CN110590904A - 一种强力甜味剂纽甜的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种强力甜味剂纽甜的合成方法，以阿巴斯甜和3，3‑二甲基‑1‑卤丁烷为原料，在碱金属氢氧化物或其盐的催化下，使用非质子极性溶剂，在4A分子筛存在下，反应温度在20℃～30℃范围内，发生高选择性的N‑烷基化反应，得到具有仲胺结构的强力甜味剂纽甜。本发明具有以下有益效果：该方法步骤简单，反应选择性好，原料成本低，收率较高，适合于强力甜味剂纽甜的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种强力甜味剂纽甜的合成方法，尤其涉及一种由阿巴斯甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料合成强力甜味剂纽甜的方法，属有机合成领域。
背景技术
甜味剂(Sweeteners)是指赋予食品或饲料以甜味的食物添加剂。作为一种食品添加剂，甜味剂在食品工业中具有十分广泛的应用。按其营养价值可以将甜味剂分为营养型和非营养型两大类。营养型甜味剂因其热值较高，易导致龋齿、糖尿病及心血管疾病等多种疾病，而受到较大的限制。而非营养型甜味剂与营养型甜味剂相比，具有热值低、甜度高、安全性高和甜度成本低等明显优点。随着人们对功能性食品、保健食品的需求日益增多，开发低热量、高性能、低价格的非营养型强力甜味剂越来越成为甜味剂研究的热点。
纽甜（neotame，简称 NTM）是一类新型的二肽类非营养型强力甜味剂，该甜味剂是由美国纽特公司（NutraSweet）开发，并于 1993 年获得了美国专利，目前至少在全球 79个国家申请了专利保护。该甜味剂是阿斯巴甜（aspartame，APM）的衍生物，但因其具有更优于阿斯巴甜的诸多性能，而被认为是阿斯巴甜的理想替代物。作为新一代强力甜味剂，它完全符合甜度高、溶解性强、稳定性好、安全性高和甜度成本低等商业成功必须的基本要求，因此具有非常广阔的发展前景。
纽甜化学名称N-[N-（3,3-二甲基丁基）-L-α-天门冬氨酸]-L-苯丙氨酸-1-甲酯，是阿斯巴甜的衍生物，所述的阿斯巴甜的结构式如式1所示，纽甜的结构式如式2所示。
纽甜是迄今为止世界上最甜的合成甜味剂，甜度是阿斯巴甜甜度的30～50倍，蔗糖的6000～10000倍，比现今市场上其它非营养型甜味剂甜许多倍。因此，在食品加工过程中仅添加很少量的纽甜就可以达到很好的增甜效果。
目前纽甜由美国纽特甜味剂公司独家专利生产和销售。合成纽甜的方法主要分为两大类：化学合成法和化学-酶联合法。
尽管化学-酶联合法专一性强，污染较小，但在该工艺中对酶的开发、培养、选拔、活性测定存在一定的困难，而且发酵成本较高，所需设备等固定资产投资较大。所以主要以化学合成法为主。
美国专利US 5480668于1993 年首次报道了合成纽甜的方法，该法以3,3-二甲基丁醛与阿斯巴甜（APM ）为原料，用氰基硼氢化钠（sodium cyanoborohydride）为还原剂进行还原烷基化合成纽甜。但该方法中所用的还原剂氰基硼氢化钠价格昂贵，不适合工业化生产。
US 5728862在US 5480668基础上对其合成工艺进行了进一步研究，开发出了采用金属催化加氢还原烷基化制备纽甜的新工艺。该方法以3,3-二甲基丁醛与阿斯巴甜为原料，以贵金属（钯-碳、铂-碳等）为催化剂、一定氢压力下对 APM 进行氢化烷基化。经过改进后的方法反应条件温和、后处理简单，得到产品的纯度较高，但反应时间较长，生产成本较高。
文献US 6077962随后报道了以Pd/C 催化还原烷基化为基础的的新工艺。该方法以 L-天冬氨酸和3,3-二甲基丁醛在 Pd/C催化剂作用下，经三步反应生成纽甜。虽然该方法反应条件温和、原料易得，但得到的是两种异构体混合物，增加了产物提纯的难度；而且合成步骤较长，工艺成本很高。
以上的合成方法都要用到价格较贵的3,3-二甲基丁醛，原料成本和工艺生产成本都很高。
发明内容
根据以上现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是：为解决上述问题之一，提供一种强力甜味剂纽甜的合成方法，以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，经一步反应制备强力甜味剂纽甜，该方法操作简便、成本低廉、适于工业化生产。
一种强力甜味剂纽甜的合成方法，即以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，经一步反应最终合成纽甜，其合成路线如下：
从合成路线可以看出，以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，在碱催化剂作用下，使用非质子极性有机溶剂，并在吸水剂存在下，反应温度在20℃～30℃范围内，发生高选择性的N-烷基化反应，从而得到具有仲胺结构的强力甜味剂纽甜。
上述的强力甜味剂纽甜的合成方法，具体包括如下步骤：
（1）、将吸水剂溶于非质子极性有机溶剂中，加入碱催化剂、阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷，进行N-烷基化反应，将混合物控制温度为20～30℃，反应20～48h后，得到反应液；
（2）、将步骤（1）所得的反应液，过滤除去不溶的固体，不溶的固体用乙酸乙酯洗涤，所得的滤液和洗液合并后减压（真空度小于-0.09MPa）浓缩，残液加入1N氢氧化钠，得到的溶液用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品用甲醇水溶液重结晶后得到白色结晶状粉末即为强力甜味剂纽甜。
