CN105440045A - 一种纳布啡酸式盐的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳布啡酸式盐的精制方法，步骤如下：a)纳布啡粗品加入有机溶剂溶解，经脱色，过滤，减压浓缩和静置析晶得纳布啡；b)纳布啡60～70℃加热溶解于纯化水，滴加稀酸调节pH至3～4，再经析晶等操作得到纳布啡酸式盐。该方法能显著提高纳布啡酸式盐原料药产品质量和纯度，制备出符合注射剂在内所用剂型要求的纳布啡酸式盐原料药。此外，本发明的精制方法操作简单，收率高，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制工艺，具体为一种纳布啡酸式盐的精制工艺。
背景技术
纳布啡酸式盐有很多种，其酸既可以为无机酸，也可以为有机酸，例如HCl、HBr、HI、H2SO4、CH3COOH、草酸、枸橼酸等，其中临床上为盐酸纳布啡。
盐酸纳布啡化学名为(-)-17(环丁烷甲基)-4，5α-环氧吗啡-3，6α，14-羟基盐酸盐，化学结构式为：
盐酸纳布啡是阿片受体混合激动-拮抗剂。临床用于各种疾病引起的中度到重度疼痛的止痛治疗，如肿瘤、癌症、肝和胆囊痛以及术后PCA自控镇痛等。盐酸纳布啡与其他阿片类镇痛药相比，具有不良反应少，毒副作用低等特点。盐酸纳布啡作为强效镇痛剂，能拮抗μ受体，激动k受体，对σ受体的激动效应很弱，故很少有不适感产生，不会出现升血压、心率加快现象。临床上广泛用于平衡麻醉中的辅助剂，用于术前、术后镇痛和分娩镇痛。盐酸纳布啡与其他阿片类镇痛药相比，具有不良反应少，毒副作用低等特点。纳布啡在与吗啡联合用药时能阻断吗啡单独应用时易产生的耐受性和依赖性，且纳布啡与纳洛酮不同的是，纳布啡不减弱吗啡的镇痛效果。纳布啡镇痛强度约为盐酸哌替啶10倍、镇痛新的3～4倍，与吗啡相当，可明显消除在使用其他阿片类药物时存在的不良反应。
盐酸纳布啡的合成路线有两条，一条以蒂巴因为起始原料，另外一条是以吗啡为起始原料的合成路线。这两种合成路线得到的成品中都存在6-位羟基β异构体偏高的问题。在纳布啡的合成过程6-位羟基β异构体很容易生成。对含有6-位羟基β异构体的盐酸纳布啡进行精制，然而在精制过程中会消耗大量溶剂，也会导致反应收率降低。目前的文献主要集中在盐酸纳布啡的合成方法上，例如：vonBraun介绍了使用溴化氰作为试剂来合成纳布啡及其类似化合物，但是溴化氰毒性高且反应速率较低(J.Chem.Ber.1990,33,1438)。美国专利US7405301采用γ-MnO2光催化合成了纳布啡及其类似化合物，这种光催化反应避免使用剧毒试剂溴化氰和昂贵的氯甲酸乙烯酯，然而粗品通过色谱柱分离很难实现工业化生产。US3332950采用氢化铝锂还原后产品中含有10％6-位羟基β异构体。专利国际申请WO95/32973虽然有一定的改进，但是产品中仍然含有1％左右6-位羟基β异构体。
目前，现有技术中纳布啡酸式盐的精制方法：精制的量非常小，方法较为繁琐(如：色谱柱分离、多次重结晶、)，而且精制效果不理想。为得到纯度更高的纳布啡及酸式盐，并简化工艺满足工业生产的需求，本领域需要一种纳布啡酸式盐的新的精制方法。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种新的纳布啡酸式盐精制方法。该方法能显著提高纳布啡酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用剂型要求的纳布啡酸式盐原料药。本发明操作简单，收率高，易于实现工业化生产。其中，纳布啡粗品是以吗啡碱为起始物料，通过乙氧羰基化、酮基化、乙酰化、氧化、还原、氢化、水解、酰化、酰胺还原等反应得到(例如现有技术公开的纳布啡合成方法)。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种纳布啡酸式盐的精制方法，步骤如下：
a).在60～70℃回流下使纳布啡粗品溶解在有机溶剂中，然后加入药用炭脱色10～20分钟；过滤，减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡粗品以克计的重量2～3倍，自然冷却后，置冰柜静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡；
b).将步骤a)制得的纳布啡和纯化水的混合物加热至60～70℃，滴加稀酸调节pH至3～4，在纳布啡固体全溶后降温至40±5℃，加入药用炭，保温脱色10-20分钟；趁热过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡以克计的重量的1.5～2.5倍，自然冷却后，0～10℃静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥得纳布啡酸式盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，所述的纳布啡酸式盐可以为纳布啡无机酸盐或纳布啡有机酸盐，可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、草酸、枸橼酸或苯甲酸的盐，优选地，可以为盐酸纳布啡。