KR950004044B1 - 알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법 - Google Patents
알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR950004044B1 KR950004044B1 KR1019920700532A KR920700532A KR950004044B1 KR 950004044 B1 KR950004044 B1 KR 950004044B1 KR 1019920700532 A KR1019920700532 A KR 1019920700532A KR 920700532 A KR920700532 A KR 920700532A KR 950004044 B1 KR950004044 B1 KR 950004044B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenylalanine
- process according
- reaction mixture
- alcohol
- formyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B42—BOOKBINDING; ALBUMS; FILES; SPECIAL PRINTED MATTER
- B42D—BOOKS; BOOK COVERS; LOOSE LEAVES; PRINTED MATTER CHARACTERISED BY IDENTIFICATION OR SECURITY FEATURES; PRINTED MATTER OF SPECIAL FORMAT OR STYLE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; DEVICES FOR USE THEREWITH AND NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; MOVABLE-STRIP WRITING OR READING APPARATUS
- B42D25/00—Information-bearing cards or sheet-like structures characterised by identification or security features; Manufacture thereof
- B42D25/20—Information-bearing cards or sheet-like structures characterised by identification or security features; Manufacture thereof characterised by a particular use or purpose
- B42D25/29—Securities; Bank notes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Accounting & Taxation (AREA)
- Finance (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원 -포트(one-pot) 제조방법
[발명의 상제한 설명]
본 발명은 자당(sucrose)보다 200배 강한 감미의 감미제인 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 원-포트(one-pot) 제조방법에 관한 것이다. 2펩티드인 화합물의 강도때문에 자당보다 극히 적은 양을 사용해도 식품과 음료를 달게할 수 있다. 따라서, 수백만 소비자들은 감미성 식품을 포기하지 않고도 열량흡수를 줄일 수 있다. 또한, 사카린이나 시클라메이트 같은 다른 감미제외 불쾌한 뒷맛도 적다. 또한, 본 발명은 APM(HCl)의 α/β비 증가방법과 또한 유동항 점도를 갖는 α/β APM의 최종반응 혼합물 제조방법에도 관계한다.
α-APM은 신규한 것은 아니며 미국특허 제 3, 492, 131호(1970년 Schlatter,)에서 발표되었다. 이것의 제조방법과 관련 화합물을 수반하는 다른 특허도 공지되었다. 본 발명은 원하는 비교가능한 양의 최종 생성물을 전술한 공지기술상에서 요구한 바와 같은 중간물질 분리를 행하지 않고도 얻을 수 있는 제조방법이다.
알파-L--아스파틸-L-페닐알라닌 에틸에스테로는 두개의 아미노산, L-아스파라긴산과L-페닐알라닌으로 구성된 디펩티드이다. 한동안 디펩티드의 감미성은 이들 각 아미노산의 입체파화에 의존한다고 알려졌다. 이를 아미노산 각각은 D항 L항으로서 L-아스파틸-L-페닐알라닌 에스테르가 각미성인 반면 이에 상응한 D-D, D-L 및 L-D 이성체는 그렇지 않다. L-L 디펩티드, DL-아스파틸-L-페닐알리닌, L-이스파틸 DL--페닐알라닌과 또한 DL-아스파틸-DI, 페닐알라닌을 함유한 이성체의 복합물을 라제미체가 1/2의 L-L성분을 함유하므로 절반만 감미성이다.
디펩티드는 아스파리긴산이 L-페닐알라닌이나 그것의 메틸에스테르와 결합하는 결합반응을 통해 생성된다. 이 결합반응은 포밀, 아세틸, 아세토아세틸, 벤질, 치환 및 비치환된 카르보벤즈옥시, t-부톡시 카르보닐과 이것의 할로겐수소화를 같이 아스파라긴산 성분에 접착된 아미노보호기를 필요로 한다. 통상적으로는 N-보호기로 언급되고 본 발명에서는 포민성분이 차단하는 역할을 하므로 N-포밀로 지칭하는 아미노보호기가 있다. 포밀화 아스파라긴산 무수물은 널리 이용되는 출반물질이며 그 제조법도 공지되어있다(U.S.Patent 4,173,562)
커플링 (coupling) 반응은 용매속에서 실행되고 α-L-아스파틸 -L-페닐알라닌 메틸에스테로(α-APM)제조방법.에 관한 여러 특허에서 공통적인 단계이다.(U,S. Patent 3, 962, 207 to Uchiyarna, U.S.Patent4, 173,562 to Bachman and EPO Patent 127, 41l to Yaichl et al) 두개의 아미노산의 커플링 반응과정에서, 중간물질인 두개의 이성체가 생성되고 그들의 입체화화은 궁극적으로 특정분자의 감미도를 결정한다. 알파(α) 이성체는 순수한 α-APNI의 분리성분이 설탕의 약 200배의 감미도를 갖는 원하는 제품이다. 그러나 베타(β) 이성체 성분은 아무런 감미도도 갖지 않는다. 본 발명은 α-APM의 제조에 있어서 저렴한 제조비용 및 또한 원하는 최종생성물인 알파 이성체 수득량 증가같은 개선점에 관계한다. APM의 α 및 β이성체는 다음과 같다
알파 및 베타 이성체 항성과 커플링 반응으로부터의 각 이율은 반응실행에 사용되는 용매의 종류에 따라 달라진다. 또한, 반응이 일어나는 온도와 용매의 양에 따라 달라진다. 미국특허 제 4,173,562호(Bachman)에 따라면, 75 25의 알파/베타 이성체 비율은 아세트산을 50℃에서 커플링 반응 할매의 용매로 사용하면 달성할 수 있다. 페닐알라닌에 대한 아세트산의 몰비율은 10.1 이상이어야 한다. 알파/메타 이성체 비율은 L-페닐알라넌에 대한 아세트산 몰비율이 6.1로 될매까지 69/31까지 지속적으로 떨어진다. 본 발명은 커플링 반응의 용메로서 사용되는 아세트산을 알킬에스테르, 입체장에 알코올이나 그 혼합물로 대체할 경우 80/20가지 증가시킬수 있음을 보여준다. 이러한 목적으로, 여기서 사용하는 장애알코올은 2차 또는 3차 알코올을 뜻한다.
