DE69201516T2 - Verfahren zur Kristallisierung von Alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester. - Google Patents

Description

Stand der Technik für die Erfindung
• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Süßstoff dienendem α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (im folgenden als "α-APM" bezeichnet) und ein verbessertes Verfahren zu dessen Kristallisation aus einer α-APM-Lösung.
• Der erfindungsgemäße α-APM ist ein Dipeptid-Süßstoff, dessen Süßkraft das 200fache der von Saccharose (Rohrzucker) beträgt. Auf Grund seiner guten Süßungseigenschaften und des niedrigen Kaloriengehaltes wird er häufig als Diät-Süßstoff verwendet, wobei sein weltweiter Bedarf für 1995 auf über 10000 Tonnen geschätzt wird.
• α-APM wird technisch durch verschiedene Verfahren hergestellt. Ein Verfahren zur Herstellung von α-APM besteht darin, ein N- substituiertes Asparaginsäureanhydrid und einen Phenylalanin- methylester in einem organischen Lösungsmittel umzusetzen und anschließend den N-Substituenten durch ein bekanntes Verfahren (US-Patent Nr. 3 786 039) aus dem Produkt zu entfernen. Der so erhaltene α-APM, der noch Verunreinigungen enthält, wird mit einer Halogenwasserstoff säure in Berührung gebracht, wobei ein α-APM-hydrohalogenid entsteht, aus welchem durch Neutralisation α-APM erhalten wird. In einem zweiten Verfahren zur Herstellung von α-APM wird das α-L-Aspartyl-L-phenylalanin in einem Wasser, Methanol und Salzsäure enthaltenden Lösungsmittel zu einem Methylester verestert, wobei α-APM-hydrochlorid entsteht, das dann zur Herstellung von α-APM neutralisiert wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 53-82752). Ein drittes Verfahren zur Herstellung von α-APM besteht darin, eine N-substituierte Asparaginsäure und einen Phenylalanin-methylester in Gegenwart eines Enzyms zu kondensieren und danach den N-Substituenten aus dem Produkt zu entfernen (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 55-135595).
• Bei allen obengenannten Verfahren wird der α-APM schließlich aus einer wäßrigen Lösung, deren Temperatur relativ hoch ist, durch Abkühlen auskristallisiert, danach werden die erhaltenen α-APM-Kristalle in einem Fest-Flüssig-Abscheider wie einer Zentrifuge abgetrennt und entwässert und anschließend die so separierten Kristalle getrocknet. Die Kristallisation durch Abkühlen wird im allgemeinen in einem Rührkristallisator mit einer Wärmeaustauschfläche zum Kühlen oder in einem Kristallisationsgefäß mit externem Wärmetauscher und einem externen Umlaufsystem wie Pumpen durchgeführt.
• Wird die Kristallisation von α-APM durch Abkühlen einer α-APM enthaltenden Lösung in einem herkömmlichen Kristallisationsgefäß mit Zwangsumlaufsystem und einer Rühreinrichtung oder externen Umlaufeinrichtungen durchgeführt, erhält man aus der Lösung stets feine nadelförmige α-APM-Kristalle mit schlechter Filtrierbarkeit und Entwässerbarkeit. Außerdem fallen in einem solchen System zahlreiche Kristalle aus und verfestigen sich auf der Wärmeaustauschfläche, wodurch der Wirkungsgrad des Wärmeübergangs merklich sinkt. Deshalb muß der Betrieb des Kristallisationsgefäßes häufig unterbrochen werden, um die verfestigten Kristalle ("Kesselstein") zu entfernen.
• Als ein Mittel zur Lösung dieses Problems ist ein Verfahren zur Kühlung einer wäßrigen α-APM-Lösung mittels Wänneübertragung durch Leitung bekannt, das ohne jeglichen Zwangsumlauf wie mechanisches Rühren auskommt, wobei sich eine Pseudofestphase bildet, wahlweise gefolgt von einer weiteren Kühlung des Systems (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 58-177952). Entsprechend diesem Verfahren ist das Ablösen der Kristalle von der Kühlfläche beim Entnehmen der Kristallschicht (sorbetähnliche Pseudofestphase) sehr leicht, und in der nachfolgenden Fest-Flüssig-Abtrennung können α-APM- Kristalle mit verbesserter Filtrierbarkeit und Entwässerbarkeit gewonnen werden. Wenn jedoch eine vorhandene oder weitverbreitete Kristallisationsausrüstung verwendet wird, dauert der Kühlvorgang lange und die Effizienz des Verfahrens ist gering. Wird das Verfahren in einem herkömmlichen Kristallisationsgefäß vom Kühltanktyp durchgeführt, verursacht die Entleerung häufig Probleme.
