CN1130371C - 由n－保护的阿司帕坦制备阿司帕坦盐的方法 - Google Patents

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Abstract

由N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯盐的方法，包括用酸处理除去保护基团，在其过程中，首先，其特征是，在第一步骤中，在水介质中及甲醇存在下，使N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0-80℃温度下与0.8-2倍当量的乙酰氨基磺酸反应至少到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯转变成盐和乙酰氨基磺酸消耗均达到足够的程度所需的时间，并于第二步骤中，在30℃或更低的温度下以沉淀的形式获得在第一步中形成的盐。

Description

由N-保护的阿司帕坦制备阿司帕坦盐的方法
本发明涉及用酸处理除去保护基团而由N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的盐方法。尤其是，本发明还涉及一种新的用酸处理使N-甲酰天冬氨酰苯丙氨酸甲酯去甲酰化的方法。
天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，尤其是α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(又名阿司帕坦，为方便起见，后文也简称为APM)在食品和饮料中用作甜味剂，例如在美国专利U-A-3492131中的描述。阿司帕坦(aspartame)的甜度是糖的200倍；因此阿司帕坦被认为是一种强力甜味剂。在APM的多种制备途径中用作起始物质的天冬氨酸的氨基被一个基团保护，例如，甲酰基(例见，GB-A2140805)，后者可经酸处理除去，以使天冬氨酸的酸基与苯丙氨酸(甲酯)的氨基选择性地偶合。此外，在甜味剂APM的制备中，重要的不仅是在L-型的阿司帕坦中存在两个氨基酸，而且是由天冬氨酸的α-羧基而不是β-羧基形成肽键(即形成α-阿司帕坦而不是β-阿司帕坦)。因此在L-苯丙氨酸(甲酯)和N-保护的天冬氨酸，例如N-甲酰基-天冬氨酸(此后亦称为F-Asp)的化学耦合过程中，其目标是达到可能的最高α-APM/β-APM比值的偶合，而在随后的步骤中尽力将α-APM选择性地与β-APM分开。
EP-A-0294860公开了用酸、viz、草酸处理而由N-保护的APM制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(APM)的盐的方法。在这种情况下所得的APM的草酸酯为固体但是正因为如此，即没有通过中和进一步处理以形成AMP(重新回收草酸)，而没有进一步的重要性。该方法的问题是，尽管所得的产率非常高并且不需要的副产物如APM的二甲基酯(简称为APM2)和/或二酮哌嗪(DKP)一般较少形成，但存在的缺点是需要在较低浓度(即，待处理的N-保护的起始物质的通常低于15％(重量))的甲基异丁基酮和甲醇的特殊的溶剂组合中，和较高温度，例如从30到60℃之间进行，随后对盐进行冷却、洗涤等处理。在此过程中从所得盐中彻底除去气味很强的甲基异丁基酮很困难。
因此需要没有上述缺点的、用酸处理而由N-保护的APM，尤其是相应的N-甲酰基化合物(此后也称为F-APM)制备APM盐的替代方法。
令人惊奇的是，现已发现，如果在第一步中，在0-80℃温度下，使N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在水中及在甲醇的存在下与0.8-2当量的乙酰氨基磺酸(acesulphamic acid)反应，反应时间至少持续到转变形成足够程度的天冬氨酸苯丙氨酸甲酯的盐和消耗足够程度的乙酰磺酸，并在第二步中使第一步形成的盐在30℃或更低的温度下形成沉淀而分离，则可以用简单的方式将N-保护的APM转变成盐。