이 방법에서 용매이용에 수반하는 문제는 0.5-3시간의 반응후, 반응혼합물이 고령화하고 교반이나 반응기로부터 제거하기가 불가능하다는 것이다. 교반계는 두가지 이유매문에 필요하다. 한편 교반작용으로 반응물 혼합이 가능하게 완전한 반응이 이루어지도록 한다. 2차적으로, 용매는 그후 증류제거 하여야 한다.
공지기술의 또다른 문제는 어떤기술의 경우 처음 반응용액속에 남아있으므로 25% 이상의 α-APM이 상실되는 것이다. 또다른 문제는 '562 특허에서 포밀-L-아스파라긴산 무수물을 아스파라긴산, 과다량의 포름산 및 아세트산 무수물의 반응혼합물로부터 제조하는 것이다. 과다량의 포름산은 증류하여 어느점에서 제거해만 하고 또한 아세트산으로부터 분리하여야하므로 최종제품 비용이 추가된다.
U,S. Patent 3, 962, 207 에서는 L-아스파라긴산 무수 히드로클로라이드를 L-페닐알라닌 메틸에스테르와 결합시키는 유사한 공정을 발표한다. '의 공정에서 발생하는 문제는 다량의 L-페닐알리닌 메티에스테르가 필요하므로 공정비용에 추가된다는 것이다. 두번째로 많은양의 트리-펩티드가 항성되고 이것을 제거하여야하므로 비용이 많이드는 정교한 분리기술이 필요하다. 본 발명에서는 필요없게 된다.
본 발명은 α-APM(HC1) 제조방법.에 관계한다. 이것은 포름화 L-아스파라긴산 무수물 항성과정에서 생기는 반응 부수물 역히 여러가지 분리문제를 모면하여 제조비용을 감소시킬 수 있는 방식으로 커플링 반응용 용매역할을 하는 이른바 '원포트( one pot)' 방법에 따라 실행된다. 에스테르나 장애알코올로 커플링반응을 약화시키면 α-APM(HC1) 수득을 향상할 수 있게 되다.
1차로, 공지기술과 유사한 반응공정으로 아스파라긴산을 아세트산 무수물 및 포름산과 혼합하여 N-프밀-L-아스파라긴산 무수물을 제조할 수 있다. (U S. Patent Nos 3, 933, 781, 3, 962, 207, 4,173, 562) 그러나 본 발명은 극소량의 포름산(1,2-1,35몰당량/몰 아스파라긴산)을 활용하며 과잉량은 아세트산 무수물과 이소프로필 알코올의 첨가로 포름산 이소프로필로 전환시킨다
포름화 아스파라긴산 무수물은 L-페닐알리닌(L-Phe) 첨가로 자체 결합시킬 수 있다. 알킬에스테르나 장애알코올을 커플링 반응에서 첨가하면 α/β비가 현저히 개선된다.에스테르는 알코올을 무수물과 반응시켜서 제조하는 반면에 장애알코올은 반응과정중에 포밀아스파라긴산 무수물을 공격하지 않는 것으로 예측되었다. 이 커플링 반응은 저속 또는 무 교반 조건하에서 실행하여 반응 혼합물의 점도를 낮출 수 있고 그 결과 유동항 최종반응 혼합물이 나온다.
결과로 나온 디펩티드는 HC1로 탈포밀화하고 메탄올, 물, HCl의 농도를 고수율의 α-APM(HC1) 소득에 효과적인 양으로 조정하여 에스테르화 한다. α-APM(HC1)는 반응혼합물로부터 사전 침전하며 이것을 분리하고 다시 염기물질로 중화시켜서 α-APM을 얻는다.
본 발명은 개선된 α,-AMP(HC1) 제조방법.에 관계한다. 원-포트공정은 산화마그네슘 같은 촉매가 있는곳에서 극소량의 포름산(1,2 몰당양의 아스파리긴산 기초)과 아세트산 무수물(약 2.0 몰당량의 아스파라긴산 기초)을 혼합하는 것으로 시작하며 그리하여 N-포름-L-아스파라긴산 무수물을 만든다. 적절한 촉매는 금속의 산화물, 수산화물, 또한 염류이다(U S Patent 4, 508, 912 and 4, 550, 180) 이 반응은 52℃ 정도까지의 온도에 실행된다. 혼합물을 2.5시간 동안 50℃에서 교반한다. 또한, 아세트산 무수물(약 0.2몰)을 2.5시간후에 첨가하여 여분의 무반응 포름산을 포름산-아세트산 무수물 즉, 혼합 무수물로 전환시킨다. 다시 2.5시간이 지난후, 광잉의 이소프로필 알코올(첨가된 총포름산을 기초로 약 0.3몰당량 이상)을 첨가하여 모든 포름산-아세트산 무수물을 포름산 이소프로필으로 전환시킨다. 사용된 포름산의 양은 아스파라긴산기초로 1.3 내지 1.35몰당량이 바람직하다.
별도로, 아세트산 무수물을 모두(2.3-2.9 몰/몰 아스파라긴산)를 반응혼합물에 첨가하고 반응개시후 즉각적으로 그후에 2차 알코올을 첨가하여 혼합 무수물과 반응시켜 광잉의 포름산을 소비하고 그 결과 이에 상응한 에스테르가 항성된다. 또한, 소량의 아세트산 무수물을 한 단계에서 2차 알코올과 함께 첨가할 수도있다. 그러나 포름산, 다량의 아세트산 무수물, 또한 촉매를 2-3시간동안 혼합한 후 2차 알코올(이소프로판올을 첨가한다. 이 최종반응 혼합물을 50℃에서 다시 2-3시간동안 환합완료한다
이 생성물인 N-포름-L-아스파라긴산 무수물을 그대로 L-페닐알라닌과 반응시키고 따라서 별도의 비용 및 시간-소모성 분리방법을 쓰지 않을 수 있다. 반응 부산물은 커플링 공정에 공동용매 역할을 한다.
