CN103408553A - 一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的氢吗啡酮酸式盐精制方法。制备步骤如下：a.将氢吗啡酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解。降温至15～-5℃，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时。过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得氢吗啡酮酸式盐粗品。b.将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢吗啡酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10-30分钟。过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢吗啡酮酸式盐。

Description

一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺

技术领域：

本发明涉及一种精制工艺，具体为一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺。

背景技术：

氢吗啡酮酸式盐有很多种，其酸即可以为无机酸，也可以为有机酸，例如HCl、HBr、HI、H₂SO4、CH₃COOH、草酸、枸橼酸等等，其中最为常见的为盐酸氢吗啡酮。

盐酸氢吗啡酮化学名为(-)-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐，化学结构式为：

盐酸氢吗啡酮是一种阿片类镇痛剂，是吗啡的衍生物，主要作用于μ受体，镇痛效力为吗啡的8倍。在欧洲和北美等国一直以来应用于癌症、术后、产科、神经学相关的重度疼痛的治疗。

目前的专利主要集中在盐酸氢吗啡酮的合成方法上，例如：在美国专利US2654756和US2628962中采用Pd催化得到氢化吗啡，然后用环己酮类化合物在叔丁醇铝或异丙醇铝的作用下氧化得到氢吗啡酮。氢吗啡酮粗品溶解在热乙醇中，然后加入过量的草酸，冷却析晶，过滤干燥，然后再用热的90%的乙醇重结晶，然后加氨水进行碱化。

在US5847142中，以吗啡为原料，在甲醇和二氯甲烷混合溶剂中，在铑催化剂和含磷配体的作用下得到氢吗啡酮的粗品含量只有88%，而且含有3-4%的副产物和8%未反应的吗啡。粗品通过色谱柱分离后仍然只有98%的纯度和56%的收率，色谱柱分离的量只有几克很难实现工业化生产。

US6512117和US6589960报道了在钯催化剂重排后制备盐酸氢吗啡酮，反应只有30%的收率，产品在异丙醇中分散搅拌过滤，抽滤干燥后仍然含有0.7%的8-羟基氢吗啡酮和0.1%二氢吗啡。主要是盐酸氢吗啡酮不溶于异丙醇，尽管搅拌时间很长但是精制效果不好。在上述精制效果不好的情况下，采用了先用亚硫酸氢钠纯化产物的方法，然后在异丙醇中分散搅拌过虑，抽滤干燥产品中还是含有＜0.1%的8-羟基氢吗啡酮和0.25%二氢吗啡。

US5571685中用吗啡酮还原酶从吗啡酮得到氢吗啡酮。英国药典BP、欧洲药典EP对盐酸氢吗啡酮中的A、B、C、D四个进行了严格的规定。而在美国专利US5847142中以吗啡为原料，直接在铂，铑或镍等催化剂的作用下重排得到氢吗啡酮的方法虽然路线最短，但由于重排过程中有较多的副产物，分离纯化困难。美国专利US6512117和US6589960报道用亚硫酸氢钠成钠盐纯化产物的方法，但得到产物的收率并不高，只有41%，且仍然含有0.7%的8-羟基氢吗啡酮（8-hydroxyhydromorphone）。

目前，现有技术中氢吗啡酮酸式盐的精制方法：精制的量非常小，方法较为繁琐（如：色谱柱分离、多次重结晶、），而且精制效果不理想。为得到纯度更高的氢吗啡酮及酸式盐，并简化工艺满足工业生产的需求，本发明提供了一种氢吗啡酮酸式盐的新的精制方法。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新的氢吗啡酮酸式盐精制方法。该方法能显著提高氢吗啡酮酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用剂型要求的氢吗啡酮酸式盐原料药。本发明操作简单，收率高，易于实现工业化生产。

按照本发明提供的技术方案，一种氢吗啡酮酸式盐的精制方法，制备步骤如下：a.将氢吗啡酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解。降温至15～-5℃，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时。过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得氢吗啡酮酸式盐粗品。

b.将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢吗啡酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10-30分钟。过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢吗啡酮酸式盐。

稀酸可以选自无机酸或者有机酸。无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。

优选稀酸的用量以摩尔计是氢吗啡酮量的0.5～2倍。更优选其用量为以摩尔计是氢吗啡酮量的1倍。

优选反应釜中搅拌溶解的温度为于30～50℃。更优选搅拌溶解温度为40-45℃。

优选溶解后其降温至10～-5℃。更优选降温至5～-5℃。

醇选在乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚。优选乙醚、甲醚、甲乙醚、正丙醚、苯甲醚、苯乙醚中的一种或者多种。醇和醚的体积比为0.5～4。更优选为1。

优选搅拌析晶0.5～2小时。更优选为1-2小时。最优选1.5-2小时。

优选干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。

其中加入到精制脱色罐中纯化水的用量是氢吗啡酮酸式盐重量的2-6倍。优选2-4倍，更优选2-3倍。

其中药用炭的用量是氢吗啡酮酸式盐重量的0.01～0.05倍。优选0.01-0.03倍。更优选为0.02倍。

其中b操作过程中，脱色使用稀酸的用量是氢吗啡酮酸式盐重量的0.0001～0.0004倍。优选0.0001-0.0003倍。更优选为0.0002倍。

其中b操作过程中，干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。

其中脱色的温度为优选为30～50℃，更优选为40℃。脱色时间优选为10-20分钟，更优选为15分钟。

本发明的优点：

1、本发明的方法中，氢吗啡酮在一种酸性环境下精制，一方面去除杂质，同时由于氢吗啡酮在酸性条件下较稳定，可以避免在精制过程中产生新杂质。同时在成盐酸盐的过程中就是一次精制，避免成盐后再碱化。