乙酰氨基磺酸是一种并非由天冬氨酸衍生的强力甜味剂，即Acesulphame-K相对应的有机甜味酸。Acesulphame-K(6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3K)-酮-2，2-二氧化物；后文亦称为AceK)具有的甜度是糖的约200倍。US-A-3689486特别公开了这种强力甜味剂。乙酰氨基磺酸(后文亦称为AceH)可用化学式表示为6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
需要时，根据本发明的方法也可以在无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸存在下实施。这样添加存在的无机酸量的变化范围较宽，但通常不超过相应的乙酰氨基磺酸量的0.5摩尔。然而，即使没有添加量的无机酸存在，根据本发明的转换方法仍可取得非常好的结果。
已知其它的与非天冬氨酸衍生的强力甜味剂对应的有机甜味酸(后文简称为有机甜味酸)，但是它们以本发明范围内所述的AceH的方式应用时，其作用方式完全不同因此不适于在本发明范围内使用。这一点特别奇怪。这样的其它有机甜味酸包括，例如，目前可获得的其它强力甜味剂对应的酸，它们不是衍生于天冬氨酸而是衍生于其它有机酸。这样不能在本发明范围内使用的有机甜味酸的一个例子是糖精酸(对应于糖精钠的酸，即sodium 2，3-dihydro-3-oxo-benzisosulphonazole；甜度为糖的300倍)。已知，尤其是所述有机甜味酸的钠、钙和钾盐具有甜味特性。
乙酰氨基磺酸(AceH)，在本发明范围内用作有机甜味酸，可以采用独自的游离酸形式(6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物)，或选择以至少等当量的无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，处理相应的钾、钠或钙盐而原位(或可能预先)形成。当然，最方便的是由AceK制备。
根据本发明的方法，去保护反应涉及到形成APM和AceH的盐，后文也称为APM.Ace。如EP-A-0768041所公开的，APM和有机甜味酸尤其是AceH的盐，具有极好的甜味特性，而这样的盐(甜味盐)，如APM，适合用于甜味食品诸如软饮料、饮食产品、口香糖、糖果、甜食等等。
在本发明方法范围内，如果AceH是预先制备，它可以非常适合的方式受到重新制浆过程的影响，此与EP-A-0768041所述的制备APM和有机甜味酸的盐的方法类似，可以理解在实施所讨论的方法时APM并不存在。
根据本发明的方法优选采用原位制备的AceH。
根据本发明的方法，AMP和AceH的盐，即AMP.Ace，其特别适合作为甜味剂，在所有条件下形成。
所用N-保护的APM可以是任何N-保护的AMP，其中的保护基可以用酸处理除去。N-保护的APM的实例有N-甲酰基-APM(F-AMP)、N-叔丁氧基羰基-APM和AMP的Dane盐(这些为苯丙氨酸甲酯与以Dane基团方式保护的天冬氨酸，即其中的氨基先与乙酰乙酸酯如其辛基或十八烷基酯反应的天冬氨酸，耦合形成的产物，例见EP-A-0143881)。
采用的N-保护的APM优选N-甲酰基-APM(F-APM)。F-APM，尤其是其产品，除F-α-APM外还含有例如多达例如30％(重量)的F-β-APM，以无机酸如盐酸处理去保护是目前用于商业上制备阿司帕坦的最重要的方法之一，在去保护过程中形成的无机酸盐被中和以后，其最终产物是唯一获得的或以任何优势比率，如＞95％(重量)(以干重计)存在的α-APM。本发明为这样的去保护提供了非常适当的替代方法，尤其是打算在随后步骤中经F-APM去保护的方法将其转化为例如APM.Ace的话。事实是，获得了简单的一步法从F-APM起始制备APM.Ace，后者特别适合作为甜味盐。迄今尚不知道这样的从N-保护的APM起始的一步法。
在此文中值得提及的还有，根据先有技术将F-APM转变为APM须通过多步骤的处理过程进行，即，通过形成APM的盐酸盐并由此经中和等得到APM。这就是说，如果按照先有技术，从F-APM到形成适当的甜味产物(即AMP)需经过多个步骤处理。现在根据本发明的方法获得了仅一步处理即形成适当的甜味剂产物(即APM.Ace)的方法。