• Das Bedürfnis nach einem Mittel zur Lösung der obengenannten Probleme in der α-APM-Kristallisationsstufe, d.h. Verhinderung der Kristallbildung an der Wärmeaustauschfläche, Verringerung von Investitionen in die Ausrüstung durch Verwendung eines vorhandenen oder weitverbreiteten Kristallisationsgefäßes und Verbesserung der Fest-Flüssig-Trennbarkeit der Kristallaufschlämmung besteht weiterhin.
Zusammenfassung der Erfindung
• Deshalb liegt der Erfindung als eine Aufgabe die Bereitstellung eines Verfahrens zugrunde, welches die Schwierigkeit der Kristallbildung auf der Kühlfläche eines α-APM-Kristallisationssystems (Kristallisationsgefäß) überwindet.
• Diese und andere in der folgenden Beschreibung erläuterte Aufgaben werden durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird bei der Kristallisation des α-APM aus seiner wäßrigen Lösung der Druck im Kristallisationsgefäß bei Atmosphärendruck (101 kPa/ 760 Torr) oder darunter gehalten, um die Lösung durch Verdampfen des Lösungsmittels auf zukonzentrieren, wobei die Lösung durch die latente Verdampfungswärme abgekühlt wird und dadurch auskristallisiert.
Kurze Beschreibung der Figur
• In Figur 1 ist ein Schema einer Kristallisationsvorrichtung gezeigt, die erfindungsgemäß verwendet werden kann und in Beispiel 1 eingesetzt worden ist.
Nähere Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
• Ein Kristallisationsvorgang wird im allgemeinen so durchgeführt, daß bei der Kristallisation gewöhnlicher Substanzen, die kein α-APM sind, die Verdampfungsmenge des Lösungsmittels (Wasser) pro Verdampfungsfläche der konzentrierten Lösung (oder Aufschlämmung) und Zeiteinheit etwa 1000 kg/m² h beträgt. Bei der Kristallisation von α-APM ist jedoch festgestellt worden, daß unter üblichen Verdampfungsbedingungen eine beträchtliche Blasenbildung der Aufschlämmung mit Verdampfung auftritt. Diese Blasenbildung ist besonders stark, wenn die Ausgangslösung dem Kristallisationsgefäß so zugeführt wird, daß die Tiefe der Lösung im Kristallisationsgefäß konstant bleibt. Unter diesen Bedingungen ist es schwierig, den Betrieb der Vorrichtung fortzusetzen. Es ist besonders bevorzugt, die Verdampfungsrate auf die überraschend niedrige Rate von 40 kg/m² h oder darunter oder noch mehr bevorzugt von 20 kg/m² h oder darunter einzustellen, wodurch ein langandauernder und stabiler Betrieb ermöglicht wird.
• Eine höhere Obergrenze für die Verdampfungsrate ist möglich, wenn an Stelle von Wasser allein ein Mischlösungsmittel aus Wasser und einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol verwendet wird. Außerdem wird die Produktivität der Vorrichtung durch die Verwendung eines Mischlösungsmittels gesteigert, da die Löslichkeit des α-APM im über 40 ºC heißen Mischlösungsmittel höher ist als im Wasser allein, wobei die so erhaltenen Kristalle größere Durchmesser und eine gute Fest- Flüssig-Trennbarkeit besitzen. Als erfindungsgemäße Vorrichtung kann jedes technisch verwendbare vorhandene oder in breitem Umfang eingesetzte Kristallisationsgefäß wie ein üblicher Rührkristallisator, ein DTB(Draft Tube Baffled)- Kristallisator, ein Kristallisator von KRYSTAL, Oslo, oder deren Abwandlungen verwendet werden, sofern sie einen geschlossenen Aufbau besitzen, welcher dem im erfindungsgemäßen Verfahren angewendeten Unterdruck standhält. Der Druck im Kristallisationsgefäß wird bei 13 kPa (100 Torr) oder weniger und vorzugsweise bei 6,5 kPa (50 Torr) oder weniger gehalten.
