NO313832B1 - Forbedret fremgangsmÕte for fremstilling av et aspartamforbindelsesderivat anvendelig som sötningsmiddel - Google Patents
Forbedret fremgangsmÕte for fremstilling av et aspartamforbindelsesderivat anvendelig som sötningsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO313832B1 NO313832B1 NO19964745A NO964745A NO313832B1 NO 313832 B1 NO313832 B1 NO 313832B1 NO 19964745 A NO19964745 A NO 19964745A NO 964745 A NO964745 A NO 964745A NO 313832 B1 NO313832 B1 NO 313832B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aspartame
- palladium
- platinum
- activated carbon
- hydrogenation
- Prior art date
Links
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 title abstract description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 title abstract description 6
- -1 aspartame compound Chemical class 0.000 title 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims abstract description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 9
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- HLIAVLHNDJUHFG-UHFFFAOYSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCNC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for å fremstille en aspartamavledet forbindelse som er anvendelig som søtningsmiddel.
Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille et N-substituert derivat av aspartam, nemlig N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin 1-metylester med formelen:
Denne forbindelsen utgjør et meget sterkt søtningsmiddel da dets søtningsevne på vektbasis er minst 50 ganger aspartamets og ca. 10.000 ganger sukrosens (bordsukker).
Da søtningsmidler hovedsakelig er ment for menneskeforbruk i mat må det fremstilles ved fremgangsmåter ved hvilke det er mulig å oppnå meget rene produkter som er praktisk talt fri for biprodukter eller nedbrytningsprodukter.
Videre må disse metoder for å kunne brukes i industriell skala være helt under kontroll slik at de er reproduserbare og relativt billige.
Ettersom forbindelsen hvis fremstillingsmetode er gjenstand for foreliggende oppfinnelse er et aspartamderivat, synes det fordelaktig å søke en syntetisk vei som anvender aspartam som utgangsmateriale eller mellomprodukt.
Ettersom asparatm faktisk er det mest brukte søtningsmiddel på det nåværende tidspunkt, tilfredsstiller det de standarder som kreves for bruk i matvarer; videre har fremstillingen derav industrielt vært helt under kontroll ved relativt lave omkostninger til tross for dets dipeptidstruktur.
Imidlertid er det kjent at det er relativt vanskelig å anvende aspartam som utgangsmateriale eller mellomprodukt i en industriell syntese.
Aspartam er faktisk relativt lite løselig i de fleste organiske løsningsmidler, generelt mindre enn noen få gram pr. liter.
Selv om løseligheten til aspartam er høyere i vandige medier, er dets stabilitet videre relativt lav i disse medier.
Videre gjør ethvert forsøk på å øke temperaturen for å bedre aspartamets løselighet nedbrytningsprosessene derav verre.
Under disse omstendigheter er det målet for foreliggende oppfinnelse å løse det tekniske problem som består i å tilveibringe en forbedret fremgangsmåte for å fremstille det ovenfornevnte aspartamderivat, hvillken kan utføres lett og reproduserbart på industriell skala til relativt lave kostnader, og som anvender aspartam som utgangsmateriale eller mellomprodukt.
Det er blitt oppdaget, og det er dette som utgjør grunnlaget for den foreliggende oppfinnelse, at det er mulig å oppnå det ovenfornevnte N-alkylerte aspartamderivat direkte fra aspartam i et eneste trinn med et ekstremt høyt utbytte og meget høy renhet som er forenelig med anvendelsen av denne forbindelsen på matvareområdet.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåte for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetybutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin 1-metylester med formelen
karakterisert ved at en løsning av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd ved romtemperatur behandles med hydrogen med temperatur på mindre eller lik 1 bar (0,1 MPa) i nærvær av en katalysator basert på platina eller palladium.
I en fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen velges den ovennevnte katalysator fra gruppen omfattende platina på aktivert karbon, palladium på aktivert karbon, platinasvart eller palladiumsvart.
I en spesielt fordelaktig utførelsesform utføres hydrogeneringen i nærvær av 5% platina på aktivert karbon ved et relativt trykk på 1 bar, eller i nærvær av 10% palladium på aktivert karbon ved atmosfæretrykk eller et relativt trykk på 1 bar.
I den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen er løsningen av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd en vandig/alkoholisk løsning med pH 4,5-5 oppnådd ved å blande 0,1 M løsning av eddiksyre og metanol, og konsentrasjonen av aspartam i denne løsningen er mellom 50 og 60 g/l og 3,3-dimetylbutyraldehydet er mellom 20 og 30 g/l.