优选地，所述步骤（1）中所述的3，3-二甲基-1-卤丁烷为3，3-二甲基-1-氯丁烷或3，3-二甲基-1-溴丁烷中的一种或多种。
优选地，所述步骤（1）中所述的吸水剂为3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、活性三氧化铝或二氧化硅中的一种。
优选地，所述步骤（1）中所述的吸水剂为4A分子筛。
优选地，所述步骤（1）中所述的碱催化剂为碱金属氢氧化物或碱金属盐。
优选地，所述的碱金属盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢铯或氟化铯中的一种或多种。
优选地，所述的碱金属盐为碳酸铯。
优选地，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯。
优选地，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化铯。
优选地，所述步骤（1）中所述的有机溶剂为DMF、DMSO、DMAC或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
优选地，所述步骤（1）中所述的有机溶剂为DMF。
优选地，所述步骤（1）中所述的室温为20～30℃的温度范围，反应时间为20～48小时。
优选地，所述步骤（1）中所述的阿斯巴甜、3，3-二甲基-1-卤丁烷和碱催化剂的摩尔比为1mol：1.0～1.2 mol：0.1～1 mol。
优选地，步骤（1）中所述的吸水剂的用量按其与有机溶剂的质量体积比为1g：4～6mL。
优选地，步骤（2）中所述的甲醇水溶液为按质量比计算即甲醇：水为1：5～10；
优选地，步骤（2）中重结晶过程甲醇水溶液的用量为纽甜粗品重量的5～15倍。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法，由于以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，该原料价格低廉，因此本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法具有生产成本低的特点。
且本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法，以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，经一步反应最终合成纽甜，因此具有生产工艺简单，操作方便的特点。
另外，由于生产过程中所采用的设备均为常压反应设备，所以适合于工业化生产。
由本发明方法制得的纽甜，其HPLC含量97%以上，其它理化性质和质量均符合指标要求。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不用以限制本发明，凡在本发明精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明各实施例中所用的原料的规格均为分析纯的市售试剂。
式1:阿斯巴甜：
式1
式2:纽甜：
式2
实施例1
一种强力甜味剂纽甜的合成方法，步骤如下：
（1）、向4A分子筛（50g）和无水DMF（200mL）的悬浮液中，加入一水合氢氧化铯（28g，0.17mol，1当量），所得的混合物控制转速为400r/min下剧烈搅拌10min后，加入阿巴斯甜（50g，0.17mol，1当量），再在200r/min下搅拌30min后，加入3，3-二甲基-1-溴丁烷（33g，0.2mol，1.2当量），于25℃温度下反应20h后得280mL的反应液；
（2）、将步骤（1）所得的280mL的反应液过滤除去不溶的固体，不溶的固体用乙酸乙酯洗涤，所得的滤液和洗液合并后减压（真空度小于-0.09MPa）浓缩，残液加入200mL的1N氢氧化钠，得到的溶液用100mL的乙酸乙酯萃取4次；萃取得到乙酸乙酯层用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品用质量比即甲醇：水为1：5的甲醇水溶液重结晶后得到48.3g白色结晶粉末，收率75.1%。
实施例2
一种强力甜味剂纽甜的合成方法，步骤如下：
（1）、向4A分子筛（50g）和无水DMF（200mL）的悬浮液中，加入一水合氢氧化铯（28g，0.17mol，1当量），混合物控制转速为400r/min下搅拌10min，加入阿巴斯甜（50g，0.17mol，1当量）后再控制转速为200r/min搅拌30min，加入3，3-二甲基-1-氯丁烷（24.1g，0.2mol，1.2当量），于25℃温度下反应30h后得280mL的反应液；
（2）、将步骤（1）所得的280mL的反应液过滤除去不溶的固体，固体用乙酸乙酯洗涤。滤液和洗液合并后减压（真空度小于-0.09MPa）浓缩，残液加入200mL的1N氢氧化钠，得到的溶液用100mL的乙酸乙酯萃取4次；萃取得到乙酸乙酯层用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品用质量比即甲醇：水为1：5的甲醇水溶液重结晶后得到45.5g白色结晶粉末，收率70.7%。
实施例3
一种强力甜味剂纽甜的合成方法，步骤如下：
（1）、向4A分子筛（50g）和无水DMF（200mL）的悬浮液中，加入一水合氢氧化铯（2.8g，0.017mol，0.1当量），混合物控制转速为400r/min下搅拌10min，加入阿巴斯甜（50g，0.17mol，1当量）后，再控制转速为200r/min搅拌30min，加入3，3-二甲基-1-溴丁烷（33g，0.2mol，1.2当量），于25℃温度下反应24h后得280mL的反应液；