L-페닐알라닌은 알킬에스테르나 장애알코올- 또는 이들의 적절한 환합물이 있는 곳에서 동일몰량으로 N-포름-L-아스파라긴산 부수물과 결합한다. 알킬에스테르 또한/또는 장애알코올은 1.2몰/몰 L-페닐알라닌의 양으로 첨가될매 α/β비를 증가시킬수 있다. α/β비는 에스테르, 알코올 또는 그혼합물의 몰량이 L-페닐알리닌의 약 4. 7배일 경우 어떤 값까지 에스테르 혹은 알코올 양이 증가함에 따라 함께 증가한다. 이점에서, 얼마나 더 많은 에스테르 혹은 알코올을 첨가하든지에 관계없이 이성체 비율이 일정해지는 포화레벨에 도달한다.
커플링 반응에 사용하는 알킬에스레르는 아세트산메틸, 아세트신에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산 n-부틸, 또한, 포름산 이소프로필 중에서 선택한, 아세트산메틸(MeOAc)은 바람직한 알킬 에스테르이다. 장애 알코올은 이소프로필 알코올과 2차 또는 3차 부틸알코올이다. 특히, 이소프로필 알코올이 바람직하다.이러한 것들이 본 발명의 바람직한 구현이지만 다른 알킬 에스테르나 장애알코올을 사용하는 것이 본 발명의 범위에서 벗어나는 것은 아니다.
앞서 언급한 혼합물을 4-6시간동안 5-60℃ 특히 15-30℃와 또는 실온에서 교반하면 커플링 반응이 실현된다. 커플링 반응과정중 발생하는 문제는 N-포름- I--아스파틸-L -페닐알리닌 항성과 함께 반응이 일어날매 혼합물이나 슬러리가 고항화하여 즉, 고점도를 갖게되어 교반작업이 극히 어렵거나 불가능하게 된다는 점이다. 고점도로 되어 여과작업이 매우 어렵고 열전달을 억제하므로써 아세트산, 에스테르 또한/또는 장애알코올의 증류에 장애가 된다. 아세트산을 커플링 반응에 첨가하면 고항화가 억제되므로 점도가 낮아짐을 발견하였다. 혼합작업이 반응완료에 도움이 된다는 것은 중요하다. 또한, 산과 에스테르로 탈포밀화에 앞서서 증류하여 혼합물로부터 제거해야만 한다. 이 반응혼합물은 반드시 교반해야 한다.
첨가할 아세트산의 양은 얼마나 많은 N-포밀 아스파라긴산 무수물을 합성할 것인지에 따라 달라진다. 커플링 반응은 부산물속에서 그대로 실행되도록 어떤 아세트산은 아미 K-아스파라긴산 및 아세트산무수물간의초기반응에서 존재하게 된다. 시스템속의 총 아세트산 양은 몰/몰 기초로 L-페닐알라닌의 7배에 해당한다. 따라서, L-페닐알릴 첨가량의 7배인 아세트산을 첨가할 필요가 없다. 이 시스템에 존재하는 아세트산의 총 몰량이 L-페닐알란의 7배이므로 소량만 넣어도 충분하다.
커플링 반응이 실온에서 실시될 수 있는 반면에, 반응 혼합물의 점도 저하에 기여하는 높은 온도도 바람직하다. 25℃ 내지 40℃의 온도가 특히 바람직하며 약 30℃면 좋다.
본 발명의 또다른 특징은 커플링 반응혼합물 교반을 조절하여 이 혼합물의 점도를 낮출수 있는 점이다. 커플링 반응과정에서 교반기 슥도를 저하시키거나 정지하면 그 점도를 크게 낮을 수 있음을 발견하였다. 대항 반응기(5피트의 긴 패들이 달린 기계적 교반기가 장차고딘 10비트직경크기의 반응기)에서, 5-40rpm의느린 교반속도로 또한,5-l5분간씩 짧게 교반하는 경우 60rprn 이상의 교반속도를 가진 반응기와 비교할매 커플링 반응혼합물의 점도를 현저히 감소시킨다. 연구소 규모의 반응기(3인치 패블달린 4인치 퉁근바닥 플라스크)의 경우 200-300rpm이면 매우 농후한 반응혼합물이 되고 5-15rpm으로 교반하면 매우 유동성이 좋은 저점도 반응혼합물을 만들수 있다. L-Phe를 반응혼합물에 첨가한 1시간후 교반기를 정치시키고 반응후(약 6시간) 재출발시키면 저점도의 반응혼합물이 된다. 그러나 교반기를 1시간 이상 정지시키는 상업적규모의 작업에서 침전물의 정지 및 고항화 현상매문에 교반하기를 재출발시키는 것은 매우 어렵다.
여기서 '유동항'이나 '저점도'라는 용어는 유리 또는 반응기 용기에서 따를 수 있는 액체를 뜻한다. 이러한 액체는 15,000cp 특히 1,000-10,000cp 더더욱 150-500cp 사이의 점도를 갖는 것이다.
교반수단은 본 발명에서 중요치 않다. 표준교반수단을 사용할수 있다. 즉, 불활성 기체 주입, 쉐이킹, 덤불링, 기계적 교반기둥, 기계적 교반기가 바람직하다. 특정한 교반기 구조는 중요치 않다. 패들 또는 블레이드 교반기에서 교반속도는 5 내지 40rpm 특히 20rpm으로 정한다. 패들 팁(tip) 속도는 m/초 단위로 표시하며 패들길이에 기초한 규정 rpm에 대해 달라진다 rpm속도는 본 발명 실행에서의 교반기속도를 더 정확하게 나타내어준다. 약 40rpm 이하의 교반기 속도는 반응 혼합물의 점도를 낮추는데 적합하다. 그러나, 연구소 규모의 장치(4인치 플라스크)에는 40-150rpm의 교반속도일매 유동항 반응 혼합물이 만들어진다.
앞서 설명한 발명으로 제조한 n-포름-α-L-아스파틸-1-페닐알라닌의 알파 및 베타 이체(α/β F-AP)를 고압액체 크로마토그레프(HPLC)로 분석할 수 있고 또한, 이들 공정은 약 79.5 : 20.5의 높은 α/β비를 얻을 수 있다.