2、氢吗啡酮酸式盐的重结晶的收率高达85%以上。

3、氢吗啡酮酸式盐粗品颜色去除明显，一次精制就可以得到白色或类白色产品。

4、工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过一次成盐并重结晶的操作，而且经过该方法后，杂质含量明显降低，纯度达到相关质量标准，收率明显提高并达到工业生产需要。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。

实施例1

将68.5g氢吗啡酮和270mL盐酸（盐酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入成盐反应瓶中，于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入840ml无水乙醇、1260L无水乙醚，搅拌析晶2小时。过滤，混合试剂（无水乙醇84ml，无水乙醚126ml洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得盐酸氢吗啡酮粗品70.0g。

将280mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至35℃，然后加入70.0g盐酸氢吗啡酮粗品，搅拌全溶后加入2g药用炭，然后加入约0.15mL的稀盐酸（盐酸（V）:纯化水（V）=1:1）,35℃保温脱色15分钟。过滤，用35g的纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约95g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用70g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于40℃减压干燥8小时得盐酸氢吗啡酮63.5g，90.7%。

实施例2

将60.0g氢吗啡酮和200mL稀盐酸（盐酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入反应瓶中，于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入440ml无水乙醇、440ml无水异丙醚，搅拌析晶1小时。过滤，用混合试剂（无水乙醇40ml、无水异丙醚60ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于42℃下减压干燥6小时得盐酸氢吗啡酮粗品63.5g。

将180mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入63.5g盐酸氢吗啡酮粗品，搅拌全溶后加入1.5g药用炭，然后加入约0.10mL的稀盐酸（盐酸（V）:纯化水（V）=1:1），40℃保温脱色15分钟。过滤，用60.0g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩84.0g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用72.0g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得盐酸氢吗啡酮56.3g，收率为88.7%。

实施例3

将70.0g氢吗啡酮和230mL稀氢溴酸（氢溴酸（V）:纯化水(V)=2:3）加入成盐反应瓶中，于45℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至10℃，搅拌析出大量固体后，依次加入840ml无水乙醇、840ml无乙醚，搅拌析晶1.5小时。过滤，用混合试剂（无水乙醇70ml、无水乙醚210ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于45℃下减压干燥6小时得氢溴酸氢吗啡酮粗品72.0g。

将280mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入72g氢溴酸氢吗啡酮粗品，搅拌全溶后加入1.5g药用炭，然后加入约0.20mL的稀氢溴酸（氢溴酸（V）:纯化水（V）=1:2）,40℃保温脱色15分钟。过滤，用72g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩108g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用105g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得氢溴酸氢吗啡酮64.1g。收率为89.0%。

实施例4

将66.0g氢吗啡酮和215mL稀乙酸（乙酸（V）:纯化水(V)=2:1）加入反应瓶中，于40℃搅拌溶解。溶液转入析晶罐中。降温至-5℃，搅拌析出大量固体后，依次加入420ml无水乙醇、420ml无水乙醚，搅拌析晶0.5小时。过滤，用混合试剂（无水甲醇40ml、无水乙醚40ml）洗涤滤饼，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱于44℃下减压干燥6小时得乙酸氢吗啡酮粗品67.5g。

将160mL纯化水加入到精制脱色罐中，升温至40℃，然后加入67.5g乙酸氢吗啡酮粗品，搅拌全溶后加入1.2g药用炭，然后加入约0.15mL的稀乙酸（乙酸（V）:纯化水（V）=1:1），40℃保温脱色15分钟。过滤，用55.0g纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏至残留物约剩101g，0℃冷藏析晶8小时以上。过滤，用65.0g的95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于45℃下减压干燥8小时得乙酸氢吗啡酮58.5g，收率86.7%。

Claims (9)

1.一种氢吗啡酮酸式盐的精制方法，其特征在于包含以下步骤：

a将氢吗啡酮和稀酸加入反应釜中于30～60℃下搅拌溶解，降温至15～-5℃以下，搅拌析出大量固体后，加入醇和醚，搅拌析晶0.5～3小时，过滤，洗至滤液pH=6～7，放入烘箱干燥得得氢吗啡酮酸式盐粗品；

b将纯化水加入到精制脱色罐中，升温至30～60℃，加入氢吗啡酮酸式盐粗品，搅拌全溶后加入药用炭，然后加入稀酸，30～60℃保温脱色10～30分钟，过滤，用纯化水洗涤滤饼，合并洗、滤液减压蒸馏，5±5℃冷藏析晶8小时以上，过滤，用95%乙醇洗涤滤饼，放入烘箱于干燥得氢吗啡酮酸式盐。

2.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，其中酸的用量以摩尔计是氢吗啡酮量的0.5～2倍，稀酸可以选自无机酸或者有机酸，无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、亚硫酸、磷酸等中的一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等中的一种或者多种。

3.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，降温至15～-5℃析出大量固体后加入醇和醚。

4.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，加入醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的一种或者多种。醚选自脂肪醚或者芳香醚，优选乙醚、甲醚、甲乙醚、正丙醚、苯甲醚、苯乙醚中的一种或者多种，醇和醚的比例为0.5～4。

5.根据权利要求1所述的方法，a操作过程中，干燥条件为45±5℃下减压干燥6小时。

6.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中纯化水的用量是氢吗啡酮酸式盐量的2-6倍。

7.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中药用炭的用量是氢吗啡酮量酸式盐的0.01～0.05倍。

8.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，其中稀酸的用量是氢吗啡酮酸式盐量的0.0001～0.0004倍。

9.根据权利要求1所述的方法，b操作过程中，干燥条件为40±5℃下减压干燥8小时。