JPH05500359A - Ｎ―ホルミル―ｌ―アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物の製造方法発明の背景 本発明はＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物（Ｆ−Ａｓｐ＝Ｏ）の製造方 法に関する。これはα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステ ル（α−ＡＰＭ）のようなアスパラギン酸末端部分を含有するペプチド甘味料の 製造に使用する。

アスパルチル含有ジペプチドはアスパラギン酸をＬ−フェニルアラニン又はその メチルエステルのような第２アミノ酸又はその誘導体と結合させるカップリング 反応により製造する。これらのカップリング反応はホルミル、アセチル、アセト アセチル、ベンジル、置換および未置換カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボ ニルおよびヒドロハライド塩のようなアスパラギン酸部分に結合するアミノ保護 基を必要とする。しばしばＮ−保護基として当、業者が呼ぶアミノ保護基は、本 開示ではＮ−ホルミルを意味し、これはホルミル部分がブロック剤として機能す るからである。ホルミル化無水アスパラギン酸は出発物質として広く使用され、 その方法は広く記載されている。米国特許第４，１７３，５６２号、第３，９３ ３゜７８１号および第３，９６２．２０７号明細書参照。

カップリング反応は溶媒中で行ない、この反応はα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フ ェニルアラニンメチルエステル（α−ＡＰＭ）を製造するいくつかの特許方法に 普通に見られる。ウチャマの米国特許第３，９６２，２０７号、Ｂａｃｈｍａｎ の米国特許第４．１７３，５６２号およびＹａｉｃｈｉらのＥＰＯ特許第１２７ ，４１１号明細書参照。

Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物は通例、アスパラギン酸、大過剰の蟻 酸および無水酢酸の反応混合物から製造する。過剰量の蟻酸はある点で蒸留して 除去し、酢酸から分離しなければならない。これは最終生成物のコストに加わる 。本発明ではこれらの特別の蒸留および分離処理か不要である。

発明の要約 本発明はＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物（Ｆ−Ａｓｐ＝Ｏ）の製造方 法を目的とする。Ｆ−Ａｓｐ＝Ｏの形成中生成する反応副生物は別のアミノ酸、 例えばＬ−フェニルアラニンとのカップリング反応に対し溶媒として使用するの で多くの分離問題を回避でき、従って製造コストを低減てきる。

Ｆ−Ａｓｐ＝０はＬ−アスパラギン酸と蟻酸を、有効量の無水酢酸の存在で、Ｎ −ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を形成するのに十分な條件下で、反応さ せて製造する。次に有効量の無水酢酸及び０３〜Ｃ６第２アルコール−を反応混 合物に添加して過剰の蟻酸を消費さぜる。Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無 水物反応形成混合物は修正せずに次の反応に適する。

ホルミル−し−アスパラギン酸無水物は通例アスパラギン酸と無水酢酸および蟻 酸を当業者に既知の反応方法で組み合せて製造する。米国特許第３，９３３，７ ８１号、第３，９６２，２０７号および第４，１７３，５６２号明細書参照。し かし、本発明は最少量の蟻酸を利用する（１．２〜１，３５モル当量１モル、ア スパラギン酸）。反応混合物に無水酢酸およびイソプロピルアルコールを添加し て過剰の蟻酸を蟻酸イソプロピルに転換することは特に興味かある。

発明の記載 本発明の実施例では、Ｌ−アスパラギン酸は最少量の蟻酸（アスパラギン酸基準 で少なくとも１．２モル当量）および無水酢酸（アスパラギン酸基準で少なくと も約２，０モル当量）と、任意には酸化マグネシウムのような触媒の存在で混合 してＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物を形成させる。

適当な触媒は酸化物、水酸化物および金属塩を含み、米国特許第４．５０８，９ １２号および第４，５５０゜１８０号明細書に開示される。この反応は約５２℃ までの温度で行なう。混合物は約５０°Ｃで少なくとも約２゜５時間攪拌するこ とが好ましい。追加の無水酢酸（約０゜２モル２は約２．５時間後に添加して過 剰の未処理蟻酸を蟻酸−酢酸無水物、すなわち混合無水物に転換する。

さらに２．５時間後、０３〜Ｃ６第２アルコール、すなわちイソプロピルアルコ ール（添加縁蟻酸基準で少なくとも約０．３モル当量）を反応混合物に添加して 蟻酸−酢酸無水物を相当するエステル、すなわち蟻酸イソプロピルに転換する。

蟻酸使用量はアスパラギン酸基準で１゜３〜１．３５モル当量が好ましい。

別法では、無水酢酸は反応の初めに反応混合物に一度ｉ：全部（２，３〜２．９ モル１モル、アスパラギン酸）添加でき、第２アルコールをその後添加し、過剰 の蟻酸を混合無水物と反応させて消費し、相当するエステルを形成させる。少量 の無水酢酸はｌ工程で第２アルコールと同時に添加できる。しかし、好ましくは 蟻酸、主要量の無水酢酸および触媒を約２〜３時間混合し、次いで少量の無水酢 酸を添加する。次に反応はさらに２〜３時間混合しながら維持し、その後第２ア ルコール（イソプロパツール）をそこに添加する。この最終反応混合物は次に好 ましくは約５０°Ｃで、さらに２〜３時間完了するまで混合する。

生成物、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物はＬ−フェニルアラニン又は Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのような別のアミノ酸と本来の場所に反応 、すなわちカップリングさせ、それによって費用および時間を要する分離技術を 回避できる。反応副生物はアミノ酸カップリング反応に対し共溶媒として作用す る。生成ジペプチドはアスパルテーム製造の中間体である。

次側は本発明を特に実証するために供する。これらの例は例示のためにのみ示し 、発明の精神又は範囲を限定するものとして解すべきてはない。物質および方法 はこの開示から当業者には明らかであろう。

例１ Ｏ，１２ｇ（０，００３モル）の酸化マグネシウム、触媒を１６１ｎｌ（０，４ ０５モル）の９５％蟻酸に溶解した。次に６０．２ｍｌ’の無水酢酸を上記溶液 に添加し、これを３５〜４０°Ｃに１０〜１５分加熱した。次に、３９．９３ｇ （０，３モル）のし−アスパラギン酸を添加し、この混合物は２．５時間５０± ２°Ｃで攪拌した。

この時点て、さらに８．６ｍｌの無水酢酸を添加し、反応はさらに２．５時間５ ０±２°Ｃで継続した。次に９．２ＴＬｌ（０，１２０モル）のイソプロピルア ルコールを反応混合物に添加し、さらに２時間加熱した。Ｎ−ホルミル−し−ア スパラギン酸無水物は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）から分かるように この時点で形成した。

例２ 酸化マグネシウム（０，１２１ｇ、０．００３モル）を１６．４ｍ１（０，４０ ６モル）の９３．４％蟻酸に窒素下で溶解した。次に６２．５ｍ１（０，６５５ モル）の無水酢酸を攪拌混合物に添加し、白色沈澱か形成した。

混合物の温度は次の３０分中に３７〜３８°Ｃに上昇した。

Ｌ−アスパラギン酸（３９，９３ｇ、０．３０モル）を次に添加し、混合物は４ ８〜５０°Ｃに２．５時間加熱した。追加の無水酢酸（８，６ｍｊ’、０．０９ モル）をさらに２５時間加熱しなから添加した。９．　２ｍ１（０，１２０モル ）のイソプロピルアルコールを反応混合物に添加した。さらに２．０時間５０± ２°Ｃて加熱した。次に反応混合物は室温（２２〜２７°Ｃ）に冷却した。

例３ 酸化マグネシウム（０，４ｇ、０．０１モル）を５３、　３１ｎｆ！（１，３５ モル）の９５９６蟻酸および２００ｍＩ！（２，ｉ０モル）の無水酢酸に溶解し た。、−の反応により１５分間に４０°Ｃ（２０〜２２°Ｃから）に温度か１昇 した。Ｌ−アスパラギン酸（１３３，１ｇ、１．０モル）を反応混合物に添加し 、形成スラリーを４８〜５０°Ｃで２．５時間加熱し、その時点で２８．９ｒＲ ７（０，３０３モル）の追加の無水酢酸を添加した。別ニ２．５時間加熱を継続 し７、その後３０．７ｍ１（０，４モル）のイソプロピルアルコールを混合し、 た。この混合物は１．５時間４８〜５０°Ｃで攪拌し、次に室温（２５±２°Ｃ ）に冷却した。形成混合物は修正せずに次の反応に使用するのに適する。

