JPH07638B2 - N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法

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JPH07638B2
JPH07638B2 JP60060831A JP6083185A JPH07638B2 JP H07638 B2 JPH07638 B2 JP H07638B2 JP 60060831 A JP60060831 A JP 60060831A JP 6083185 A JP6083185 A JP 6083185A JP H07638 B2 JPH07638 B2 JP H07638B2
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隆一 三田
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三井東圧化学株式会社
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【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンメチルエステルの改良された製造方法
に関する。N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンメチルエステルは、甘味剤として使用
されるα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルの中間体として重要な化合物である。
例えば、特開昭58-185545によれば、N−ホルミル−α
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエス
テルをメタノール中、高濃度の塩酸と接触させることに
より、脱ホルミル化されてα−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンメチルエステルが製造できることが知
られている。
(従来技術およびその問題点) ところで、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物と
L−フェニルアラニンメチルエステルとから、N−ホル
ミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルを製造するにあたつては、一般に目的とす
るN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンメチルエステルのほかに、L−フェニルアラニ
ンメチルエステルがアスパラギン酸のアミノ基に対して
β位のカルボキシル基と縮合したN−ホルミル−β−ア
スパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルが副
生する。このβ−異性体から得られるβ−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニンメチルエステルは、甘味効
果がなくむしろ苦味を呈する。したがつて、N−ホルミ
ル−L−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニン
メチルエステルの反応においては、β−異性体の副生を
極力抑制してα−異性体生成比を向上させて、最終的に
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエ
ステルの製造コストを低下させる必要がある。
従来、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルとを反応させて、N−
ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステルを製造する方法としては、特開昭46-1
370、特開昭51-113841、特公昭54-17727などの方法が知
られている。
特開昭46-1370の方法は、L−フェニルアラニンメチル
エステルを含有する有機溶媒中にN−ホルミル−L−ア
スパラギン酸無水物を加えて反応させて、N−ホルミル
−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチル
エステルを得る方法である。しかしながら、この方法で
はα−異性体への選択性が低く、一般に反応生成物は30
%以上のβ−異性体が生成し、経済的に不利である。
また、特開昭51-113841の方法では、α−体生成比を向
上させることを目的に、N−ホルミル−L−アスパラギ
ン酸無水物とL−フェニルアラニン低級アルキルエステ
ルとを、25℃に於ける酸解離恒数が10-4以下の有機酸の
存在下で反応させて、N−ホルミル−α−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニン低級アルキルエステルを得
ている。
この方法ではα−異性体への選択性の効果が認められ
る。しかしながら、この方法は反応系に通常、過剰の有
機酸(酢酸等)が存在するので、生成物の溶解度が高く
なり、効率良くN−ホルミル−α−L−アスパルチル−
L−フェニルアラニン低級アルキルエステルを得るため
には、濃縮等の操作が必要となり、操作が繁雑化するな
どの欠点を有する。
さらに、特公昭54-17727の方法では、N−ホルミル−L
−アスパラギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチル
エステルの塩酸塩とを水溶媒中でpHを7〜9の弱アルカ
リ性で反応させて、N−ホルミル−α−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンメチルエステルを製造してい
る。この方法はそれまでの有機溶媒中で反応を行なう製
造法に比べて、α−体生成比は85%程度に向上してい
る。しかしながら、この方法はpHを調整しながら反応さ
せるものの、水溶媒中、しかもアルカリを使用するの
で、アルカリによる原料のL−フェニルアラニンメチル
エステルの加水分解やN−ホルミルアスパラギン酸無水
物の水による開環等の副反応が生じ易い欠点がある。そ
の上、希薄溶液中での反応であり容積効率が悪く、目的
物のN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンメチルエステルを単離するためには、濃縮ま
たは抽出等の操作が必要となり、操作が繁雑化する欠点
もある。
最近、有機溶媒中イオン交換樹脂の存在下に反応させる
方法が開示された(特開昭59-212452)。即ち、この方