本说明书中发明方法的特别优点是，即使起始物是α-APM和β-APM的混合物(包括β-型，例如，重量百分比达到30％)，以沉淀法获得APM.Ace完全或基本完全，即超过95％，通常约98％(以干重计)，由α-APM.Ace组成。
起始物(N-保护的APM或AceH或它们的盐)在高浓度的下可以进行所讨论的转变。该转变甚至在一个或多个起始物以及最终形成的盐，至少部分地，以固体形式存在的情况下仍能进行。因此获得的APM.Ace可以高产量形成。转变过程中常涉及均相系统，其中的所有组分均溶解，但APM.Ace.可从其中沉淀，当然是当转变已完成到足够程度时。
本申请的文中，术语“水介质”指主要由水组成并可能含有限量，例如最多达到水的40％(重量)的甲醇，的任何液相反应介质。根据本发明的方法，反应系统中存在至少微量的甲醇是合乎需要的，因为它使得所有发生在APM部分的酯基水解的不需要的影响降至最小。甲醇的存在还增加N-保护的APM，尤其是F-AMP在反应介质中的溶解度，这对于去保护反应速率，如脱甲酰化反应，具有有利的影响。从方法的有利性的观点看，不希望出现一种或多种可与水混溶或与水不能混溶的溶剂，但如果所讨论的溶剂在反应条件下对于反应物和终产物呈惰性则没有必要排斥。
根据本发明进行转变反应的温度可在较宽的范围，如在0-80℃之间调整，但优选在(此为本发明方法的特别优点)适合进行转变反应的30℃以下的温度进行。在此条件下形成的副产物或次要产物少得可以忽略。通常在30℃或更低的温度下分离沉淀的APM.Ace。反应系统中存在的甲醇量越高，形成的APM.Ace的溶解度也就越高，因此优选在更低的温度下例如在20℃以下进行沉淀，。由于APM.Ace沉淀的结果，可导致副产物形成(例如形成APM的二甲基酯、形成去甲基产物天冬氨酰苯丙氨酸(AP)、或形成其中酯基连于天冬氨酰部分而不是苯丙氨酸基团(AMP)的产物)的多种反应的平衡向有利的方向移动，这进一步增加了APM.Ace的产量。
通常作为规律，按照本发明进行转变反应的条件是所使用的乙酰氨基磺酸的量是使用的N-保护的APM的量0.8-2倍当量(以摩尔表示)。这意味着N-保护的APM和有机甜味酸均可以稍微过量存在(且乙酰氨基磺酸甚至达到摩尔级)。当然，按照本发明，即使乙酰氨基磺酸与N-保护的APM的摩尔浓度比超出0.8∶1至2∶1的范围，转变反应仍进行，但在这些情况下，在反应结束时出现的固体产物中可能不仅含有形成的APM.Ace，如果转变时间足够长的话，它的存在量相对较大，最多与以亚化学计量存在的起始物的摩尔量相当(并将在此范围内的N-保护的APM当作仅以N-保护的α-APM形式存在)，而且可能含有一定量的过量存在的起始物。后者当然是不太需要的。然而起始物在上述比率范围内时，通常将只有，或至少是优势量，即重量比超过95％(以干重计)的APM.Ace出现在沉淀中。达得APM和AceH盐转变形成到足够程度的时间点可以采用简单的方法确定，将反应混合物点样并以薄层层析(TLC)进行分析，特别注意α-APM(尤其是α-APM.Ace)的形成和含有甲酰基团的产物(诸如F-APM、F-AP和F-APM2)的消失(在连续点样条件下)和不需要的副产物如AP、APM2和APM的消失，以及β-APM.Ace的缓慢消失。如果TLC分析表明实际上已没有不需要的副产物残留则可以认为转变反应已完成到了足够程度。转变反应终点的沉淀物，尤其是在30℃或更低温度下沉淀的，随后(洗涤和干燥后)可以用简单方式，借助于高压液相色谱(HPLC)进行分析，该方法提供更定量的所得结果的图象。按照本发明方法所得的沉淀，通常，其APM.Ace组成中至少有重量比为98％(以干重计)的α-APM.Ace。
进行转变反应的优选时间是以化学计量存在的起始物(可能)实际上已完全转变，这取决于(特别是)温度、起始物浓度、反应系统的组成等(本领域内的技术人员根据本发明申请书的指导可以容易地确定)。在达到转变完成前的转变时间通常为数天，例如，3-10天。
在30℃或以下的温度下完成沉淀后，在反应结束时通过本领域技术人员所知的和适合此目的的任何方法，经固-液分离方法分离固体APM.Ace，然后可再以简单的方式，例如以冷水洗涤并干燥。可采用本领域技术人员所知的任何方法进行洗涤和干燥。
转变反应参照下列数个实施例以及对比实施例说明，然而，不受实施例的精确实施和条件的限制。