Ifølge et fordelaktig trekk ved oppfinnelsen renses det dannede produkt ved felling og filtrering etter inndampning av alkoholdelen i løsningsmidlet under vakuum.
Således gjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved den reduktive N-alkylering av aspartam det mulig å oppnå en meget ren søtningsforbindelse i et meget høyt utbytte.
Tallrike eksempler på reduktiv N-alkylering ved bruk av hydrogen i forbindelse med katalysatorer er beskrevet i litteraturen (se f.eks. oversikten til P.N. Rylander, 1993, s. 165-174). Imidlertid har det bare vært mulig å anvende denne generelle teknikken på fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved å velge katalysatorene og tilpasse meget spesifikke eksperimentelle betingelser som alene har ført til den høye analytiske renhet som er nødvendig for bruken av forbindelsen som utgjør gjenstanden for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i næringsmidler.
Det er faktisk funnet at kvaliteten til det ønskede produkt meget sterkt avhenger av de eksperimentelle betingelser som anvendes når fremgangsmåten utføres. Typen katalysator, og i mindre grad hydrogeneringstiden og trykket og typen og pH i reaksjonsmediet, har således vist seg å være avgjørende parametere.
Det bør bemerkes at ved hydrogeneringsreaksjoner i industriell skala søkes det meget sterkt etter betingelser som gir en betydelig reduksjon i reaksjonstiden til størrelsesorden noen få timer, mens det samtidig oppnås et tilfredsstillende utbytte og man kan holde seg innenfor trykkområdet under eller lik 1 bar (0,1 MPa). Selv om det generelt akselererer reaksjonen er anvendelse av høytrykk normalt ikke ønskelig av sikkerhetsgrunner og apparaturkostnader.
Hydrogeneringskatalystorene som brukes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse virker uventet på den ene side ved relative trykk mindre enn eller lik 1 bar (0,1 MPa) og på den annen side i løpet av tidsrom mindre eller lik 24 timer.
Kontroll av reaksjonsforløpet ved å ta prøver og bedømme produktet som dannes (ved HPLC) gjør det mulig for en fagmann på området å lett bestemme hydrogeneringstiden som er mest egnet for de anvendte betingelser.
Blant de mulige katalysatorer har slike som er basert på platina eller palladium dispergert på aktivert karbon eller i form av platina- eller palladiumsvart vist seg særlig fordelaktige.
Det er blitt observert at forbindelsen ifølge oppfinnelsen også kan fremstilles med andre katalysatorer såsom nikkel på kiselgel (Aldrich nr. 20.878-7), nikkel på kiselgel og aluminiumoksyd (Aldrich nr. 20,877-9), Raney-nikkel (Aldrich nr. 22,167-8), rutheniumsvart (Aldrich nr. 32,671-2), ruthenium på karbon (Aldrich nr. 28,147-6), palladiumhydroksyd på karbon (Aldrich nr. 21,291-1), palladiumoksyd (Aldrich nr. 20,397-1), rhodiumsvart (Aldrich nr. 26,734-1), rhodium på karbon (Aldrich nr. 33.017-5) eller rhodium på alumiumoksyd (Fluka nr. 3720). Imidlertid er disse katalysatorer blitt funnet å være enten mindre aktive, hvilket nødvendiggjør høyere hydrogeneringstrykk spesielt, eller å være mindre selektive, hvilket spesielt fører til reduksjon av den aromatiske ringen i aspartamets eller av det ønskede N-alkylerte derivat derav.
Det er også blitt observert at høyere hydrogeneringstrykk eller lenger hydrogeneringstider enn dem som brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også kan påvirke utbytte og kvaliteten til det ferdige produkt. Det samme gjelder mengdene i katalysator som brukes, hvilket også har en betydelig innvirkning på hydrogeneringstidene.
Katalysatorene som velges innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse har vist seg å være særlig effektive i konsentrasjoner mellom 5 og 20% i forhold til aspartamet.
Den vandige/alkoholiske løsning med pH 4,5-5 som brukes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har vist seg spesielt fordelaktig ved å muliggjøre rask oppløsning av reaktanten og ved å favorisere separasjonen av det ønskede produkt i en tilstand med høy renhet gjennom behandlingen. Anvendelsen av et fullstendig vandig reaksjonsmedium bevirker faktisk at produktet utfelles og aggregerer med katalysatoren. Reaksjonstiden er da lenger og katalysatorene er vanskelige å skille fra.
