JPH09512809A - 甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｐＨ４．５〜５のアスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドの水−アルコール溶液を、室温において、１バール以下の圧力下で、活性炭担持白金若しくはパラジウム、又は、白金黒若しくはパラジウム黒からなる群から選択される触媒の存在下で、水素処理し、生成物が、溶媒のうちアルコール部分の減圧蒸発をした後に沈殿及び濾過によって精製されるものであることを特徴とし、下記式：

Description

【発明の詳細な説明】甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造方法 本発明は、甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造 方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、アスパルテームのＮ−置換誘導体、すなわち、下 記式： で表されるＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］− Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの製造方法に関する。 この化合物は、甘味効力が、重量比でアスパルテームの少なくとも５０倍であ り、シュークロース（食卓砂糖）の約１００００倍であるため、非常に強力な甘 味剤を構成する。 甘味剤は、主として、食品中に使用してヒトによって消費されることを目的と するものであるので、不純物や分解物を事実上含まない高純度のものを得ること ができるような方法によって調製されなければならない。 さらに、このような方法は、工業的規模で使用可能とするために、再現性があ り比較的低いコストであるように確立されていなければならない。 本発明の製造方法の対象物である化合物が、アスパルテーム誘導体である以上 は、出発物質又は中間体としてアスパルテームを使用する合成方法を検索するこ とが有利であるように見える。 アスパルテームは、事実上現在最も広く用いられている合成甘味剤であるので 、食品中で使用するために必要とされる基準に合致している。さらに、その工業 的製造方法は、ジペプチド構造であるにもかかわらず、比較的低いコストのもの として確立されている。 しかし、工業的な合成において出発物質又は中間体としてアスパルテームを使 用することがかなり難しいことは知られている。 アスパルテームは、実際、ほとんどの有機溶媒に比較的難溶性で、一般的に、 １リットル当たり数グラム未満である。 また、アスパルテームの溶解性が水性媒体においては高いものであっても、こ の溶媒中での安定性は比較的低い。 さらに、アスパルテームの溶解性を上げるために温度を上昇させると、分解の 進行を悪化させる。 これらの状況のもと、本発明の目的は、工業的規模において簡便であり、かつ 再現性を有し、比較的低コストであって、出発物質又は中間体としてアスパルテ ームを使用する上記アスパルテーム誘導体の改良された製造方法を提供し、それ によって技術上の問題を解決することにある。 上記Ｎ−アルキル化されたアスパルテーム誘導体を、アスパルテームから直接 的に一段階で非常に高収率に、しかも、食品分野で使用できるほど高純度のもの を得ることができることが見出された。本発明はこのような知見に基づいている 。 本発明においては、下記式： で表されるＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ ルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの製造方法は、アスパルテ ームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの溶液を室温で、白金系又はパラジ ウム系触媒の存在下、１バール（０．１ＭＰａ）以下の圧力で、水素により処理 することを特徴とするものである。 本発明の一つの有利な態様においては、上記触媒は、活性炭に担持された白金 、活性炭に担持されたパラジウム、白金黒及びパラジウム黒からなる群から選択 されるものである。 特に有利な態様としては、水素化は、５％活性炭担持白金の存在下に１バール の相対圧で行うか、又は、１０％活性炭担持パラジウムの存在下、大気圧若しく は１バールの相対圧で行う。 