아세트산과 각 에스테르(아세트산메틸, 포름산 이소프로필) 또는 장애알코올을 탈포밀화 단계에 앞서 반응혼합물로부터 분리한다. 아세트산과 에스테르는 15 내지 25inHg에서 진공 증류한다. 진공증류는 α/βF-AP 탈포밀화에 사용한 HC1 첨가에 앞서 실행한다. 아세트산, 에스테르 또한/또는 알코올을 회수하여 후속 커플링 반응에 이용하기 위해 재순환시킨다. 그후 N-포름-L-아스파릴-L-페닐알라닌의 알파 및 베타 이성체를 탈포밀화한다. 염화수소와 메탄올을 이성체 혼합물에 첨가하여 α/β F-AP를 탈포밀화하고 그리하여 α/β-AP를 항성한다. 여분의 메탄올은 또한 아세트산 및 포름산과 반응혼합물속의 반응하여 아세트산이나 포름산보다 훨신 낮은 비점을 갖는 아세트산메틸과 포름산 메틸을 수득하고 따라서 낮은 온도에서 증류하여 시스템으로부터 분리할 수가 있다.
그 결과로 나온 α/β-AP와 그들의 메틸에스테르는 HCl, 메탄올 및 물의 농도를 고수율의 α-APM(HC1) 수득에 효과적인 양으로 조절하여 에스테르화한다. 메탄올 농도는 1 내지 10중량% 특히 3 내지 5중량%이다. HCl의 농도는 9 내지 18중량% 특히 12.5 내지 14.5중량%이다. 물의 양은 32 내지 50중량% 특히 37 내지 42중량%이다. 물의 첨가후 HC1과 메탄올을 조절하고 반응 혼합물은 35℃ 특히 실온(20-30℃)에서 천천히 교반한다. 에스테르화 반응은 4 내지 8일이면 완전하고 보통 6일이 걸린다.
그 결과로 나온 α-L-아스파랄-L-페닐알라닌 메틸에스테르(α-APM(HCl)의 염화수소염을 쉽게 베타 이성체로부터 분리하며 이것은 α-APM. HCL. 2H O가 β-AMP(HC1) 보다 수용액속에서 낮은 용해도를 갖기 매문이다.(Ariyoshi 참조) 알파 이성체는 용액으로부터 침전하고 여과, 원심분리, 또는 이와 같은 종래의 방법으로 분리한다.
α-APM(HC1)은 그후 염기로 중화하여 공지된 결정화 기술로 회수할 APM을 만든다. 다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 보여주는 것이며 이 실시예는 예시적인 것으로 본 발명의 사상 및 법위를 제한하기 위한 것은 아니다. 여기서 사용됨 물질 및 방법은 숙련된 전문가라면 명확히 알 수 있다.
(실시예 1)
촉매인 0.12g(0.003몰)의 산화마그네슘을 16ml(0.405몰)의 95% 포름산에 용해한다. 여기에 60.2ml의 아세트산 무수물을 첨가하고 35-40℃로 10-15분간 가열한다. 그후,39.93g(0.3몰)의 L-아스파라긴산을 넣고 2.5시간동안 50±2℃에서 교반한다 이점에서, 또다시 8.6ml의 아세트산 무수물을 첨가하고 2시간동안 계속해서 가열한다. N-포밀 아스파라긴산 무수물이 고압 액체 크로마트그래피(HPLC)에 의해 수득된다.
N-포름 아스파라긴산 무수물의 혼합물의 설온인 20-25℃로 냉각하고 여기에 150ml(1.8g몰)의 아세트산메틸, 다시 44 6g(0.27몰)의 I--페닐알리닌을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안(20-30℃) 교반한다. 3시간 교반후, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 (l8-24시간) 놓아둔다. 고항화한다.
고항화된 생성물을 메탄올 및 물(9 :1)의 용액에 용해한다. 그 결과로 나온 N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알라닌의 알파 및 베다 이성체 혼합물을 HPLC로 분석하면 79.2 : 20.7의 α/β 이성체 비율을 갖는 것으로 밝혀졌다.
(실시예 2)
자발적인 커플링 반응으로 제조한 N-포밀-L-이스파틸-L-페닐알라닌의 α,/β비를 여러 에스테르/알코올 공동용매를 써서 비교한다. 산화마그네슘(0.121g. 0.003몰)을 16.4ml(0,406몰)dml 93.4% 포름산속에 질소하에서 용해시킨다. 62.5ml(0.655몰)의 아세트산 무수물을 교반중인 혼합물에 첨가하여 흰색침전물이 생기계 한다. 혼합물 온도는 고후의 30분동안 37-38℃로 올라간다. L-아스파라긴산(39.93g, 0.3몰)을첨가하고 그 혼합물을 2.5시간동안 48-50℃로 가열한다. 또다시 아세트산 무수물(8.6ml, 0.09몰)을 가열과 함께 2.5시간동안 첨가한다. 9.2ml(0.12몰)의 이소프로필 알코올을 반응 혼합물에 첨가하고 50±2℃에서 2시간동안 계속 가열한다. 반응 혼합물을 실온(22-27℃)으로 냉각한다.
N-포밀--L-아스파라긴산 무수물의 제조를 여러번 반복하여 다수의 1차 반응 혼합물을 제조한다. 이들혼합물 각각에 대해 표1에서 열거된 알킬에스테르나 장애 알코올 용매중 하나를 100ml 첨가하고 44.6g(0.27몰)의 L-페닐일라닌을 추가한다 그 결과로 나온 슬러리를 실온에서 5시간동안 유지하면 자발적으로 거플링 반응이 완료된다. 반응이 진행될매 슬러리는 점차 각 반응마다 고항화하고 일정량이 메탄올 및 물의용액(10 : 1)을 첨가하면 각 모든 고체가 용해한다. 각 반응혼합물이 2.0g 시료를 HPLC로 분석한다. 그 결과로 나온 각반응에서 생긴 N-포름-L-아스파틸-L-페닐알라닌의 α/β비는 다음과 같다.