Det er også blitt funnet at en pH rundt 4,5-5 for reaksjonsmediet akselererer reaksjonen samtidig med at aspartamnedbrytningsprosessene reduseres.
Sammenfattet gjør valg av meget spesifikke katalysatorer som virker under lave hydrogentrykk, ofte på meget kort tid, ved romtemperatur og i et vandig/alkoholisk medium med pH 4,5-5 ved mulig å observere stabilitet og -løselighetsforholdene i forbindelse med aspartamet. De meget høye råutbytter som oppnås under disse betingelser gjør det lettere å oppnå et produkt med meget høy kvalitet, som videre er lette å utvinne ved enkel felling etter fordampning av alkoholdelen i reaksjonsløsningsmidlet.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mer fullstendig ved hjelp av de følgende eksempler som ikke må anses som begrensende for oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
De følgende innføres i rekkefølge under røring i en reaktor utstyrt med en rører i stand til å sikre en meget god overføring av gassformig hydrogen i væskefasen: 60 cm<3> av en 0,1 M vandig løsning av eddiksyre, 1 g 5% platina på aktivert karbon (Aldrich produkt nr. 33,015-9), 2,55 g 3,3-dimetylbutyraldehyd, 30 cm<3> metanol og 5 g aspartam.
Etter at reaktkoren er blitt spylt med en nitrogenstrøm hydrogeneres blandingen ved et relativt trykk på 1 bar (0,1 MPa) og ved romtemperatur. Reaksjonsforløpet kontrolleres ved å ta en rå prøve og måle produktet som dannes med HPLC. Konsentrasjonen av det ønskede produkt bestemmes ved sammenlgning med en kalibreringskurve oppstilt på forhånd. Etter en hydrogeneringstid på 2 timer observeres dannelsen av 100% av det ventede produkt-
Reaksjonen avbrytes deretter ved å spyle reaktoren med en strøm av nitrogen og filtrere katalysatoren fra på et fint filter (0,5 p.m). Om nødvendig justeres filtratet til pH 5 ved tilsetning av noen få dråper av en 1 N løsning natriumhydroksyd. Metanolen fjernes så ved fordampning under vakuum idet temperaturen holdes under 40°C. Et hvitt fast stoff felles raskt ut. Blandingen røres noen få timer til ved romtemperatur for å fullføre fellingen. Produktet filtreres fra, tørkes og vaskes med ca. 50 cm<3> heksan. 4,4 g N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin 1-metylester (utbytte 69%) oppnås til slutt i form av et hvitt pulver med høy renhet (høyere enn 98% ifølge HPLC).
EKSEMPEL 2
Med den samme apparatur, det samme løsningsmiddel og de samme reaktanter i de samme konsentrasjoner som beskrevet i eksempel 1, men anvende 1 g 10% palladium på aktivert karbon (Fluka produkt nr. 75990) som katalysatoren utføres hydrogeneringen ved et relativt trykk på 1 bar (0,1 MPa), igjen ved romtemperatur. Reaksjonen stoppes etter 2 timer (96% produkt dannet). Etter rensing ved utfelling i henhold til forskriften som er beskrevet i eksempel 1 oppnås 4,3 g av det ventede produkt (utbytte 68%) i form av et hvitt pulver med meget høy renhet (større enn 98% ifølge HPLC).
EKSEMPEL 3
Med den samme apparatur, det samme løsningsmiddel og de samme reaktanter i de samme konsentrasjoner som beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke 1 g 10% palladium på aktivert karbon (Fluka produkt nr. 75990) som katalysator, utføres hydrogeneringen ved atmosfæretrykk, igjen ved romtemperatur og reaksjonen stoppes etter 24 timer (97% produkt dannet). Etter rensing ved felling i henhold til forskriften som er beskrevet i eksempel 1 oppnås 4,3 g av det ventede produkt (utbytte 68%) i form av et hvitt pulver med meget høy renhet (større enn 98% ifølge,HPLC).