在本文的实验(制备F-APM并转变成APM.Ace或F-APM的去保护均在考虑之列)中进行的TLC检测，所用的洗脱剂是各物质的体积比分别为75∶15∶10(v/v/v)的仲丁醇+甲酸+水的混合液。通过TLC分离后，确认产物中甲酰基保护基团存在与否，是通过在干燥过的TLC板上喷以水合茚三酮取得的，无保护的产物含有游离伯氨基而产生变色。
所采用的HPLC方法是在22℃用配备Nucleosil C18色谱柱和UV检测器(流动室内，210nm)的Hewlett Packard 1081β型液相色谱仪进行的，所用的洗脱液是新鲜配制的PH＝3.00的磷酸盐缓冲液，其含有约10％(重量)乙腈。
实施例I
由F-α-APM和AceH制备APM.Ace
a)制备F-α-APM
于室温下用20.4g乙酸酐(0.2mol)处理在46g蚁酸中的30gα-APM(0.1mol)来制备F-α-APM。以TLC方法监控反应。游离氨基已经达到大量甲酰化后，所得混合物于低压下沸腾至较小体积，过滤所得沉淀并(以乙醚)洗涤，最后真空干燥。F-α-APM得量约为32g(据1H-NMR分析＞95％)。
b)F-α-APM去保护形成APM.Ace
将在a)中所得的3.3g F-α-APM(10mmol)溶解在4.0ml水和1.0ml甲醇的混合液中，然后加入3.3g的AceH(20mmol)。起初所得的清澈溶液，在约25-30℃下搅拌3天，逐渐变成悬浊液。所述的3天搅拌之后，将悬浊液冷却至5℃，而随后过滤沉淀产物，用2.0ml冰水洗涤并在50℃的真空干燥箱内干燥。这样得到的白色微晶样物质(1.40g，即3.1mmol)经TLC和1H-NMR鉴定为α-APM和AceH的盐，APM.Ace，其纯度超过95％(重量)。分析过滤后的反应混合物及所得沉淀进一步表明，用作起始物的F-α-APM完全脱甲酰化，无显著量的不需要的副产物，例如α-APM脱甲基形成的α-AP或DKP形成。
实施例II
在无机酸存在下由F-α/β-APM和AceH(原位形成)制备α-APM.Ace
a)制备F-α/β-APM
通过在约30min以上的时间内将18g L-苯丙氨酸甲酯(0.1mol)的200ml甲苯溶液滴加到15g N-甲酰基天冬氨酸酐(0.1mol)的50ml冰醋酸悬液中制备F-α/β-APM。而后，向这样得到的悬液中再加入300ml的甲苯，然后所有这些在50℃减压(水嘴泵)沸腾。固体残留物的产量约为33g(根据TLC分析发现，其质量组成中，即在0.1mol的F-α-APM与F-β-APM混合物总量中，两者重量比约为80∶20)。
b)F-α/β-APM去保护形成APM.Ace
将a)中所得的固体溶解在35g水和5g甲醇的混合物中。这随后与21g(0.1mol)的AceH的钾盐(AceK)以及12g 37％(重量)的盐酸水溶液(0.15mol的HCl)混合。这样得到澄清溶液。该溶液在25-30℃下搅拌7天，即形成悬浊液。而后以氯气气流将该悬液稠化3小时至原体积的80％。过滤固体并以10ml冰水洗涤残留物再于50℃真空干燥。其白色、微晶样固体(15g，即，以原有的F-α-APM计产率约为41％)被确定为α-APM.Ace且纯度为97.9％。HPLC分析进一步表明固体中出现的副产物非常少(F-α-APM＜0.2％(重量)，β-APM约为0.2％(重量)，DKP＜0.2％(重量)，AP约为0.8％(重量))。分析过滤后的反应混合物及所得沉淀进一步表明，用作起始物的F-α-APM完全脱甲酰化，无显著量的不需要的副产物形成，例如α-APM脱甲酰化形成的α-AP或DKP。
对比实验A
以糖精酸转变F-α-APM
重复实施例I的方法，但在步骤b)中，使用3.7g糖精酸(20mmol)代替AceH，搅拌3天后，过滤出现的固体，洗涤并干燥(总量为4.5g)。根据HPLC分析发现含有约45％(重量)的F-α-AP和约47％(重量)的糖精酸。因此涉及显著的去甲基化作用。而且，形成的DKP累积约达1％(重量)固体。AP存在的量约0.6％(重量)。
对比实验B
在无机酸存在下以糖精酸(原位形成)处理F-α/β-APM
重复实施例II的方法，但在步骤b)中，用23g糖精酸钠(0.1mol)代替AceH的钾盐。搅拌7天后，过滤所得的固体，洗涤并干燥(总重量18g，含潮重量比约25％)。根据HPLC分析发现含有为约9.5％(重量)的F-α-APM和为约61％(重量)的糖精酸。仅发现0.2％(重量)的DKP。