[표1]
(실시예 3)
실시예1과 같은 방법으로 N-포름 아스파리긴산 무수물을 다시 제조한다, 아스파라긴산 무수물은 초기반응혼합물에 남아있어 L-페닐알라닌과 결합된다. 100ml의 아세트산 메틸, 44.6g(0.27몰)의 L-페닐알라닌 또한 84ml(1.47몰)의 아세트산을 반응 혼합물에 첨가한다. 이미 아세트산 무수물이 L-아스파라긴산과 반응할매 무수물 항성반응의 부산물로 소량 존재하므로 반응 혼합물속의 총 아세트산양은 166.4nll(2.912몰) 이다.
커플링 반응 혼합물을 약 6시간동안 실온(20-25℃)에서 교반하였다. 이 혼합물은 커플링 반응이 완료된후 고항화하지 않는다. 그 결과로 나온 α/β이성체 비율은 HPLC를 사용하여 분석하고 그 결과 79.5 : 20.5로 밝혀졌다.
(실시예 4)
실시예1의 방법에 따라 N-포밀아스파라긴산 무수물(F-Asp=0)을 제조하고 이것은 초기 반응 혼합물에도 남아 있다. 그후 커플링 반응이 실행되어 44.6g(0.27몰)의 L-페닐알라닌, 106.89g(0.27몰) 아세트산메틸과 충분한 양의 아세트산을 더하여 총 2.91몰의 양을 첨가한다(실시예 3).
약 6시간동안 실온(20-25℃)에서 혼합물을 교반하여 커플링 반응을 실행한다. 반응후 혼합물은 고항화하지 않았다. α/β 이성체 비는 79.5 : 20.5이다.
다음의 표3에서 아세트산메틸과 아세트산(HOAc)의 여러 농축물을 커플링 반응에 중비할매 달성한 α/β비를 요약하였다. N-포밀아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌의 양을 0.27몰로 일정하게 유지한다. 온도와 반응시간을 역시 일정하게 유지한다. 각 반응에서 아세트산메틸과 아세트산의 각 농도를 몰용매/몰-L-페닐알라닌으로 제공한다. 각 혼합물에서 얻은 각 α/β비를 우측에 기재하고 또한 본 발명을 사용하여 높은 α/β비를 얻을 수 있는 농도를 증명한다.
(실시예 5)
비록 커플링 반응에서 아세트산의 양이 L-페닐알라닌의 7배인 것이 바람직하다고해도 소량만 사용해도 촉매역할을 할수 있다. 실시예2에서 설명한 방법에 따라 제조한 N-포밀아스파라긴산- 무수물(31.0g, 0.217몰)을 질소하에서 150ml의 아세트산메틸과 26.8ml(0.45몰)의 아세트산에 혼합한다. 33.0g(0.2몰) L-페닐알라닌을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 교반한다. 3.5시간후, 또다시 100ml의 아세트산메틸을 첨가하여 고항화를 방지하고 이것을 4.5시간후 반복한다. 총 6시간후, 반응 슬러리를 충분한 양의 메탄올과 몰(10.1) 용액에 용해한다. 용액은 HPLC로 뷴석하고 그 결과 α/β 이성체비는 80 : 20으로 측정되었다.
(실시예 6)
산화마그네슘(0,4g, 0.01몰)을 53.3ml(1.35몰)의 95% 포름산과 200ml(2.1몰)을 아세트산 무수물에 용해한다. 반응에 따라 15분 간격으로 40℃까지 온도가 상승하였다(20-2℃t). L-아스파라긴산(133.lg, 1.0몰)을 반응혼합물에 첨가하고 그 결과로 나온 슬러리를 48-50℃까지 2.5시간동안 가열하고 이시점에서 289ml(0.303몰)의 아세트산 무수물을 첨가한다. 다시 2.5시간동안 가열하고 그후 다시 30.7ml(0.4몰)의 이소프로필 알코올을 혼합하였다. 이 혼합물을 48-50℃에서 I 5시간동안 교반한다. 120ml의 아세트산을 첨가하여 교반을 촉진하고 혼합물이 다시 4.5시간동안 25-26℃로 유지되게 한다. 혼합물을 진공(22inHg) 상태에서 증류하여 반응혼합물을 온도가 65℃에 도달하게 한다.
메탄올(220ml)과 l00ml 염산(1 2몰)을 약 60℃로 1시간동안 가열한 슬러리에 함께 혼합한다. 초기온도는 63℃까지 또한 반응혼합물 농도는 73℃까지 도달할매까지 증류한 투명액을 얻을 수 있다. 또다시 메탄올(400ml)을 첨가하고 반응혼합믈 온도가 85℃에 도달할매까지 증류를 계속한다. 그 결과로 나온 잔류물은 45분동안 반응혼합물 도달하게 하여 실온(약 25℃)까지 냉각시킨다. 이 냉각된 잔유물에 다시 120ml의37% 염산, 19ml 메탄올과 94.8ml 물을 첨가한다 이 혼합물을 실온에서 6일간 교반한다. 그 결과로 나온 슬러리를 여과하고 제척하여 10시간동안 50℃에서 건조한후 백색고체(197.54호)를 수득한다. 이 물질을HPLC로 분석하면 여기에 61.5% α-APM가 함유되었음을 알수 있다.
(실시예 7)
400ml의 메탄올을 일정 부피 유지에 충분한 속도로 첨가하는 것 이외에는 실시예6에서와 같은 방법을 실행한다. 그 결과로 나온 고체(197.85g)을 HPLC 분석하면 α-APM 함량이 67.18%인 것을 알 수 있다.
(실시예 8)
최종 증류반응을 최대 포트용도가 55-56℃일매 진공하에서 실행하는 것을 제외하고 실시예7과 동일한 방식을 행한다. 염화수소염인 L-아스파틸-L-페닐알리닌 메틸에스테르 수득율은 51%이다.