EKSEMPEL 4
Med den samme apparatur, det samme løsningsmiddel og de samme reaktanter i de samme konsentrasjoner som beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke platinasvart (Aldrich produkt nr. 20,591-5) som katalysator utføres hydrogeneringen ved atmosfæretrykk, igjen ved romtemperatur, og reaksjonen stoppes etter 1 time (96% produkt dannet). Etter rensing ved felling ifølge forskriften som er beskrevet i eksempel 1 oppnås 4,4 g av det ventede produkt (utbytte 69%) i form av et hvitt pulver med meget høy renhet (større enn 98% ifølge HPLC).
EKSEMPEL 5
Med den samme apparatur, det samme løsningsmiddel og de samme reaktanter i de samme konsentrasjoner som beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke 1 g palladiumsvart (Aldrich produkt nr. 20,583-4) som katalysator, utføres hydrogeneringen ved atmosfæretrykk, igjen ved romtemperatur, og reaksjonen stoppes etter 16 timer (98% produkt dannet). Etter rensing ved felling i henhold til forskriften som er beskrevet i eksempel 1 oppnås 4,4 g av det ventede produkt (utbytte 69%) i form av et hvitt pulver med meget høy renhet (større enn 98% ifølge HPLC).
Renheten av forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kontrolleres med vanlige teknikker som tynnsjiktskromatografi, infrarød spektrometri, ultrafiolett spektrometi (HPLC), termalanalyse, optisk dreining, kjernemagnetisk resonans og elementanalyse.
Det fysikalske kriteriet som oppnås for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er gitt nedenunder.
Amorft, luktløst, ikke-hygroskopisk hvitt pulver.
Molekylformel: C20H30N2O5.
Molekylvekt: 378,4.
Vanninnhold (Karl Fischermetode):3 til 6%.
Tynnsjiktskromatografi: 60 F254 kiselgel på aluminiumfolier (Merck nr. 5554),
eluent: butanol/eddiksyre/vann (8:2:2), fremkalling med ninhydrin, Rf: 0,54.
Infrarødt spektrum (IBr) cm<1>: 3587 (HOH), 3444, 3319 (NH), 3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH3), 1690 (CONH), 1594 (COO'), 1565, 1541, 1440, 1414, 1390, 1368, 1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH).
Ultrafiolett spektrum: maksima ved 214 nm og 257 nm.
HPLC på en Merck-kolle av typen "Lichrospher 100 RP-18 endcapped", lengde 244 mm, diameter 4 mm, eluent: 65 mM ammoniumacetat/acetonitril (65:35), strømningshastighet:
1 ml/min., detektor: refraktometer, retensjonstid: 7,7 min..
Differensial termalanalyse fra 40 til 350°C ved 10°C/min.: smp. 84°C, ingen spaltning under 200°C.
Optisk dreining: [a]D<20> = -46,5° ± 1,5 (c = 2 metanol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (H, 200 MHz, DMSO- d6): 0,81 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 8,54 (d, 1H).
Elementanalyse: funnet (teoretisk for 4,5% vann):
C 60,51 (60,73), H 7,86 (8,12), N 7,07 (7,08), 0,23,62 (24,04).
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten som nå er beskrevet og illustrert er spesielt anvendelig for søtning av en rekke produkter, spesielt drikker, mat, sjokoladeprodukter, kaker, tyggegummi, hygieneprodukter og toalettartikler, samt kosmetiske, farmasøytiske og vetrinærprodukter.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin 1-metylester med formelen:
karakterisert ved at en løsning av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd ved romtemperatur behandles med hydrogen ved et relativt trykk lik eller lavere enn 1 bar (0,1 MPa) i nærvær av en katalysator basert på platina eller palladium.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at katalysatoren er valgt fra gruppen omfattende platina på aktivert karbon, palladium på aktivert karbon, platinasvart og palladiumsvart.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at hydrogeneringen utføres i nærvær av 5% platina på aktivert karbon ved et relativt trykk på 1 bar.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at hydrogeneringen utføres i nærvær av 10% palladium på aktivert karbon ved et relativt trykk på 1 bar eller ved atmosfæretrykk.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at hydrogeneringen utføres i nærvær av platinasvart eller palladiumsvart ved atmosfæretrykk.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at løsningen av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd er en vandig-alkoholisk løsning med pH 4,4-5 oppnådd ved å blande en 0,1 M løsning eddiksyre og metanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at konsentrasjonen av aspartam i det vandig-alkoholiske løsningsmiddelet er mellom 50 og 60 g/l og konsentrasjonen av 3,3-dimetylbutyraldehyd er mellom 20 og 30 g/l.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at produktet som er dannet renses ved felling og filtrering etter fordampning av alkoholdelen i løsningsmidlet under vakuum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405674A FR2719590B1 (fr) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| PCT/FR1995/000589 WO1995030689A1 (fr) | 1994-05-09 | 1995-05-05 | Procede perfectionne de preparation d'un compose derive de l'aspartame utile comme agent edulcorant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964745D0 NO964745D0 (no) | 1996-11-08 |