本発明の一般的に好ましい実施態様においては、アスパルテームと３，３−ジ メチルブチルアルデヒドとの溶液は、０．１Ｍ酢酸溶液とメタノールを混合する ことによって得られたｐＨ４．５〜５の水−アルコール溶液であって、この溶液 中のアスパルテームの濃度が５０〜６０ｇ／１であり、３，３−ジメチルブチル アルデヒドの濃度が２０〜３０ｇ／１であるものである。 本発明の有利な特徴によれば、生成物は、溶媒のアルコール部分の減圧蒸発後 の沈殿及び濾過により精製される。 従って、アスパルテームの還元的Ｎ−アルキル化によって、本発明の方法は、 極めて高純度の甘味化合物を非常に高収率に得ることを可能にする。 触媒を使用した水素による還元的Ｎ−アルキル化反応の数多くの例が文献に記 載されている（例えば、P．N．Rylanderによる総説、“Catalytic Hydrogenatio n in Organic Synthesis”，Academic Press，San Diego，1993，pp.165-174.を 参照）。しかしながら、この一般技術の本発明に記載の方法に対する適用は、本 発明の方法の対象物である化合物を、食品に使用するために必要な高い分析上の 純度で得られるような触媒を選択し、極めて特殊な実験条件を採用することによ って初めて可能となるのである。 事実、要求される生成物の品質は、その方法が実施される条件に非 常に強く依存することがわかっている。触媒の性質、並びに、それに次ぐ程度に おいて、水素化反応の時間、圧力並びに反応媒体の性質及びｐＨは、必須のパラ メーターであることが明らかになった。 工業的規模での水素化反応の場合、数時間程度の反応時間でかなりの還元反応 を行うことができ、しかも同時に、高収率を維持し、かつ１バール（０．１ＭＰ ａ）以下の圧力範囲内にとどめられるような条件が非常に切望されていたことは 明記すべきである。高圧での反応は、一般的に反応を加速するが、安全性及び装 置のコストの点からは通常望まれてはいない。 本発明において使用される水素化触媒は、予想外にも、１バール（０．１ＭＰ ａ）以下の相対圧で作用し、そしてまた２４時間以下の時間で作用する。 サンプルを採取し、生成する生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ ）によって評価して反応状況をモニターすることにより、実行条件として適切な 水素化時間を、当業者は容易に定めることができる。 触媒として使用可能なもののうち、活性炭上に分散させた白金若しくはパラジ ウムからなるもの、又は、白金黒若しくはパラジウム黒の形態のものが特に好ま しいことがわかった。 本発明の化合物は、また、ニッケルーケイソウ土（アルドリッチＮｏ．２０８ ７８−７）、ニッケルーケイソウ土／アルミナ（アルドリッチＮｏ．２０８７７ −９）、ラネーニッケル（アルドリッチＮｏ．２２１６７−８）、ルテニウム黒 （アルドリッチＮｏ．３２６７１−２）、カーボン担持ルテニウム（アルドリッ チＮｏ．２８１４７−６）、カーボン担持水酸化パラジウム（アルドリッチＮｏ ．２１２９１−１）、酸化パラジウム（アルドリッチＮｏ．２０３９７−１）、 ロジウム黒（アルドリッチＮｏ．２６７３４−１）、カーボン担持ロジウム（ア ルドリッチＮｏ．３３０１７−５）、アルミナ担持ロジウム（フルカＮｏ．８３ ７２０）のような他の触媒によっても調製できることがわかっている。しかし、 これらの触媒は、活 性が低く、そのため特に高い水素圧を必要とするか、又は、選択性に劣り、その ため特にアスパルテームや目的物であるＮ−アルキル化誘導体の芳香環を還元す る反応が起こってしまうことがわかった。 本発明の方法よりも高い水素圧、又は、長い水素化反応時間は、収率や最終生 産物の品質に影響を与えることも観察されている。使用する触媒量も同様であり 、水素化反応時間にもかなりの影響を与える。 本発明において使用される触媒は、アスパルテームに対して５〜２０％の濃度 で特に効果的であることがわかっている。 本発明の方法で使用するｐＨ４．５〜５の水−アルコール溶液は、反応物を速 やかに溶解し、処理の間、生成物を高純度で分離できるので特に好ましい。水溶 液のみの反応媒体では、生成物が沈殿し触媒と凝集する。そして、反応時間はよ り長くなり、また、触媒と分離することが難しくなる。 反応媒体が約ｐＨ４．５〜５であると反応を促進し、同時に、実質上アスパル テームの分解反応が減少することもわかっている。 要約すると、低水素圧下、しばしば非常に短時間のうちに、室温においてｐＨ ４．