(실시예 9)
메탄올 첨가후 증류반응을 55-67℃에서 2시간동안 진공(20inHg)하에서 실행하는 것을 제외하고 실시예7과 동일한 방식을 행한다. 염화수소 2수화물인 α-L-아스파틸--L-페닌알리닌 메틸 에스테르 수득량은186.15g이고 이것을 분리 분석하면 64.68% 임을 알 수 있다.
(실시예 10)
온도가 40℃까지 상승하는 동안 5분에 걸쳐 60.2ml(0.631몰)의 아세트산 무수물에 대해 포름산(95.7%, 16ml 0.405몰)을 점적 첨가한다. 혼합물은 55분간 교반하고 0 .43g(0.003몰)위 아세트산 마그네슘과 39.93g(0.3몰)의 L-아스파라긴산을 첨가한다. 그 결과로서 슬러리를 2.5시간동안 47-48℃에서 가열한다. 아세트산 무수물(7.lml, 0.0744몰)을 첨가하고 가열작업을 2.5시간 동안 계속한다. 이소프로필 알코올(7.21g, 0.12몰)을 첨가하고 가열작업을 1,5시간동안 계속한다. 간헐적으로 가열하고 130ml의 아세트산과 44.6g(0.27몰)의 L-페닐알라닌을 첨가한다. 혼합물올 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 그 결과로 나온 슬러리를750ml의 물과 1.051의 메탄올에 용해하고 무게를 잰다. 시료를 취하여 HPLC로 α/β-N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알라닌을 분석한다. α-이성체의 수득율은 71.5%로 측정되었다.
(실시예 11)
질소하에서 포름산(160ml, 0.405몰)을 0.12g(0.003몰)의 산화 마그네슘에 첨가하고 모든 고체가 용해할매까지 교반한다. 아세트산 무수-물(60.2ml, 0.631몰)을 첨가하면 즉시 침전하며 온도는 15분간 40℃까지 상승한다. L-아스파라긴산(39.93g, 0.3몰)을 첨가하고 슬러리는 48-50℃까지 2.5시간동안 가열한다. 이소프로필 알코올(11.9ml, 0.155몰)을 첨가하고 혼합물을 1,5시간동안 가열한다. 온도는 53℃까지 상승하며 44.6g(0.27몰)의 L-페닐알라닌을 4회로 나누어 l5분동안 첨가한다. 온도는 10분내에 5℃까지 상승하며 50분이상 지속적으로 교반한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨다,30.lml의 37% 염산과 70ml의 물을 첨가한다. 슬러리를 60℃까지 가열하고 모든 고체가 용해될 기간인 1시간동안 이상대로 놓아둔다. 포트온도가 55±2℃일매 진공하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물은 119g으로 측정되었다. 이 잔유물에 100g의 물을 첨가하고 증류 작업을 반복해야 107g의 잔유물 무게를 얻는다. 50.5ml의 염산 41.2ml의 물, 또한 31 5ml의 메탄올을 첨가하고 그 슬러리를 20-3℃ 온도에서 4일간 교반한다. 고체를 여과하고 50ml의 포화염액으로 제척한다. 백색 고체항 α,-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수로 2수화물을 하룻밤 동안 건조시키면 43.95g으로 측정된다.
(실시예 12)
N-포밀아스파라긴산 무수물 현탁액은 실시예1과 같이 제조한다. 아세트산 메틸(75ml)과 84ml의 아세트산을 먼저 첨가한후 L-페닐알라닌(44.6g)을 첨가하고 그 결과로 나온 슬러리는 20-30℃에서 6시간동안 교반한다. 50mmHg 진공상태에서 종류하에 용매(350g)을 분리한다. 염산(37%,30ml) 또한 66.7ml 에탄올을 첨가하고 60-62℃로 1시간동안 가열한다. 또다시 메탄올(528ml)을 첨가하고 85℃의 포트온도에서 증류한다. 26inHg의 진공상태로하여 용매를 3℃ 포트온도에서 증류시킨다. 36ml 염산,24.4ml 물, 또한 5.5ml의 메탄올을 첨가하고 그 결과로 나온 혼합물을 4일동안 교반한다. 그결과로 나온 침전물을 여과, 제척및 건조하면 63.1g의 백색고체를 수득할 수 있다. HPLC 분석결과 α-APM 함량은 63%이다.
(실시예 13)
실시예 1 에서처럼 N-포밀-L-아스파라긴산 무수물(F-Asp=O)의 각종 현탁물을 제고하고 이것을 랄보이 모델 134-2 기계적 교반기가 장착된 500ml 둥근바닥 플라스크 속에 넣는다. 아세트산 메틸(MeOAc), 아세트산(HOAc) 또한 L-페닐알라닌(Phe)를 이 반응혼합물에 첨가하고 이매 MeOAc/HOAc (총량)/Phe/F-Asp=O의 몰비율은 2.73/10.64/1.0/1.0이 되게 한다. 이 반응혼합물을 교반기 속도를2100-300rpm 하여 1시간동안 실온에서 놓아둔다. 1시간이 되었을매, 온도는 40℃까지 상승하고 교반기 회전속도는 5-15rpm으로 감소시킨다. Phe의 완전전환은 3시간 이내에 일어난다. 브록필드 점도계 LV를 사용하여 50-55℃에서의 반응완fy시간 1,5-2.0시간을 포함한 6시간의 반응기간후 실온에서 점도 측정한다.그결과는 다음
(실시예 14)
실시에 13에서와 동일한 방법을 사용하며 대신 반응혼합물은 반응 1시간후 전혀 교반하지 않는다. 총 6시간후, 반응혼합물을 교반할 수 있으나 교반기를 출발시키기 위한 도움이 필요하다. 계시되면, 반응혼합물을 유동성이 매우 좋아 총 6시간동안 200-300rpm으로 교반할 반응혼합물보다 정성이 현저히 작아진다. 반응혼합물 분석결과 Phe가 완전히 전환되었음을 알 수 있다.