• Es stehen Kristallisationsgefäße ohne Wärmeaustauschflächen für die Kühlung zur Verfügung. Vorzugsweise werden solche Kristallisationsgefäße mit einer Wärmetauschvorrichtung wie Rohrschlangen und Ummantelungen oder mit einem externen Wärmetauscher ausgestattet, wobei die Lösung durch Kreislaufführung eines Teils der α-APM-Lösung durch die Wärmetauschvorrichtung erwärmt werden kann. Eine Erwärmung der α-APM-Lösung ist bevorzugt, wenn die Temperatur der Lösung zu sehr fällt. Wird die Temperatur der Lösung zu niedrig, sinkt die Verdampfungsrate, wodurch sich der Wirkungsgrad des erfindungsgemäßen Verfahrens verringert. Obwohl die Betriebstemperatur während des erfindungsgemäßen Verfahrens vom Betriebsdruck abhängt, ist es bevorzugt, die Temperatur der Lösung auf 20 ºC oder darunter (die untere Grenze ist der Gefrierpunkt des Lösungsmittels) zu halten, um eine maximale Stabilität des Verfahrens und eine hohe α-APM-Ausbeute zu erreichen.
• Die α-APM-Ausgangslösung kann dem Kristallisationsgefäß kontinuierlich, diskontinuierlich oder in einer Kombination von beidem zugeführt werden. Hinsichtlich der Produktivität der Ausrüstung und der Ausbeute ist es bevorzugt, die α-APM-Lösung kontinuierlich zuzuführen und die Tiefe der Lösung konstant zu halten. In diesem Fall kann die Ausbeute pro Ausrüstungsvolumen durch gleichzeitige Entnahme der konzentrierten Lösung oder der Aufschlämmung (kontinuierlicher Verdampfungsvorgang) erhöht werden.
• Da, wie oben erwähnt, die Blasenbildung beachtlich ist, insbesondere bei Verwendung von Wasser als Lösungsmittel, ist es erforderlich, die Verdampfungsrate auf 40 kg/m² h oder darunter und vorzugsweise auf 20 kg/m² h oder darunter einzustellen oder ein wäßriges Mischlösungsmittel, das einen niederen Alkohol, vorzugsweise einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylalkohol, enthält, zu verwenden. Als niederer Alkohol werden vorzugsweise Methanol und Ethanol eingesetzt. Methanol ist der am meisten bevorzugte niedere Alkohol, da der α-APM unter bestimmten Bedingungen Umesterungsreaktionen eingehen kann, wodurch die Gesamtausbeute des Verfahrens verringert wird. Wenn die Alkoholkonzentration zu hoch ist, verschlechtert sich die Fest-Flüssig-Trennbarkeit der Kristalle. Deshalb liegt die Alkoholkonzentration vorzugsweise im Bereich von 10 bis 60 Vol% des Lösungsmittels.
• Die Konzentration des α-APM in der Ausgangslösung ist, da eine verdünnte Lösung zum Ausfällen ein Aufkonzentrieren erfordert, vorzugsweise die einer gesättigten Lösung im Lösungsmittel, das bei 30 ºC oder darüber eingesetzt wird, wobei beispielsweise die Löslichkeit des α-APM bei 30 ºC 1 bis 3 g/dl beträgt. Mit höheren Temperaturen steigt die Löslichkeit des α-APM, gleichzeitig tritt jedoch seine Zersetzung ein, so daß die maximale Konzentration der Ausgangslösung die Konzentration einer gesättigten Lösung bei beispielsweise 80 ºC sein sollte. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich des α-APM in der Ausgangslösung ist 2 bis 15 % und noch bevorzugter 3 bis 10 %.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Kristallisation von α-APM löst die Ablagerungsprobleme während der Kristallisation. Die Verwendung von Wasser oder eines einen niederen Alkohol enthaltenden wäßrigen Lösungsmittels im erfindungsgemäßen Verfahren verbessert die Fest-Flüssig-Trennbarkeit der α-APM- Kristalle und auch die Kristallausbeute erheblich. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt auf Grund seiner Einfachheit und des Einsatzes herkömmlicher Ausrüstung einen praktischen Nutzen.
• Weitere erfindungsgemäße Merkmale werden an Hand der folgenden Beschreibung beispielhafter Ausführungsformen erläutert, die lediglich der Erläuterung, jedoch nicht zur Beschränkung der Erfindung dienen.
Beispiele
• Im folgenden wird das Prüfverfahren zur Bewertung der Filtrierbarkeit der in den Beispielen erhaltenen α-APM- Kristalle beschrieben.