Claims (9)

1.由N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯制备天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的盐的方法，包括用酸处理除去保护基团，其特征是，在第一步骤中，在水介质中及甲醇存在下，使选自N-甲酰基、N-叔丁氧基羰基和N-Dane盐保护基团的N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0-80℃温度下与0.8-2当量的乙酰氨基磺酸反应至少到生成天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的盐和乙酰氨基磺酸的转化已经完成到足够的程度所需的时间，并于第二步骤中，在30℃或更低的温度下以沉淀的形式获得在第一步中形成的盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在选自盐酸、硫酸或磷酸、用量为与乙酰氨基磺酸最多相差0.5摩尔量的无机酸存在下，使N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯与乙酰氨基磺酸反应。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于，通过用至少等当量的选自盐酸、硫酸或磷酸的无机酸处理相应的钾、钠或钙盐而原位形成乙酰氨基磺酸。
4.根据权利要求1或2的方法，特征在于N-甲酰基-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯用作N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯。
5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于该反应在0-30℃的温度下进行。
6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用的N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯为N-甲酰基-α-和N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的混合物，以N-甲酰基-α-和N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的总量计，N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的量最多为30％(重量)。
7.N-甲酰基天冬氨酰苯丙氨酸甲酯去保护的方法，其特征是，在第一步骤中，在水介质中及甲醇存在下，使N-甲酰基天冬氨酰苯丙氨酸甲酯于0-80℃温度下与0.8-2当量的乙酰氨基磺酸反应至少到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的盐和乙酰氨基磺酸的转化已经完成到足够的程度所需的时间，并于第二步骤中，在30℃或更低的温度下以沉淀的形式分离获得在第一步中形成的盐。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于该反应在0-30℃的温度下进行。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于使用的N-保护的天冬氨酰苯丙氨酸甲酯为N-甲酰基-α-和N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的混合物，以N-甲酰基-α-和N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的总量计，N-甲酰基-β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的量最多为30％(重量)。
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