(실시예 15)
실시에 13과 동일한 방법을 사용하며 반응혼합물을 짧게, 즉 반응 45분후 5 내지 15분마다 저속으로 약12초동안만 교반하는 것이 다르다. 반응 1시간동안 200-300rpm으로 반응혼합물을 교반한다. 반응완료시 반응혼합물은 유동항 액체가 된다. 반응혼합물 분석결과 모든 Phe가 전환한 것으로 나타났다.
(실시예 16)
실시예 1 에 따라 N-포밀-L-아스파라긴산 무수물(F--Asp=0) 현탁액을 제조하고 이것을 탈보이모델134-2 기계적 교반기가 장착된 500ml 둥근바닥 플라스크에 담는다. MeOAc/HOAc(총량) /Phe/F=Asp=0몰비율이 2.73/7.84/1.0/1.0인 양으로 되도록 반응혼합물에 MeOAc, HOAc 및 Phe을 첨가한다. 반응혼합물을 200-300rpm의 교반속도로 1시간동안 실온에서 놓아둔다. 1시간후 교반기 속도를 5--15rpm으로 감소시킨다. Phe 완전전환은 약 5시간 이내에 달성된다. 두가지 대조부 역시 6시간동안 200-300rpm으로 교반한다. 부룩필드 점도계 LV를 사용하여 50-5℃에서의 반응완료시간인 1.5-2시긴을 포함한 6시간의 반응기간후 실온에서 점도측정한다. 그 결과는 다음에서와 같다:
(실시예 17)
실시예 16과 동일한 방법을 실행하며 교반속도가 5-15rpm으로 감소되었을매 반응혼합물 온도가 4℃로상승하는 것은 제외한다. 그 결과로 나온 반응혼합물은 유동성이 매우 좋고 200-300rpm에서 운전한 대조부 보다. 훨신 점성이 작다. 분석결과 모든 Phe가 전환하였다.
유사한 조작으로 α-APM(HCl)-을 우수한 수율로 얻을 수 있으며 여러 알킬에스테르, 장애알코올, 교반변수 믹 중류법을 사용할 수도 있다.
Claims (41)
- (a) 포름산, 아세트산 무수물과 2차 알코올의 반응혼합물 속에서 L-아스파라긴산을 포밀화하여N-포밀-L-아스파라긴산 무수물을 수득하고, (b) 효율적인 온도에서 N-포밀아스파라긴산 무수물을 L-페닐알라닌과 커플링 하여 α,β-N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알라닌 이성체를 수득하고, (c) 효과량의 염산을 참가하여 이성체를 탈포밀화아고, (d) 반응혼합물로부터 잔류 아세트산과 포름산을 제거하고, (e) 효과량의 메탄올, 물 및 HCl을 반응혼합물에 첨가하여 탈포밀화 이성체를 에스테르화 시키고 α-APM-염화수소가 침전하는 α- 및 β-APM-염화수소를 수득하고 또한, (f) α-APM 염화수소를 분리하는 것을 특징으로하는 α'-APM 염화수소 된 포트(one-pot) 제조방법.
- 제1항에 있어서, (a) 단계의 2차 알코올이 이소프로필 알코올이고 커플링 단계는 적정량의 첨가된 아세트산의 존재하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 커플링 단계는 적정량의 알킬에스테르, 장애알코올 또는 그 혼합물의 존재하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1,2 또는 3항에 있어서, 커플링 단계(b)에서는 반응혼합물속의 아세트산 장애알코올, 또는 에스테르를 감압증류하고 그후 탈포밀화단계(C)를 실행하며 이 단계(C)에서는 반응혼합물 속에 존재하는 포름산과 아세트산을 에스테르화 하는데 효과적인 양의 메탄올을 첨가하고 또한 단계(d)는 그 결과로 나온 아세트산 메틸 및 포름산 메틸의 분리를 포함하는 것으로된 제조방법.
- 제4항에 있어서, 분리단계(d)는 대기압 증류에 따라 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 분리단계(d)는 감압증류에 따라 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 분리된 α-APM 염화수소를 염기로 중화시켜 APM을 항성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 아세트산 총 몰량이 L-페닐알라닌의 7배인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 알킬 에스테르의 몰량이 (b) 단계에서 L-페님알라닌의 1,2배 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제9항에 있어서, 알킬 에스테르가 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산n--부틸, 포름산 이소프로필이나 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, (b) 단계에 첨가된 장애알코올의 몰량이 L--페닐일라닌의 1,2배 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제11항에 있어서, 장애알코올이 이소프로필 알코올, 2차부틸 알코올, 3차 부틸알코올 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서,(b) 단계에 첨가된 알킬에스테르 및 장애알코올의 혼합물의 몰량이 L-페닐알리닌의 1, 2배 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 커플링단계(b)가 교반작용없이 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 커플링단계(b)가 유동성 최종 반응혼합물을 항성하기에 충분한 교반조건하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 교반작업은 기계적 교반기로 실행하여된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어시, 기계적 교반기를 40rpm 이하로 회전시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어서, 반응을 통해 주기적으로 교반시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있이서,(a) L-페닐일라닌 첨가후 처음 1/2시간동안 강하게 교반하고 그후부터는 (b) 천천히 또는 간헐적으로 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제19항에 있어서,(e) 약 60rpm이 교반속도로 강하게 교반하고 (b) 그후 20rpm의 교반속도로 느리게 교반하고 (c) 다시 매 15분씩 약 1분간 간헐적으로 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) 포름산, 아세트산 무수물과 2차 알코올의 반응혼합물속에서 L-아스파라긴산을 포밀화하여 N-포밀-L-아스파라긴산 무수물을 수득하고, (b) 5℃ 내지 40℃의 온도에서 또한, (i) 아세트산과 (ii) 적정량의 알킬에스테르, 장애알코올 또는 그 혼합물의 존재하에서 이 아스파라긴산 무수물을 L-페닐알리닌과 커플링하여 α: β-N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알리닌 이성체를 수득하고, (c) 효과량의 염산과 메탄올을 첨가하여 이성체를 탈포밀화하고, (d) 반응혼합물로부터 잔류 아세트산과 포름산 또한 아세트산 메틸과 포름산 메틸을 감압증반시키고, (e) 효과량의 메탄올 및 HCl을 반응혼합물에 첨가하여 탈포밀화 이성체를 에스테르화 시키고 α-APM-염화수소가 침전하는 α- 및 β-APM-염화수소를 수득하고 또한, (f) α-AMP-염화수소를 분리하는 것을 특징으로 하는,α-APM 염화수소 원포트(one-pot) 제조빙법.