Verfahren zur Messung des spezifischen Filterkuchenwiderstandes
• Einer zu prüfenden Probe wurde ein Liter entnommen und durch ein Saugfiltersystem mit Obenaufgabe (Blattprüfer) filtriert. Die Druckdifferenz bei der Filtration betrug 9,2 kPa (70 mm Hg) und wurde während der gesamten Filtrationsdauer konstantgehalten. Ab dem Beginn der Filtration wurde die Menge V (ml) des Filtrates in gleichmäßigen Abständen gemessen und in ein Koordinatensystem eingezeichnet, auf dessen x-Achse die Filtratmenge und auf dessen y-Achse die Werte von θ/V, erhalten mittels Division der Filtrationszeit θ (s) durch die Filtratmenge, aufgetragen waren. Der Anstieg der Kurve K (s/ml²) wurde mit der Methode der kleinsten Quadrate berechnet. Der Wert C', berechnet mittels Division der Gesamtmenge (g) der Kristalle in der Aufschlämmung durch die Gesamtmenge (cm³) der Flüssigkeit in der Aufschlämmung, wurde in die folgende Gleichung eingesetzt, in welcher die Filtrationsfläche A 93 cm³ und die Viskosität u des Filtrates 0,0135 g/cm s beträgt. Der so berechnete spezifische Filterkuchenwiderstand α (m/kg) ist ein Maß für die Filtrierbarkeit der probe. Proben mit einem niedrigeren α-Wert können leichter filtriert werden.
Gleichung für den spezifischen Filterkuchenwiderstand
• α = 20 K A² PT/u C' (m/kg),
• worin
• α den spezifischen Filterkuchenwiderstand (m/kg) des Filterkuchens,
• u die Filtratviskosität (g/cms)
• PT die Druckdifferenz (dyn/cm²) zwischen Filterkuchen und Filtriereinrichtung = ΔP (mmHg) 1333,22,
• A die Filtrationsfläche (cm²) und
• C' die Kristallmasse pro Volumeneinheit der flüssigen Komponente in der Aufschlämmung (g/ml) = Masse des trockenen Filterkuchens (g)/(Masse des feuchten Filterkuchens (g) - Masse des trockenen Filterkuchens (g) + Menge des Endfiltrates (ml))
• bedeuten.
Beispiel 1
• Es wurde eine Pilotanlage mit dem in Figur 1 gezeigten Aufbau verwendet. in ein ummanteltes 200-Liter-Kristallisationsgefäß (1) wurde eine wäßrige α-APM-Lösung mit einer α-APM- Konzentration von 4,5 Gew% und einer Flüssigkeitstemperatur von 65 ºC gefüllt, wobei der Innendruck des Kristallisationsgefäßes durch eine externe Druckminderungseinrichtung (2) auf 1,07 kPa bis 1,33 kPa (8 bis 10 Torr) und die Flüssigkeitstemperatur im Kristallisationsgefäß durch die latente Verdampfungswärme ohne Kühlen oder Erwärmen auf 10 ºC gehalten wurde. Die Verdampfungsrate des Wassers als Lösungsmittel betrug 40 kg/m² h, gleichzeitig wurde die Aufschlämmung entnommen, so daß der Stand der Lösung im Gefäß 50 % betrug. Die Umlaufrate der Lösung betrug 3 bis 4 m³/h. Der Betrieb wurde 24 Stunden lang fortgeführt, wobei während des Betriebs kein heftiges Schäumen auftrat und die Aufschlämmung ein gutes Fließvermögen aufwies. Der spezifische Filterkuchenwiderstand der erhaltenen Aufschlämmung betrug 7 10¹&sup0; m/kg. Nach Filtrieren in einer kleinen Zentrifuge und anschließender 15minütiger Entwässerung wiesen die Kristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von 65 % auf.
Beispiel 2
• Derselbe Versuch wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Verdampfungsrate des Wassers als Lösungsmittel auf 20 kg/m² h eingestellt wurde. Der Betrieb wurde 24 Stunden lang fortgeführt, wobei während des Betriebs keine heftige Blasenbildung und kein heftiges Schäumen auftrat und die Aufschlämmung ein gutes Fließvermögen aufwies. Der spezifische Filterkuchenwiderstand der erhaltenen Aufschlämmung betrug 5,0 10¹&sup0; m/kg. Nach 15minütiger Entwässerung wiesen die Kristalle einen Feuchtigkeitsgehalt von 62,1 %.
Vergleichsbeispiel 1
• Derselbe Versuch wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Verdampfungsrate auf 100 kg/m² h eingestellt wurde. Unmittelbar nach Beginn des Betriebes stieg die Oberfläche der Lösung um etwa einen Meter an und es wurde schwierig, den Betrieb fortzusetzen. Nach 5 Stunden wurde der Betrieb abgebrochen.