５〜５の水−アルコール媒体中で作用する特別な触媒を選ぶことによって、 アスパルテームに特有の安定性と溶解性の制約下に反応を行うことが可能となる 。この条件下で得られた高い収率の粗生成物からは、高純度の生成物を得ること は簡単であり、反応液のアルコール部分を蒸留した後に単に沈殿させることによ り、簡単に回収できる。 本発明は、以下の実施例によって、より完全に記述されるが、これらは、本発 明を限定するものと解してはならない。実施例１ ガス状の水素を液体層へ極めて良好に移行することが確実にできるようなスタ ーラーを装備した反応器の中へ、攪拌しながら連続的に以下のものを入れた：す なわち、０．１Ｍ酢酸水溶液６０ｃｍ³、５％活性炭担持白金（アルドリッチ製 品Ｎｏ．３３０１５−９）１ｇ、 ３，３−ジメチルブチルアルデヒド２．５５ｇ、メタノール３０ｃｍ³、及び、 アスパルテーム５ｇを入れた。 反応器を窒素ガス気流で充填した後、反応混合物を１バール（０．１ＭＰａ） の相対圧で室温において水素化した。反応の進行を、反応混合物をサンプリング し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で生成物を分析することによりモ ニターした。所望する生成物の濃度は、既に得られている検量線と比較すること により決定した。２時間の水素化時間の後、目的の生成物が１００％生成するの が見られた。 その後、この反応を窒素ガス気流で反応器を満たすこと、及び、触媒を微細孔 フィルター（０．５μｍ）で濾過することにより停止した。必要であれば、濾液 は、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を数滴添加してｐＨ５に調整した。メタノールは 、その後、温度を４０℃未満に保持しながら、減圧下で蒸発させ除去した。白色 固形物が瞬時に沈殿した。反応混合物は沈殿を完結させるため、室温にて数時間 以上攪拌した。生成物は、濾別して、乾燥、ヘキサン約５０ｃｍ³で洗浄した。 最終的に、４．４ｇのＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパ ルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（収率６９％）を、高純度 （９８％以上、ＨＰＬＣ）の白色粉末として得た。実施例２ 触媒として１０％活性炭担持パラジウム（フルカ製品Ｎｏ．７５９９０）１ｇ を用いたこと以外は、実施例１と同じ装置により、同じ溶液と同じ反応剤を同じ 濃度で用いて、１バール（０．１ＭＰａ）の相対圧で室温において水素化を行い 、反応を２時間後終了させた（生成物、９６％）。実施例１と同様の方法で沈殿 により精製した後、目的の生成物４．３ｇを、極めて高純度（９８％以上、ＨＰ ＬＣ）の白色粉末として得た（収率６８％）。実施例３ 触媒として１０％活性炭担持パラジウム（フルカ製品Ｎｏ．７５９９０）１ｇ を用いたこと以外は、実施例１と同じ装置により、同じ溶液と同じ反応剤を同じ 濃度で用いて、大気圧で室温において水素化を行い、反応を２４時間後終了させ た（生成物、９７％）。実施例１と同様の方法で沈殿により精製した後、目的の 生成物４．３ｇを極めて高純度（９８％以上、ＨＰＬＣ）の白色粉末として得た （収率６８％）。実施例４ 触媒として白金黒（アルドリッチ製品Ｎｏ．２０５９１−５）１ｇを用いたこ と以外は、実施例１と同じ装置により、同じ溶液と同じ反応剤を同じ濃度で用い て、大気圧で室温において水素化を行い、反応を１時間後終了させた（生成物、 ９６％）。実施例１と同様の方法で沈殿により精製した後、目的の生成物４．４ ｇを、極めて高純度（９８％以上、ＨＰＬＣ）の白色粉末として得た（収率６９ ％）。実施例５ 触媒としてパラジウム黒（アルドリッチ製品Ｎｏ．２０５８３−４）１ｇを用 いたこと以外は、実施例１と同じ装置により、同じ溶液と同じ反応剤を同じ濃度 で用いて、大気圧で室温において水素化を行い、反応を１６時間後終了させた（ 生成物、９８％）。実施例１と同様の方法で沈殿により精製した後、目的の生成 物４．４ｇを、極めて高純度（９８％以上、ＨＰＬＣ）の白色粉末として得た（ 収率６９％）。 本発明の方法に従って調製した化合物の純度は、古典的手法である薄層クロマ トグラフィー、ＩＲスペクトロメトリー、ＵＶスペクトロメトリー、高速液体ク ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、熱分析、旋光度、ＮＭＲ及び元素分析により確 認した。 本発明により調製された化合物の物理的評価は、以下のとおりであった。 