法は、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルとを有機溶媒中、遊離
のスルホン酸基、リン酸基またはカルボン酸基を有する
陽イオン交換樹脂の存在下に反応させてN−ホルミル−
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエ
ステルを製造する方法である。具体的には、例えば酢酸
エチル中にN−ホルミル−L−無水アスパラギン酸無水
物とイオン交換樹脂とを懸濁させておき、L−フェニル
アラニンメチルエステルの酢酸エチル溶液を滴下して反
応させる。反応後、イオン交換樹脂を別した後、液
を冷却することにより析出してくるN−ホルミル−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルを
過して単離する製造法である。この方法は、前記の従
来法にくらべα−異性体:β−異性体比が85:15であ
り、α−異性体への選択性は比較的良好である。しか
し、反応に用いるイオン交換樹脂はあらかじめ十分乾燥
したものを使用する必要があること、生成したN−ホル
ミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルを単離する際にイオン交換樹脂を目的物と
分離する必要があり、操作が繁雑であること、さらに反
応に目的生成物を溶解するような有機溶媒を使用するの
で、溶解度の高い有機溶媒を用いた場合には、濃縮等の
繁雑な操作が必要であることなどの欠点がある。
このように従来公知のN−ホルミル−α−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法
は、それぞれが欠点を有し工業的製法とするには必ずし
も満足できる方法ではない。
(問題点を解決するための手段) 本発明者らは、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水
物とL−フェニルアラニンメチルエステルとの反応にお
いて上記のような従来法の欠点がなく、しかもα−異性
体への選択性が高く、また高収率でN−ホルミル−α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステ
ルを製造する方法について鋭意検討した。
その結果、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物を
含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下にL−フ
ェニルアラニンメチルエステルを添加し反応させること
によつて、α−異性体生成比が著しく向上することを見
出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明はN−ホルミル−L−アスパラギン酸
無水物を含有する有機溶媒中、トリフルオロメタンスル
ホン酸またはメタンスルホン酸、就中トリフルオロメタ
ンスルホン酸の存在下にL−フェニルアラニンメチルエ
ステルを添加して反応させることを特徴とするN−ホル
ミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造法である。
本発明の方法で用いるL−アスパラギン酸無水物は、L
−アスパラギン酸を無水酢酸中、ギ酸と反応させること
により容易に製造することができる。
また、L−フェニルアラニンメチルエステルは、L−フ
ェニルアラニンをメタノール中、塩化水素の存在下に常
法によつてエステル化することにより製造することがで
きる。
本発明の方法は、N−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物を含有する有機溶媒中、有機スルホン酸の存在下、
L−フェニルアラニンメチルエステルを加えて反応させ
る。使用される有機溶媒はN−ホルミル−L−アスパラ
ギン酸無水物に対して不活性な有機溶媒であり、とく
に、ハロゲン化炭化水素溶媒、あるいは脂肪酸エステル
またはリン酸エステルのようなエステル系溶媒が好まし
い。
具体的には、ハロゲン化炭化水素溶媒としては塩化メチ
レン、塩化エチレン、トリクロロエチレン、テトラクロ
ルエチレンなどを、また脂肪酸エステル系溶媒としては
酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、
プロピオン酸メチル、またはプロピオン酸エチルなど
を、リン酸エステル系溶媒としてはリン酸トリエチル、
リン酸トリ−n−ブチルなどを挙げることができる。
N−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物はこれらの有
機溶媒に懸濁ないしは溶解状態で含有させる。
これらの有機溶媒の使用量は、特に限定されるものでは
ないが反応操作上、通常は、原料のN−ホルミル−L−
アスパラギン酸無水物に対して2〜100重量倍の範囲で
使用する。
本発明の方法では、N−ホルミル−L−アスパラギン酸
無水物とL−フェニルアラニンメチルエステルとを、有
機スルホン酸の存在下に反応させる。使用する有機スル
ホン酸としては、具体的には、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸およびナフタリンスルホン酸で代表
される脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸類を挙
げることができる。
これらの有機スルホン酸の使用量は、特に限定されるも
のではなく、通常はL−アスパラギン酸無水物に対して
0.05〜10wt%、好ましくは0.1〜5wt%の範囲である。使
用量が0.05未満では、α−異性体への選択性が低下する
傾向がある。また、10wt%を越えてもさら、α−異性体
への選択性は大きく向上しない。
本発明の方法を実施するには、先づ、N−ホルミル−L
−アスパラギン酸無水物を有機溶媒中に懸濁または溶解
させ、次に有機スルホン酸を添加した後、L−フェニル
アラニンメチルエステルの有機溶媒溶液を添加すること
により反応を行なえばよい。
反応温度は、通常、−30〜50℃で、好ましくは−15〜30
℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応後は、一般にN−ホルミル−α−L−アスパルチル
−L−フェニルアラニンメチルエステルは、反応系内に
沈殿として析出してくるため、析出した沈殿を過.洗
浄することにより容易に目的のN−ホルミル−α−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルを
単離することができる。
(作用および効果) 本発明の方法によれば、従来公知の方法に比較してα
−異性体生成比が高くなること、反応において、有機
溶媒とN−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物中にL
−フェニルアラニンメチルエステルを添加するため、原
料のN−ホルミル−L−アスパラギン酸無水物が吸湿さ
れることもなく、かつ、反応温度も制御しやすいこと、
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンメチルエステルが析出しているため、反応後
過.洗浄するだけで簡単に高収率で単離することができ
ること、反応温度が従来公知の方法に比較して、温和
な条件下においてもα−異性体への選択性があり工業的
に有利である。
このように種々の利点を有する方法であり、工業的にも
価値の高い製造方法である。
(実施例) 以下、実施例によつて本発明の方法を説明する。
実施例1 酢酸エチル225gにN−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物14.3g(0.1モル)を加え懸濁させた後、20〜25℃攪
拌下にトリフルオルメタンスルホン酸0.07gを加える。
同温度でL−フェニルアラニンメチルエステル17.9g
(0.1モル)を含む酢酸エチル溶液57.9gを1時間要して
滴下した。さらに、同温度で1時間攪拌反応させた後、
析出している結晶を過.洗浄.乾燥することによりN
−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルの結晶を得た。
収量29.9g(収率92.9%/対L−フェニルアラニンメチ
ルエステル) ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分
析の結果、α−異性体:β−異性体の比は87:13であつ
た。
実施例2 実施例1において、反応温度をかえる以外は実施例1と
同様に行なつた。結果を第1表に示す。
実施例3 実施例1において、トリフルオルメタンスルホン酸の使
用量をかえる以外は実施例1と同様に行なつた。結果を
第2表に示す。
比較例1 L−フェニルアラニンメチルエステル17.9g(0.1モル)
を含む酢酸エチル溶液172.0gに20〜25℃攪拌下にN−ホ
ルミル−L−アスパラギン酸無水物14.3g(0.1モル)を
1時間要して投入した。同温度で2時間反応させた後、
同温度で過.洗浄.乾燥することにより、N−ホルミ
ル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチ
ルエステルの結晶を得た。
収量28.1g(収率87.3%/対L−フェニルアラニンメチ
ルエステル) ここで得られた結晶のα−異性体:β−異性体比は、6
7.7:32.3であつた。
比較例2 酢酸エチル143gにN−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物14.3g(0.1モル)を加え懸濁させた後、20〜25℃攪
拌下にL−フェニルアラニンメチルエステル17.9g(0.1
モル)を含む酢酸エチル溶液57.2gを1時間要して滴下
した。さらに同温度で2時間反応させた後、同温度で
過.洗浄.乾燥することによりN−ホルミル−α−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの
結晶を得た。
収量28.3g(収率87.9%/対L−フェニルアラニンメチ
ルエステル) ここで得られた結晶のα−異性体:β−異性体比は、7
7.0:23.0であつた。
実施例4 酢酸エチル225gにN−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物14.3g(0.1モル)を加え、懸濁させた後−10〜−15
℃攪拌下にメタンスルホン酸0.07gを加える。同温度で
L−フェニルアラニンメチルエステル17.9g(0.1モル)
を含む酢酸エチル溶液57.9gを1時間要して滴下した。
さらに同温度で1時間攪拌反応させた後25〜30℃に昇温
し、同温度1時間攪拌して析出している結晶を過.洗
浄.乾燥することによりN−ホルミル−α−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの結晶を
得た。
収量28.0g(収率87.0%/対L−フェニルアラニンメチ
ルエステル) この得られた結晶のα−異性体:β−異性体比は83.6:1
6.4であつた。
実施例5 実施例4において、反応温度と有機スルホン酸の種類を
かえる以外は実施例4と同様に行なつた。結果を第3表
に示す。
実施例5 実施例4において有機溶媒の種類をかえる以外は実施例
4と同様に行なつた。結果を第4表に示す。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】N−ホルミル−L−アスパルギン酸無水物
    とL−フェニルアラニンメチルエステルとからN−ホル
    ミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメ
    チルエステルを製造する方法において、N−ホルミル−
    L−アスパルギン酸無水物を含有する有機溶媒中、トリ
    フルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸の存
    在下にL−フェニルアラニンメチルエステルを添加して
    反応させることを特徴とするN−ホルミル−α−L−ア
    スパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製
    造方法。
  2. 【請求項2】トリフルオロメタンスルホン酸の存在下に
    反応させることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載
    の方法。
JP60060831A 1985-03-27 1985-03-27 N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 Expired - Lifetime JPH07638B2 (ja)

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IT1197461B (it) * 1983-05-13 1988-11-30 Debi Derivati Biologici Procedimento per la preparazione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenil-alanina

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