（2）、将步骤（1）所得的280mL的反应液过滤除去不溶的固体，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液和洗液合并后减压（真空度小于-0.09MPa）浓缩，残液加入200mL的1N氢氧化钠，得到的溶液用100mL的乙酸乙酯萃取4次；萃取得到乙酸乙酯层用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品用质量比即甲醇：水为1：5的甲醇水溶液重结晶后得到46.7g白色结晶粉末，收率72.2%。
实施例4
一种强力甜味剂纽甜的合成方法，步骤如下：
（1）、向4A分子筛（50g）和无水DMF（200mL）的悬浮液中，加入碳酸铯（5.5g，0.017mol，0.1当量），混合物控制转速为400r/min下搅拌10min，加入阿巴斯甜（50g，0.17mol，1当量）后，再控制转速为200r/min搅拌30min，加入3，3-二甲基-1-溴丁烷（33g，0.2mol，1.2当量），于25℃温度下反应20h后得280mL的反应液；
（2）、将步骤（1）所得的280mL的反应液过滤除去不溶的固体，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液和洗液合并后减压（真空度小于-0.09MPa）浓缩，残液加入200mL的1N氢氧化钠，得到的溶液用100mL的乙酸乙酯萃取4次；萃取得到乙酸乙酯层用盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到的粗产品用质量比即甲醇：水为1：5的甲醇水溶液重结晶后得到44.8g白色结晶粉末，收率69.6%。
综上所述，本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法，由于以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，该原料价格低廉，因此本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法具有生产成本低的特点。且本发明的一种强力甜味剂纽甜的合成方法，以阿斯巴甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷为原料，经一步反应最终合成纽甜，因此具有生产工艺简单，操作方便的特点。另外，由于生产过程中所采用的设备均为常压反应设备，所以适合于工业化生产。由本发明方法制得的纽甜，其HPLC含量97%以上，其它理化性质和质量均符合指标要求。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、阿巴斯甜和3，3-二甲基-1-卤丁烷，在吸水剂、碱催化剂作用下，在有机溶剂中、在室温下进行N-烷基化反应，反应一定时间后得到反应液；
（2）、将步骤（1）反应结束后的反应液，过滤除去不溶的固体，得到的有机溶剂减压浓缩，残液用甲醇-水溶液重结晶得到白色结晶状粉末纽甜。
2.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述的3，3-二甲基-1-卤丁烷为3，3-二甲基-1-氯丁烷和3，3-二甲基-1-溴丁烷中的任一种或多种。
3.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述的吸水剂为3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、活性三氧化铝、二氧化硅中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述的碱催化剂为碱金属氢氧化物或碱金属盐。
5.根据权利要求4所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述的碱催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等碱金属氢氧化物中的任一种或多种；或者为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢铯、氟化铯等碱金属盐中的任一种或多种。
6.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述的有机溶剂为DMF、DMSO、DMAC、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或多种。
7.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于:所述步骤（1）中所述的室温为20～30℃的温度范围，反应时间为20～48小时。
8.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中阿斯巴甜与3，3-二甲基-1-卤丁烷和碱催化剂的摩尔配比为1：1.0～1.2：0.1～1。
9.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，，其特征在于：步骤（2）中所述的甲醇-水溶液其体积的比例为1：5～10。
10.根据权利要求1所述的强力甜味剂纽甜的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的重结晶溶剂的用量为纽甜粗品重量的5～15倍。
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