非結晶性、無臭、非吸湿性の白色粉末 実験式：Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅ 分子量：３７８．４ 水分含量（カールフィッシャー法）：３〜６％ 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル６０ Ｆ２５４、アルミニウムシート上（ メルクＮｏ．５５５４）、溶出液：ブタノール／酢酸／水（８：２：２）、ニン ヒドリンによる検知、Ｒｆ：０．５４。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３５８７（ＨＯＨ）、３４４４，３３１９（ ＮＨ）、３０２８（ＣＨ）、２９５７，２８６７（ＣＨ）、１７３３（ＣＯＯＣ Ｈ₃）、１６９０（ＣＯＮＨ）、１５９４（ＣＯＯ^-）、１５６５，１５４１，１ ４４０，１４１４，１３９０，１３６８，１２７８，１２４５，１２１８，１１ ７３，１１１９，９９９，７５８，７０１（ＣＨ）。 ＵＶスペクトル：２１４ｎｍ及び２５７ｎｍにおいて最大値 メルク社製カラム“Lichrospher 100 RP-18 endcapped”型（長さ２４４ｍｍ、 径４ｍｍ）による高速液体クロマトグラフィー、溶出液：６５ｍＭ酢酸アンモニ ウム／アセトニトリル（６５：３５）、流速：１ｍｌ／分、検知器：リフラクト メーター、溶出時間：７．７分。 示差熱分析４０〜３５０℃、１０℃／分：融点８４℃、２００℃未満の分解なし 。 旋光度：［α］_D ²⁰＝−４６．５°±１．５（ｃ＝２、メタノール）。 ＮＭＲスペクトル（Ｈ，２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８１（ｓ，９Ｈ ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３． ４４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ ｍ，５Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ） 元素分析値：実測値（４．５％水の理論値）： Ｃ６０．５１（６０．７３）、Ｈ７．８６（８．１２）、Ｎ７．０７（７．０８ ）、Ｏ２３．６２（２４．０４） ここに、記述され示された方法によって調製された化合物は、種々の製品、特 に飲料、食物、菓子、ケーキ、チューインガム、衛生材及び化粧品、並びに、化 粧用、医薬用及び獣医用製品を甘味とするのに 特に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 室温において、アスパルテイム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドか らなる溶液を、プラチナ系又はパラジウム系触媒の存在下に、１バール（０．１ ＭＰａ）以下の相対圧で水素により処理することを特徴とする下記式： で表されるＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］− Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの製造方法。 ２． 触媒が、活性炭担持白金、活性炭担持パラジウム、白金黒及びパラジウム 黒からなる群から選択されたものである請求の範囲第１項記載の方法。 ３． 水素化反応が、５％活性炭担持白金の存在下に１バールの相対圧で行われ る請求の範囲第１項記載の方法。 ４． 水素化反応が、１０％活性炭担持パラジウムの存在下に１バールの相対圧 、又は、大気圧で行われる請求の範囲第１項記載の方法。 ５． 水素化反応が、白金黒又はパラジウム黒の存在下に大気圧で行われる請求 の範囲第１項記載の方法。 ６． アスパルテーム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドからな る溶液が、０．１Ｍ酢酸溶液とメタノールとの混合により得られるｐＨ４．４〜 ５の水−アルコール溶液である請求の範囲第１項記載の方法。 ７． 水−アルコール溶液中におけるアスパルテームの濃度が、５０〜６０ｇ／ ｌであり、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度が、２０〜３０ｇ／ｌであ る請求の範囲第１項記載の方法。 ８． 生成物が、溶媒のアルコール部分の減圧蒸発の後の沈殿及び濾過により精 製されるものである請求の範囲第１項記載の方法。