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a)中所述有机溶剂可以为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙醚等中的一种或几种，优选地，为甲醇；所述有机溶剂的以毫升计的用量为纳布啡粗品以克计的的10～30倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)中所述稀酸可以选自无机酸或者有机酸；无机酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等中的一种或者多种；有机酸可以选自乙酸、酒石酸、草酸、枸椽酸、苯甲酸等中的一种或者多种；优选地，所述稀酸为盐酸或氢溴酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)中所述稀酸的以摩尔计的用量是步骤a)制得的纳布啡量的以克计的重量的0.5～2倍；优选地为1倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a)中所述搅拌溶解纳布啡的温度为于60～70℃；更优选搅拌溶解温度为60-65℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a)中所述溶解后其降温至10～-5℃；更优选降温至5～-5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤a)中所述真空干燥为45±5℃下减压干燥6小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)，加入纯化水的以毫升计的用量是步骤a)制得的纳布啡的以克计的重量的20-30倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，在步骤a)，药用炭的以克计的用量是纳布啡粗品以克计的重量的0.01～0.05倍；在步骤b)中，药用炭的以克计的用量是步骤a)中制备的纳布啡的以克计的重量的0.01～0.05倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)中所述脱色的温度为35～45℃，更优选为40℃；脱色时间优选为10-20分钟，更优选为15分钟。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)中所述析晶的温度为0～10℃，更优选为5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的纳布啡酸式盐的精制方法，其中，步骤b)中所述真空干燥为40～50℃真空干燥4小时，再升温至75～85℃真空干燥2小时。
与现有技术相比，本发明的优点：
1、本发明的方法中，纳布啡在一种酸性环境下精制，一方面去除杂质，同时由于纳布啡在酸性条件下较稳定，可以避免在精制过程中产生新杂质。同时在成盐的过程中就是一次精制，避免成盐后再碱化。
2、纳布啡酸式盐的重结晶的收率高达85％以上。
3、纳布啡酸式盐粗品颜色去除明显，一次精制就可以得到白色或类白色产品。
4、工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过一次成盐并重结晶的操作，而且经过该方法后，杂质含量明显降低，纯度达到相关质量标准，收率明显提高并达到工业生产需要。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。
实施例1
向反应釜中加入55g纳布啡粗品(6-位羟基β异构体含量为0.25％)，然后其以毫升计的体积为纳布啡粗品的以克计的重量的24倍(在下文中直接以W：V表示)量的无水甲醇，65℃回流使其溶解后，加入2.7g的药用炭脱色15分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，合并洗、滤液，45℃减压浓缩至剩纳布啡粗品3倍量，自然冷却后，-5℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，45±5℃真空干燥6小时，得50.0g纳布啡。
向反应釜中加入1.25L纯化水，搅拌下加入50.0g纳布啡，加热至65℃，滴加6M盐酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入2.5g药用炭，保温脱色15分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，5℃静置析晶8小时以上。过滤，45℃真空干燥4小时，再升温至80℃真空干燥2小时，得盐酸纳布啡52.4g，收率89％(6-位羟基β异构体未检出)。
实施例2
向反应釜中加入60.0g纳布啡粗品(6-位羟基β异构体含量为0.36％)，然后用15倍(W：V)量的无水甲醇，70℃回流使其溶解后，加入3g的药用炭脱色15分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，合并洗、滤液，40±5℃减压浓缩至剩纳布啡粗品2倍(W：V)量，自然冷却后，-10℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，45±5℃真空干燥6小时，得53.3g纳布啡。