| NO964745L NO964745L (no) | 1996-11-08 |
| NO313832B1 true NO313832B1 (no) | 2002-12-09 |
Family
ID=9463024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964745A NO313832B1 (no) | 1994-05-09 | 1996-11-08 | Forbedret fremgangsmÕte for fremstilling av et aspartamforbindelsesderivat anvendelig som sötningsmiddel |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510508A (no) |
| EP (1) | EP0759031B1 (no) |
| JP (1) | JP3303921B2 (no) |
| KR (1) | KR100304320B1 (no) |
| CN (1) | CN1114615C (no) |
| AT (1) | ATE169636T1 (no) |
| AU (1) | AU681523B2 (no) |
| BG (1) | BG62813B1 (no) |
| BR (1) | BR9507635A (no) |
| CA (1) | CA2187901C (no) |
| CZ (1) | CZ285612B6 (no) |
| DE (1) | DE69504059T2 (no) |
| DK (1) | DK0759031T3 (no) |
| EE (1) | EE03402B1 (no) |
| ES (1) | ES2122610T3 (no) |
| FI (1) | FI114313B (no) |
| FR (1) | FR2719590B1 (no) |
| GE (1) | GEP19991647B (no) |
| HK (1) | HK1012406A1 (no) |
| HU (1) | HU219829B (no) |
| MD (1) | MD1175G2 (no) |
| NO (1) | NO313832B1 (no) |
| NZ (1) | NZ285777A (no) |
| OA (1) | OA10334A (no) |
| PL (1) | PL180471B1 (no) |
| RO (1) | RO115732B1 (no) |
| RU (1) | RU2138510C1 (no) |
| SK (1) | SK280376B6 (no) |
| UA (1) | UA41403C2 (no) |
| WO (1) | WO1995030689A1 (no) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2719591B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Nouveau composé utile comme agent édulcorant, son procédé de préparation. |
| FR2744454B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-04-24 | Nofre Claude | Acide n-(3,3-dimethylbutyl)-l-aspartyl-d-alpha- aminoalcanoique n-(s)-1-phenyl-1-alcanamide utile comme agent edulcorant |
| US5728862A (en) * | 1997-01-29 | 1998-03-17 | The Nutrasweet Company | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| US5770775A (en) * | 1997-02-10 | 1998-06-23 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3,3-dimethylbutyraldehyde |
| US5973209A (en) * | 1997-07-11 | 1999-10-26 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3, 3-dimethybutyraldehyde |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| JPH11169133A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム及びアスパルテーム誘導体を含有する甘味料組成物 |
| AU1936499A (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Nutrasweet Company, The | Use of n-{n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl}-l-phenylalanine 1-methyl esterin dairy and dairy analogue products |
| AR014129A1 (es) * | 1997-12-17 | 2001-02-07 | Nutrasweet Co | Bebida que comprende fundamentalmente un ester n-[n-(3,3-dimetilbutil)-l- alfa-aspartil]-l-fenilamina 1 - metilico, bebida sin alcohol carbonatada,bebida de jugo, bebida envasada caliente y bebida deportiva de bajas calorias. |
| AR015498A1 (es) * | 1997-12-17 | 2001-05-02 | Nutrasweet Co | Composiciones de edulcorante de mesa. |
| JPH11322788A (ja) * | 1998-05-08 | 1999-11-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造方法 |
| JP2000026496A (ja) | 1998-05-08 | 2000-01-25 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造法 |
| US5905175A (en) * | 1998-05-20 | 1999-05-18 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| PL194958B1 (pl) * | 1998-06-05 | 2007-07-31 | Wrigley W M Jun Co | Sposób wytwarzania gumy do żucia zawierającej fizycznie zmodyfikowaną N-podstawioną pochodną aspartamu o kontrolowanej szybkości uwalniania |
| RU2192430C2 (ru) * | 1998-06-26 | 2002-11-10 | Адзиномото Ко., Инк. | Новые производные аспартилового дипептидного эфира и подсластители |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| CA2348162A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing crystal of aspartame derivative excellent in stability |
| CA2348021A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative |
| US6844465B2 (en) | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| WO2000031118A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The Nutrasweet Company | AMORPHOUS N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| WO2000032622A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| EP1139776A1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | The NutraSweet Company | N-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1- methyl ester as a sweetener in chewing gum |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000057725A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | The Nutrasweet Company | PARTICLES OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6726922B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-04-27 | Minu, L.L.C. | Process and composition for temporarily suppressing pain |