Beispiel 3
• Es wurde dieselbe Anlage wie in Beispiel 1 verwendet. In das Kristallisationsgefäß (1) wurde eine 30%ige wäßrige Methanollösung von α-APM mit einer α-APM-Konzentration von 4,3 Gew% und einer Flüssigkeitstemperatur von 50 ºC mit einer Zufuhrrate von 188 l/h (Durchschnittswert) geleitet, wobei der Innendruck des Kristallisationsgefäßes durch eine externe Druckminderungseinrichtung (2) auf etwa 4 kPa (30 Torr) und die Flüssigkeitstemperatur im Kristallisationsgefäß auf 20 ºC gehalten wurde. Die Verdampfungsrate des Lösungsmittels betrug 53 kg/m² h, die Aufschlämmung wurde mit einer Rate von 176 l/h (Durchschnittswert) entnommen, um den Stand der Aufschlämmung konstant zu halten. Der Betrieb wurde 24 Stunden lang fortgeführt, wobei während des Betriebs kein heftiges Schäumen auftrat und die Aufschlämmung ein gutes Fließvermögen aufwies. Der spezifische Filterkuchenwiderstand der erhaltenen Aufschlämmung betrug 8,6 10&sup9; m/kg. Nach 15minütiger Entwässerung mit einer Zentrifuge wiesen die Kristalle einen Feuchtigkeitsgehalt (Trocknungsverlust) von 44 % auf.
Beispiel 4
• Es wurde dieselbe Anlage wie in Beispiel 1 verwendet. In das Kristallisationsgefäß (1) wurde eine 30%ige wäßrige Methanollösung von α-APM mit einer α-APM-Konzentration von 3,7 Gew% und einer Flüssigkeitstemperatur von 20 ºC mit einer Zufuhrrate von 237 l/h (Durchschnittswert) geleitet, wobei der Innendruck des Kristallisationsgefäßes durch die externe Druckminderungseinrichtung (2) auf etwa 4 kPa (30 Torr) gehalten wurde. Ein Teil der α-APM-Lösung wurde, um die Flüssigkeitstemperatur im Kristallisationsgefäß auf 20 ºC zu halten, aus dem Kristallisationsgefäß entnommen und mittels des externen Wärmetauschers (3) erhitzt. Das Konzentrationsverhältnis wurde auf 0,8 eingestellt. Die Verdampfungsrate des Lösungsmittels betrug 160 kg/m² h und die Umlaufrate der Lösung 0,4 m³/h. Der Betrieb wurde 24 Stunden lang fortgeführt, wobei während des Betriebs kein heftiges Schäumen auftrat und die Aufschlämmung ein gutes Fließvermögen aufwies. Der spezifische Filterkuchenwiderstand der erhaltenen Aufschlämmung betrug 2,8 10&sup9; m/kg. Nach 15minütiger Entwässerung mit einer Zentrifuge wiesen die Kristalle einen Feuchtigkeitsgehalt (Trocknungsverlust) von 37,5 % auf.
• Unter Berücksichtigung der vorstehenden Lehre sind offensichtlich zahlreiche Abwandlungen und Ausführungsformen der Erfindung möglich.

Claims (11)

1. Verfahren zur Kristallisation von α-L-Aspartyl-L- phenylalanin-methylester aus dessen Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel, welches die Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin- methylester in einem Kristallisationsgefäß umfaßt, wobei der Druck in dem Kristallisationsgefäß bei oder unterhalb von Atmosphärendruck gehalten wird, so daß das Lösungsmittel verdampft und die Lösung durch die latente Verdampfungswärme gekühlt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Druck in dem Kristallisationsgefäß 13 MPa (100 Torr) oder weniger, vorzugsweise 6,5 kPa (50 Torr) oder weniger, beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Temperatur der Lösung während der Kristallisationsstufe 20ºC oder weniger beträgt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches außerdem das indirekte Erwärmen der Lösung mit Hilfe einer Wärmetauschvorrichtung während der Kristallisationsstufe umfaßt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Lösung in dem wäßrigen Lösungsmittel dem Kristallisationsgefäß kontinuierlich zugeführt wird und eine im wesentlichen gleichmäßige Tiefe der Lösung in dem Kristallisationsgefäß aufrecht erhalten wird, um eine konzentrierte Aufschlämmung auszubilden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, welches außerdem die kontinuierliche Entnahme der konzentrierten Aufschlämmung aus dem Kristallisationsgefäß umfaßt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei dann, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, die Menge des pro Verdampfungsfläche der Lösung in der Zeiteinheit verdampften Lösungsmittels 40 kg/m² h oder weniger, oder vorzugsweise 20 kg/m² h oder weniger, beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Lösungsmittel ein Wasser und einen niederen Alkohol enthaltendes Mischlösungsmittel ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Lösung durch Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels konzentriert wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der niedere Alkohol Methanol ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Methanolkonzentration in der Lösung 10 bis 60 Vol.% beträgt.