- 제21항에 있어서, (1) 아스트산 : L-페닐알라닌의 몰비율이 7 : 1 이상이고 (2) 메탄올을 (d) 단계의 강압증류 과정에서 아세트산 및 포름산은 이에 상응한 메틸 에스테르를 항성하여 쉽게 분리하기에 효과적인 양으로 반응에 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 장애알코올, 알킬에스테르나 그 혼합물 L-페닐알라닌의 몰비율이 1.2:1 이상인것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제23항에 있어서, 알킬에스테르가 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 n-부틸, 포름산 이소프로필 또는 그 혼힙물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제23항에 있어서, 장애알코올이 이소프로필 알코올, 2차 부틸알코올, 3차 부틸알코올 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 커플링단계(b)는 유동성 최종 반응혼합물 형성에 충분한 교반조건하에서 실행되는것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제25항에 있어서, 기계적 교반기와 30rpm 이하의 교반속도를 특징으로 하는 제조방법.
- 알킬에스테르, 장애알코올 또는 그 혼합물이 있는 곳에서 커플링 반응시켜 α/β비를 증대하는 것을 개선점으로 하는 N-포밀-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌 간의 커플링으로 α/β-N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알라닌을 제조하는 방법.
- 제28항에 있어서, 알킬 에스테르가 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 또는 그 혼합물이고 장애알코올은 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제28항에 있어서, 커플링 반응을 아세트산 메틸이 있는 곳에서 실행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제30항에 있어서, 아세트산 메틸이 반응매질속에 1.2 내지 4.7몰당량/몰 L-페닐알리닌의 양으로 들어있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) N-포밀-L-아스파라긴산 무수물을 L-페닐알리닌과 반응시키고 (b) 아세트산이 있느 곳에서 또한, (c) 교반작용없이 실행하여 최종 반응혼합물이 유동성 물질로 되는 것을 특징으로 하는 α/β-N-포밀-L-아스파틸 -L-페닐알리닌 이성체의 제조방법.
- 제32항에 있어서, 반응혼합물이 이성체의 α/β비를 증가시키는데 효과적인 양의 알킬에스테르, 장애알코올 또는 그 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제33항에 있어서, 이것의 아세트산메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제32항에 있어서, N-포밀-L-아스파라긴산 무숨루과 L-페닐알라닌을 반응 1시간동안 교반하고 그후에는 교반없이 놓아두는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- (a) N-포밀-L-아스파라긴산 무수물을 L-페닐알라닌과 반응시키고 (b) 아세트산이 있는 곳에서 또한, (c) 교반작용과 함께 실행하여 최종 반응혼합물이 유동성 물질로 되는 것을 특징으로 하는 α/β-N-포밀-L-아스파틸-L-페닐알라닌 이성체의 제조방법.
- 제36항에 있어서, 기계적 교반기로 약 40rpm의 속도로 교반시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제37항에 있어서, 교반기속도는 약 20rpm인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제36항에 있어서, 반응혼합물을 반응전반에 걸쳐 주기적으로 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제37항에 있어서, 60℃ 이하의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제40항에 있어서, 온도가 약 30℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15626788A | 1988-02-12 | 1988-02-12 | |
US07/547,429 US5053532A (en) | 1988-02-12 | 1990-07-03 | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
PCT/US1990/003967 WO1992000953A1 (en) | 1988-02-12 | 1990-07-11 | A one-pot process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
US71989791A | 1991-06-24 | 1991-06-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR927003517A KR927003517A (ko) | 1992-12-18 |
KR950004044B1 true KR950004044B1 (ko) | 1995-04-22 |
Family
ID=73017969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019920700532A KR950004044B1 (ko) | 1988-02-12 | 1990-07-11 | 알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR950004044B1 (ko) |
-
1990
- 1990-07-11 KR KR1019920700532A patent/KR950004044B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR927003517A (ko) | 1992-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2609368B2 (ja) | 単離したN―ホルミル―L―アスパラギン酸無水物を使用するα―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 | |
KR950004044B1 (ko) | 알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법 | |
US5053532A (en) | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
AU648291B2 (en) | A one-pot process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
CA2021179C (en) | One-pot process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalaninemethyl ester hydrochloride | |
US4897507A (en) | Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine derivatives | |
KR0185410B1 (ko) | N-포밀-l-아스파트산 무수물의 제조방법 | |
CZ283058B6 (cs) | Jednonádobový způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L asparagyl-L-fenylalaninu | |
PL165293B1 (pl) | SposoD wytwarzania chlorowodorku estru metylowego a-L-aspartylo-L-fenyloalaniny | |
EP0300450B1 (en) | Method for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
JP2910228B2 (ja) | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製法 | |
RU1834892C (ru) | Способ получени гидрохлорида сложного метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина | |
PL166014B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku estru metylowego -L-aspartylo-L-fenyloalaniny | |
DE69023494T2 (de) | Verfahren zur Herstellung des alpha-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters mittels isolierten N-Formyl-aspartylanhydrids. | |
RU2043419C1 (ru) | Способ синтеза метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина | |
KR910001936B1 (ko) | N-포르밀-α-L-아스파닐-L-페닐알라닌의 제조방법 | |
PL167459B1 (pl) | Sposób wytwarzania mieszaniny a/^-N-formylo-L-aspartylo-L-fenyloalanlny | |
JP2728909B2 (ja) | アミノ酸アルキルエステル鉱酸塩の製造法 | |
JP2976609B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
RO109447B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea clorhidratului de ester metilic al a-Laspartil-L-fenilalaninei | |
JPH0873494A (ja) | L−アスパルチル−D−α−アミノアルカンカルボン酸−(S)−N−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
JPH07638B2 (ja) | N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20000411 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |