１において、ギ酸とメタノールとのエステル化反
応を、反応液を”１２０’ｃに維持して行なった以外は
、実施例１と同様にした。

結果を表１に示す。

実施例３ 実施例１において、メタノールの供給量を４０９とした
以外は、実施例１と同様にした。

結果を表１に示す。

丈厖叢Ａ 実施例１において、メタノールの代りにエタノールを用
いた以外は、実施例１と同様にした。

結果を表１に示す。

実施例５ 実施例１において、メタノールの代りにイソプロパツー
ルを用いた以外は、実施例１と同様にした。

去一ユ 結果を表１に示す。

実施例６ 実施例１において、メタノールの代りにｎ−プロパツー
ルを用いた以外は、実施例１と同様にした。

結果を表１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）α−ヒドロキシカルボニル化合物とホルムアミド類
   とを反応させてイミダゾール類を製造するに際して、副
   生するギ酸を、アルコール類とのエステル化反応により
   除去することを特徴とする、イミダゾール類の製造工程
   におけるギ酸の除去方法。 ２）ギ酸を反応液にアルコール類を添加して１００〜２
   ００℃の温度でエステル化して除去する特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 ３）α−ヒドロキシカルボニル化合物とホルムアミド類
   とを反応させてイミダゾール類を製造するに際して、副
   生するギ酸を、アルコール類とのエステル化反応により
   除去し、次いで反応液中に残存するギ酸を、反応液にア
   ルカリを添加して除去することを特徴とする、イミダゾ
   ール類の製造工程におけるギ酸の除去方法。 ４）ギ酸を反応液にアルコール類を添加して１００〜２
   ００℃の温度でエステル化して除去する特許請求の範囲
   第３項に記載の方法。 ５）反応液に添加されるアルカリが、アルカリ金属水酸
   化物またはアルカリ土類金属水酸化物あるいはこれらの
   水溶液であって、反応液中に残存するギ酸の１〜３倍当
   量の量で添加される特許請求の範囲第３項に記載の方法
   。