例４ 蟻酸（９５，７％、１６ｙｄ、０．４０５モル）を６０、　２ｍ７！　（０，６ ３１モル）の無水酢酸に５分にわたって滴加し、その間温度は４０°Ｃに上昇し た。混合物は５５分攪拌し、０．４３ｇ（０，００３モル）の酢酸マグネシウム および３９．９３ｇ　（０，３モル）のし−アスパラギン酸を添加した。形成ス ラリーは４７〜４８°Ｃで２．５時間加熱した。無水酢酸（７，１ｍＩ！、０． ０７４４モル）を添加し、２．５時間加熱を継続した。イソプロピルアルコール （７，２１ｇ、０．１２０モル）を添加し、１．５時間加熱を継続した。

例５ 蟻酸（１６，０ｍ７’、０．４０５モル）を０．１２１ｇ（０，００３モル）の 酸化マグネシウムに窒素下に添加し、すへての固体か溶解するまで攪拌した。無 水酢酸（６０，２ｍｌ、０．６３１モル）を添加すると直ちに沈澱を生じ、温度 は１５分で４０°Ｃに上昇した。Ｌ−アスパラギン酸（３９，９３，ｇ、０．３ モル）を添加し、スラリーは２．５時間４８〜５０゛Ｃに加熱した。追加の無水 酢酸（９，３７ｎＩ、０．０９７４モル）を添加し、２８５時間加熱を継続し７ た。イソプロピルアルコール（１１，９ｍ７！、０．１５５モル）を添加し、混 合物は１５時間加熱した。

同様の操作で、各種第２アルコールおよびここに記載の処理條件を使用Ｉ、２て Ｎ−ホルミル−し−アスバルチツクアンヒドリドを製造する。最終反応混合物は 修正せずに次の反応に適する。

国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）Ｌ−アスパラギン酸と蟻酸を有効量の無水酢酸の存在下、Ｎ−ホルミ ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を形成するのに十分な條件下で反応させ、その後 （ｂ）有効量のＣ３〜Ｃ６第２アルコールを上記（ａ）に添加して過剰の蟻酸を 消費させ、生成するＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物反応混合物は修正 せずに次の反応に適することを特徴とする、方法。
2. ２．第２アルコールはイソプロパノールであり、反応は触媒の存在で行なう、請 求項１記載の方法。
3. ３．（ｉ）蟻酸はＬ−アスパラギン酸基準で約１．２５〜約１．３５モル当量の 量で反応混合物に添加し、（ｉｉ）無水酢酸は工程（ａ）で主要部分および工程 （ｂ）で少部分の２工程で添加する、請求項２記載の方法。
4. ４．工程（ａ）で無水酢酸はＬ−アスパラギン酸基準で約２．１〜約２．５モル 当量の量で添加する、請求項３記載の方法。
5. ５．工程（ｂ）で無水酢酸はＬ−アスパラギン酸基準で約０．２〜約０．４モル 当量の量で添加する、請求項４記載の方法。
6. ６．イソプロパノールはＬ−アスパラギン酸基準で約０．２５〜約０．５モル当 量の量で添加する、請求項５記載の方法。
7. ７．反応は約５２℃以下の温度で行なう、請求項６記載の方法。
8. ８．温度は約５０℃である、請求項７記載の方法。
9. ９．（ａ）Ｌ−アスパラギン酸と蟻酸を有効量の無水酢酸の存在でＮ−ホルミル −Ｌ−アスパラギン酸無水物を形成するのに十分な條件下で反応させ、（ｂ）無 水酢酸の第２部分を反応混合物に添加し、その後 （ｃ）有効量のＣ３〜Ｃ６第２アルコールを添加して過剰の蟻酸を消費させる、 連続工程を含み、形成するＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物反応混合物 は修正せずに次の反応に適することを特徴とする、方法。
10. １０．第２アルコールはイソプロパノールであり、反応は触媒の存在で行なう、 請求項９記載の方法。
11. １１．（ｉ）蟻酸はＬ−アスパラギン酸基準で約１．２５〜約１．３５モルの量 で反応混合物に添加レ、（ｉｉ）工程（ａ）で無水酢酸はＬ−アスパラギン酸基 準で約２．１〜約２．５モル当量の量で添加し、および（ｉｉｉ）工程（ｂ）で 無水酢酸はＬ−アスパラギン酸基準で約０．２〜約０．４モル当量の量で添加す る、請求項１０記載の方法。
12. １２．イソプロパノールはＬ−アスパラギン酸基準で約０．２５〜約０．５モル 当量の量で添加する、請求項１１記載の方法。
13. １３．反応は約５２℃以下の温度で行なう、請求項１２記載の方法。
14. １４．温度は約５０℃である、請求項１３記載の方法。