向反应釜中加入1.33L纯化水，搅拌下加入53.3g纳布啡，加热至70℃，滴加6M盐酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入2.0g药用炭，保温脱色15分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，0℃静置析晶8小时以上。过滤，用纯化水洗涤滤饼至洗液pH至4～5，抽干，45℃真空干燥4小时，再升温至80℃真空干燥2小时，得盐酸纳布啡57.9g，收率92.2％(6-位羟基β异构体含量为0.03％)。
实施例3
向反应釜中加入70.0g(6-位羟基β异构体含量为0.32％)纳布啡粗品，然后用24倍(W：V)量的无水甲醇，65℃回流使其溶解后，加入3.5g的药用炭脱色18分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，合并洗、滤液，45℃减压浓缩至剩纳布啡粗品3倍量，自然冷却后，-15℃静置析晶8小时以上。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，抽滤，45℃真空干燥6小时，得63.5g纳布啡。
向反应釜中加入1.58L纯化水，搅拌下加入63.5g纳布啡，加热至65℃，滴加6M氢溴酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入3.2g药用炭，保温脱色18分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，8℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，用纯化水洗涤滤饼至洗液pH至4～5，抽干，分盘放入真空干燥箱，45℃真空干燥4小时，再升温至80℃真空干燥2小时，得氢溴酸纳布啡68.0g，收率91.0％(6-位羟基β异构体含量为0.05％)。
实施例4
向反应釜中加入65g纳布啡粗品(6-位羟基β异构体含量为0.43％)，然后用20倍(W：V)量的乙酸乙酯，70℃加热溶解后，加入3.2g的药用炭脱色20分钟。过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并洗、滤液，45℃减压浓缩至剩纳布啡粗品2.5倍量，自然冷却后，-12℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤，45±5℃真空干燥6小时，得61.3g纳布啡。
向反应釜中加入1.53L纯化水，搅拌下加入61.3g纳布啡，加热至65℃，滴加6M盐酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入3.0g药用炭，保温脱色20分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，10℃静置析晶8小时以上。过滤，用纯化水洗涤滤饼至洗液pH至4～5，抽干，分盘放入真空干燥箱，50℃真空干燥4小时，再升温至85℃真空干燥2小时，得盐酸纳布啡63.5g，收率88％(6-位羟基β异构体含量为0.04％)。
实施例5
向反应釜中加入55g纳布啡粗品(6-位羟基β异构体含量为0.25％)，然后用12倍(W：V)量的无水甲醇和12倍(W：V)量的无水乙醇，65℃回流使其溶解后，加入2.7g的药用炭脱色10分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，合并洗、滤液，45℃减压浓缩至剩纳布啡粗品3倍量，自然冷却后，-5℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，45±5℃真空干燥6小时，得51.3g纳布啡。
向反应釜中加入1.25L纯化水，搅拌下加入51.3g纳布啡，加热至65℃，滴加6M盐酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入2.5g药用炭，保温脱色10分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，5℃静置析晶8小时以上。过滤，45℃真空干燥4小时，再升温至80℃真空干燥2小时，得盐酸纳布啡50.8g，收率84％(6-位羟基β异构体含量为0.02％)。
实施例6
向反应釜中加入70.0g(6-位羟基β异构体含量为0.32％)纳布啡粗品，然后用24倍(W：V)量的无水甲醇，65℃回流使其溶解后，加入3.5g的药用炭脱色15分钟。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，合并洗、滤液，45℃减压浓缩至剩纳布啡粗品3倍量，自然冷却后，-10℃置冰柜静置析晶8小时以上。过滤，用无水甲醇洗涤滤饼，抽滤，45℃真空干燥6小时，得61.0g纳布啡。
向反应釜中加入1.58L纯化水，搅拌下加入61.0g纳布啡，加热至65℃，滴加6M硫酸调节pH至3～4，固体全溶后降温至45℃，加入3.2g药用炭，保温脱色15分钟。趁热过滤，用纯化水洗涤滤饼。合并洗、滤液55℃减压浓缩，自然冷却后，0℃析晶8小时以上。过滤，用纯化水洗涤滤饼至洗液pH至4～5，抽干，分盘放入真空干燥箱，45℃真空干燥4小时，再升温至80℃真空干燥2小时，得氢溴酸纳布啡66.3g，收率92.3％(6-位羟基β异构体含量为0.03％)。
在本申请中，纳布啡有关物质检测方法为高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
Claims (10)
1.一种纳布啡酸式盐的精制方法，其特征在于包含以下步骤：
a)在60～70℃回流下使纳布啡粗品溶解在有机溶剂中，然后加入药用炭脱色10～20分钟；过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡粗品的以克计的重量的2～3倍，自然冷却后，置冰柜静置析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡；
b)将步骤a)制得的纳布啡和纯化水的混合物加热至60～70℃，滴加稀酸调节pH至3～4，在纳布啡固体全溶后降温至35～45℃，加入药用炭，保温脱色10～20分钟；趁热过滤，滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡以克计的重量的1.5～2.5倍，自然冷却后，0～10℃析晶8小时以上；过滤，真空干燥，得纳布啡酸式盐。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其中，纳布啡酸式盐为纳布啡无机酸盐或纳布啡有机酸盐，优选地，所述纳布啡无机酸盐或有机酸盐选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、草酸、枸橼酸或苯甲酸的盐，更优选地，所述纳布啡酸式盐为盐酸纳布啡。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其中，步骤a)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇或乙醚中的一种或几种，优选地，所述有机溶剂为甲醇；更优选地，所述有机溶剂的以毫升计的用量为纳布啡粗品的以克计的重量的10～30倍。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤a)中，药用炭的以克计的用量是纳布啡粗品以克计的重量的0.01～0.05倍；在步骤b)中，药用炭的以克计的用量是步骤a)中制得的纳布啡的以克计的重量的0.01～0.05倍。
5.根据权利要求1所述的精制方法，，其中，在步骤a)中，在60～70℃脱色10～20分钟。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤a)中，在冰柜中析晶的析晶温度为-15～-5℃。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤a)中，真空干燥为40～50℃下减压干燥，优选地减压干燥6小时。
8.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤b)中，所述稀酸的以摩尔计的用量是纳布啡量的以克计的重量的0.5～2倍。
9.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤b)中，纯化水的以毫升计的用量是步骤a)制得的纳布啡的以克计的重量的20～30倍。
10.根据权利要求1所述的精制方法，其中，在步骤b)中，真空干燥为40～50℃真空干燥，优选地，在40～50℃真空干燥4小时，再升温至75～85℃真空干燥2小时。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4667037A (en) * | 1985-06-06 | 1987-05-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dealkylation of opioid ethers |
| WO2011021029A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for reducing the 6-keto group of a morphinan alkaloid to the 6-hydroxy group by hydrogenation |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4667037A (en) * | 1985-06-06 | 1987-05-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dealkylation of opioid ethers |
| WO2011021029A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for reducing the 6-keto group of a morphinan alkaloid to the 6-hydroxy group by hydrogenation |
| CN103408553A (zh) * | 2013-08-20 | 2013-11-27 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺 |
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| 郑华章 等: "盐酸纳布啡的合成", 《化学与生物工程》 * |
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