| US6573409B1 (en) * | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| WO2001010236A1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-15 | The Nutrasweet Company | CONFECTIONERY FOOD PRODUCTS SWEETENED WITH N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-1-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER |
| CA2383137A1 (en) * | 1999-09-07 | 2001-03-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same |
| CN1378556A (zh) * | 1999-10-08 | 2002-11-06 | 味之素株式会社 | 天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法 |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| EP1403276B1 (en) * | 2000-05-18 | 2005-11-16 | The NutraSweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| ES2253626T3 (es) * | 2000-05-18 | 2006-06-01 | The Nutrasweet Company | Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester. |
| ATE288446T1 (de) * | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US7288670B2 (en) * | 2003-05-06 | 2007-10-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using 3,3-dimethylbutyraldehyde precursors |
| CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| TW200735790A (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-01 | Coca Cola Co | Reduced calorie frozen beverage |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
| CN105131081A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-09 | 南京工业大学 | 一种廉价高效的纽甜制备方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2533210A1 (fr) * | 1982-09-17 | 1984-03-23 | Lyon I Universite Claude | Edulcorants de synthese |
| FR2630304B1 (fr) * | 1988-04-22 | 1990-08-31 | Bernard Lyon I Universite Clau | Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
-
1994
- 1994-05-09 FR FR9405674A patent/FR2719590B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-05 ES ES95919484T patent/ES2122610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 BR BR9507635A patent/BR9507635A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 MD MD96-0387A patent/MD1175G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 UA UA96114348A patent/UA41403C2/uk unknown
- 1995-05-05 SK SK1449-96A patent/SK280376B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 PL PL95317053A patent/PL180471B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 HU HU9602990A patent/HU219829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 EP EP95919484A patent/EP0759031B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 WO PCT/FR1995/000589 patent/WO1995030689A1/fr active IP Right Grant
- 1995-05-05 JP JP52872695A patent/JP3303921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 NZ NZ285777A patent/NZ285777A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 DE DE69504059T patent/DE69504059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 EE EE9600179A patent/EE03402B1/xx unknown
- 1995-05-05 AU AU25285/95A patent/AU681523B2/en not_active Expired
- 1995-05-05 CN CN95192973A patent/CN1114615C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 CZ CZ963299A patent/CZ285612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 DK DK95919484T patent/DK0759031T3/da active
- 1995-05-05 RU RU96123230A patent/RU2138510C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 CA CA002187901A patent/CA2187901C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 GE GEAP19953483A patent/GEP19991647B/en unknown
- 1995-05-05 AT AT95919484T patent/ATE169636T1/de active
- 1995-05-05 RO RO96-02111A patent/RO115732B1/ro unknown
- 1995-05-05 KR KR1019960706255A patent/KR100304320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 US US08/436,576 patent/US5510508A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964106A patent/FI114313B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-29 OA OA60912A patent/OA10334A/fr unknown
- 1996-11-08 NO NO19964745A patent/NO313832B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-08 BG BG100967A patent/BG62813B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113669A patent/HK1012406A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313832B1 (no) | Forbedret fremgangsmÕte for fremstilling av et aspartamforbindelsesderivat anvendelig som sötningsmiddel | |
| EP0973796B1 (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| JP3627062B2 (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| MXPA96005244A (en) | Improved procedure for the preparation of a compact derived from aspartame, which is useful as a edulcorative agent | |
| US6899912B2 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| KR19990082328A (ko) | 감미제로서 사용하기 위한 (N)-(S)-１-페닐-１-알칸아미드(N)-(３,３-디메틸부틸)-L-아스파틸-D-α아미노알칸산 | |
| CA2101870A1 (en) | Method for the production of .alpha.-l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| TW387897B (en) | N-(3,3-dimethylbutyl)-l-aspartyl-d-<alpha>-aminoalkanoic acid n-(s)-1-phenyl-alkanamide useful as a sweetening agent | |
| JPH05339220A (ja) | ケト酸の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |