DK163928B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-l-alfa-aspartyl-l-phenylalanin-methylester (aspartam) - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af n-l-alfa-aspartyl-l-phenylalanin-methylester (aspartam) Download PDFInfo
- Publication number
- DK163928B DK163928B DK270084A DK270084A DK163928B DK 163928 B DK163928 B DK 163928B DK 270084 A DK270084 A DK 270084A DK 270084 A DK270084 A DK 270084A DK 163928 B DK163928 B DK 163928B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aspartame
- aspartyl
- methyl ester
- phenylalanine
- formyl
- Prior art date
Links
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 22
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 22
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N (3s)-3-formamido-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 N- protected L-aspartic anhydride Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i
DK 163928 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af aspartam, dvs. N-L-a--aspartyl-L-phenylalanin-methylester. Aspartam har sødende egenskaber ligesom rørsukker og roesukker og 5 anvendes som sødemiddel til føde- og drikkevarer, som f.eks. beskrevet i USA patentskrift nr. 3.492.131.
Aspartam er et dipeptid og dannes som sådant med en amidbinding mellem en aktiveret carboxylgruppe i den ene aminosyre og aminogruppen i den anden aminosyre. Ak-10 tivering er nødvendig for at forøge kondensationens ha stighed og udbytte. Det ønskede rene peptid kræver beskyttelse af alle andre funktionelle grupper, der ikke indgår i dannelsen af peptidbindingen. Til sidst fjernes de beskyttende grupper.
15 Aspartam kan fremstilles ved omsætning af N- -beskyttet L-asparaginsyreanhydrid med L-phenyl-alanin--methylester. Dette giver en blanding af N-beskyttet α-L-aspartyl- og $-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester, der kræver fjernelse af N-beskyttelsen fra for-20 bindeisen efterfulgt af adskillelse af de to isomere.
De N-beskyttende grupper er en almindelig inden for peptidkemien anvendt N-beskyttende gruppe såsom en benzyl-'ellér formyl-oxycarbonylgruppe. Det er kendt, at reaktionen til fjernelse af disse N-beskyttende grup-25 per er kompliceret, fordi spaltningen af peptidbindingerne finder sted samtidig med dannelsen af uønskede bi-produkter såsom diketopiperazin.
Reaktionen til fjerne se af. N-beskyttelsen ifølge de kendte metoder, der almindeligvis anvendes, 30 udføres i nærvær af stærk syre (USA patentskrift nr.
4.071.511) eller i nærvær af hydroxylamin (USA patentskrift nr. 4.021.418). Selv om disse metoder anses for egnede ud fra et industrielt synspunkt, kan der dog peges på adskillige ulemper såsom lave udbytter, or kostbare reaktanter, esterificering af β-carboxygruppen og hydrolyse af ester- eller peptidbindinger. Endvidere
DK 163928 B
2 o er det på denne måde opnåede produkt ikke rent, idet det er blandet med betragtelige mængder biprodukter.
Det er derfor nødvendigt bagefter at rense produktet, og heraf følger en stigning i fremstillings-5 omko s tningerne.
Det er endvidere kendt, at en blanding af ct-og β-isomere dannes under fremgangsmåden til fremstilling af aspartam, og der kræves derfor et yderligere trin til adskillelse af a- og β-isomerene, eftersom β-10 -isomerene ikke har sødeegenskaber. Dette fører også til en yderligere stigning af fremstillingsomkostningerne .
Man har nu overraskende fundet frem til en særegen og meget enkel fremgangsmåde, der ikke er ’behæf-15 tet med nogen af de ovennævnte ulemper.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af N-L-a-aspartyl-L-phenylalanin-l-methylester (aspartam), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den rå blanding af a- og β-isomere af N-formyl-L-aspartyl-20 -L-phenyl-alanin-methylester, der fås ved kondensation mellem N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid og L-phenylalanin--methylester opløst i et organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller dichlorethan og i nærvær af eddikesyre, behandles ved en temperatur fra stuetemperatur til 60°C 25 i et tidsrum på 4-12 timer med phosphorsyre i en koncentration mellem 50 og 99% i vand, fortrinsvis 85%, hvilket svarer til en mængde på 1,2 til 5 mol pr. mol N-beskyttet aspartam, som skal deformyleres, og med en lavere alkyl-alkohol, hvorved fås det tungt opløselige aspartamphosphat, 30 der opsamles ved filtrering, opløses i vand og derefter neutraliseres ved hjælp af en uorganisk base, hvilket giver det ønskede rene frie aspartam i gode udbytter.
Fjernelse af formylgruppen direkte i kondensationsblandingen overflødiggør isolering af N-formyl-35 -aspartam og reducerer produktionsomkostningerne.
O
DK 163928 B
3
Den industrielle fremgangsmåde til fremstilling af α-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester forenkles endvidere ved den foreliggende opfindelse: der kræves ikke et særligt trin til adskillelse af det øn-5 skede peptid fra den 3-isomer, der dannes ved kondensationen, eftersom kun aspartamphosphat udkrystalliseres fra reaktionsblandingen; efter at fjernelsen af beskyttelsen er foretaget.
Den milde sure hydrolyse ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen forhindrer peptidbindingen i at spaltes og overflødiggør fjernelse af alkoholmolekyl-delen fra esteren eller esterificering af den frie 3--carboxylgruppe.
Endelig undgår man ved de anvendte betingel-15 ser ifølge opfindelsen dannelse af et uønskede biprodukt diketopiperazin. Med hensyn til betingelserne dannes kondensationsblandingen, hvori N-defornyleringen udføres direkte, ved hjælp af et organisk opløsningsmiddel og en organisk syre, fortrinsvis ethylacetat eller di-20 chlorethan og eddikesyre.
Hvad angår den alkohol, der tilsættes sammen med phosphorsyren til reaktionsblandingen, har den fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er især methylalkohol.
Den ønskede rene forbindelse opsamles som 25 phosphatet heraf fra reaktionsproduktblandingen ved at afkøle reaktionsblandingen, efter at reaktionen er afsluttet.
Det således fremstillede aspartamphosphat omdannes til frit aspartam ved at neutralisere phosphatet 30 ved hjælp af en base såsom natriumcarbonat, natriumhydroxid eller ammoniak i et vandigt opløsningsmiddel.
Den foreliggende opfindelse angår således en kommercielt meget anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af aspartam, fordi ifølge den foreliggende opfin-35 delse det ønskede rene peptid kan fremstilles under udeladelse af to trin, nemlig isolering af N-formylaspar-
O
4
DK 163928 B
tam og adskillelse af a- og β-isomere, med isoleringsudbytter, der er større end dem, der opnås ved de gængse kendte fremgangsmåder.
Opfindelsen vil i det følgende bliver nærmere 5 forklarat ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1
Til en opløsning af 100 g N-formyl-a,3-L-aspar-tyl-L-phenvlalanin-methylester (α/β-isomer i forholdet 10 8:2) i 160 ml dichlorethan og 40 ml eddikesyre, tilsæt tes 360 ml methylalkohol og 35,2 ml 85%1 s vandig phosphor syre ved stuetemperatur.
Blandingen opvarmes ved 40°C i 8 timer og afkøles derpå.
15 α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methyles terphos- phatet, der udkrystalliseres, opsamles ved filtrering og tørres.
Udbytte 85% (på basis af N-formylaspartam).
20 Eksempel 2 51 g a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester-phosphat opløses i 300 ml vand. Den fremkomne opløsning indstilles til pH 5,2 med 20%'s vandigt NaOH, omrøres en time ved stuetemperatur, afkøles, og det udfæl-25 dede fri aspartam opsamles ved filtrering.
Der fås 27,9 g ren forbindelse i et udbytte på 73%, smeltepunkt 233-235°C (sønderdeling), [a]^ = +33,2 (c = 1, eddikesyre).
30 Eksempel 3
Til en opløsning af 100 g N-formyl-a,β-L-a-spartyl-E-phenylalanin-methylester (α/β-isomer = 8:2) i 380 ml ethylacetat og 40 ml eddikesyre tilsættes 400 ml methylalkohol og 70,4 ml 85%'s vandig phosphor-35 syre.
Når fremgangsmåden i eksempel 1 følges, fås aspartamphosphatet i et udbytte på 90%.
DK 163928 B
O
5
Eksempel 4
Fremgangsmåden i eksempel 1 følges, men der anvendes 99%'s phosphorsvre i stedet for 85%'s, hvilket giver aspartamphosphat i et udbytte på 75%.
5
Eksempel 5
Fremgangsmåden i eksempel 1 følges, men der anvendes 50%'s vandig phosphorsyre i stedet for 85%'s, hvilket giver aspartamphosphat i et udbytte på 65%.
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-L-a~ asparty1-L-phenylalanin-l-methylester (aspartam), k e n -5 detegnet ved, at den rå blanding af a- og (3-iso-mere af N-formyl-L-aspartyl-L-phenyl-alanin-methylester, der fås ved kondensation mellem N-formyl-L-asparaginsyre-anhydrid og L-phenylalanin-methylester opløst i et organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller dichlor-10 ethan og i nærvær af eddikesyre, behandles ved en temperatur fra stuetemperatur til 60°C i et tidsrum på 4-12 timer med phosphorsyre i en koncentration mellem 50 og 99% i vand, fortrinsvis 85%, hvilket svarer til en mængde på 1,2 til 5 mol pr. mol N-beskyttet aspartam, som skal de-15 formyleres, og med en lavere alkylalkohol, hvorved fås det tungt opløselige aspartamphosphat, der opsamles ved filtrering, opløses i vand og derefter neutraliseres ved hjælp af en uorganisk base, hvilket giver det ønskede rene frie aspartam i gode udbytter. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at den lavere alkylalkohol har 1-4 carbonatomer og fortrinsvis er methylalkohol. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838314907A GB8314907D0 (en) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | Aspartame synthesis |
| GB8314907 | 1983-05-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK270084D0 DK270084D0 (da) | 1984-05-30 |
| DK270084A DK270084A (da) | 1984-12-01 |
| DK163928B true DK163928B (da) | 1992-04-21 |
| DK163928C DK163928C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=10543585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK270084A DK163928C (da) | 1983-05-31 | 1984-05-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-l-alfa-aspartyl-l-phenylalanin-methylester (aspartam) |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656304A (da) |
| JP (1) | JPS59227850A (da) |
| KR (1) | KR910002387B1 (da) |
| AT (1) | AT387024B (da) |
| AU (1) | AU561593B2 (da) |
| BE (1) | BE899783A (da) |
| CA (1) | CA1244008A (da) |
| CH (1) | CH659061A5 (da) |
| CS (1) | CS257778B2 (da) |
| DE (1) | DE3419921A1 (da) |
| DK (1) | DK163928C (da) |
| ES (1) | ES532916A0 (da) |
| FI (1) | FI80465C (da) |
| FR (1) | FR2547816B1 (da) |
| GB (1) | GB8314907D0 (da) |
| GR (1) | GR82034B (da) |
| HU (1) | HU191146B (da) |
| IE (2) | IE810577L (da) |
| IL (1) | IL71930A (da) |
| IT (1) | IT1212097B (da) |
| NL (1) | NL192112C (da) |
| NO (1) | NO163738C (da) |
| NZ (1) | NZ208279A (da) |
| PH (1) | PH21764A (da) |
| PT (1) | PT78657B (da) |
| SE (1) | SE459176B (da) |
| SU (1) | SU1342423A3 (da) |
| YU (1) | YU44456B (da) |
| ZA (1) | ZA844071B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| JP2662287B2 (ja) * | 1988-03-14 | 1997-10-08 | 三井東圧化学株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| US5017690A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Deblocking N-formyl aspartame compounds |
| NL9201408A (nl) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam. |
| BE1010071A3 (nl) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Holland Sweetener Co | Aspartaam op drager. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
| US3833553A (en) * | 1970-01-31 | 1974-09-03 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069B1 (da) * | 1971-07-09 | 1976-11-01 | ||
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
-
1981
- 1981-03-16 IE IE810577A patent/IE810577L/xx unknown
-
1983
- 1983-05-31 GB GB838314907A patent/GB8314907D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-15 FI FI841952A patent/FI80465C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 FR FR8408119A patent/FR2547816B1/fr not_active Expired
- 1984-05-24 AT AT0172384A patent/AT387024B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74819A patent/GR82034B/el unknown
- 1984-05-25 IL IL71930A patent/IL71930A/xx unknown
- 1984-05-25 SU SU843743902A patent/SU1342423A3/ru active
- 1984-05-25 IE IE1312/84A patent/IE57662B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 US US06/614,150 patent/US4656304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-25 NL NL8401674A patent/NL192112C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 CA CA000455169A patent/CA1244008A/en not_active Expired
- 1984-05-25 NZ NZ208279A patent/NZ208279A/en unknown
- 1984-05-28 CS CS843998A patent/CS257778B2/cs unknown
- 1984-05-28 HU HU842057A patent/HU191146B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-28 PT PT78657A patent/PT78657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-28 DE DE3419921A patent/DE3419921A1/de active Granted
- 1984-05-28 AU AU28767/84A patent/AU561593B2/en not_active Ceased
- 1984-05-29 IT IT8421147A patent/IT1212097B/it active
- 1984-05-29 BE BE0/213030A patent/BE899783A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 JP JP59107667A patent/JPS59227850A/ja active Granted
- 1984-05-29 PH PH30733A patent/PH21764A/en unknown
- 1984-05-29 ES ES532916A patent/ES532916A0/es active Granted
- 1984-05-29 NO NO842129A patent/NO163738C/no unknown
- 1984-05-29 ZA ZA844071A patent/ZA844071B/xx unknown
- 1984-05-29 CH CH2630/84A patent/CH659061A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 KR KR1019840002999A patent/KR910002387B1/ko not_active Expired
- 1984-05-30 SE SE8402953A patent/SE459176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 DK DK270084A patent/DK163928C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 YU YU922/84A patent/YU44456B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| CA1250089A (en) | PROCESS FOR PRODUCING .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER OR ITS HYDROCHLORIDE | |
| US4745210A (en) | Preparation process of N-formyl-α-aspartyl phenylalanine | |
| DK163928B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-l-alfa-aspartyl-l-phenylalanin-methylester (aspartam) | |
| NO148069B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester | |
| US4348317A (en) | Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| CA1298434C (en) | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| GB2140805A (en) | Isolation of aspartame | |
| DK163929B (da) | Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf | |
| KR890005064B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| US4111925A (en) | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| US5362903A (en) | Method for preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| US4673744A (en) | Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha. | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| US5371269A (en) | Method for production of α-L-aspartyl-L phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| US4918216A (en) | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| JPH0751596B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPS61225198A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| JPS61225196A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法 | |
| JPH07101981A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPH0215095A (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |