JPS5929069B2 - ジペプチドエステルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は良質の甘昧を有する新規ジペプチドエステルの
製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は（１） 一般式（１） （式中、Ａは保護されもしくはされないアミノ基を、Ｂ
は保護されたカルボキシル基を、Ｙは低級アルキルオキ
シカルボニル基を、Ｘは鎖状または環状のアルキルカル
ボニルオキシ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキ
シカルボニル基を、ｎはＯまたは１を表わす）で示され
る化合物から保護基を除去することを特徴とする一般式
（）（式中．Ｘ，．Ｙおよびｎは前記規定と同一）で示
されるジペプチドエステルまたはその塩の製造法および
（２） ２・５−オキサゾリジンジオン一４一酢酸と一
般式（）（式中、Ｘ．Ｙおよびｎは前記規定と同一）で
示される化合物とを反応させることを特徴とする上記一
般式（）で示されるジペプチドエステルまたはその塩の
製造法に関する。

原料化合物である一般式（）の化合物は、公知方法ある
いはそれに準じる方法により、ば、一般式（） たとえ （式中、ＡおよびＢは前記規定と同一）で示される化合
物のたとえばアジド、酸ハライド、混酸無水物、ペンタ
クロルフエニルエステルなどのカルボキシル基における
反応性誘導体と一般式（）で示される化合物とを縮合さ
せることにより容易に製造される。

縮合反応は一般式（）の化合物と一般式（）の化合物を
たとえばシンクロヘキシルカルボジイミド試薬、カルボ
ジイミダゾール試薬のような縮合剤の存在下に反応させ
ることによつても行なわれる。また一般式（１）中のＡ
が保護されないアミノ基である化合物は、ＮＣＡ法に従
つて一般式（Ｖ）（Ｂは前記規定と同一）で示される化
合物にホスゲンを作用させて、一般式（）（式中、Ｂは
前記規定と同一）で示される化合物を得て、これと一般
式（）の化合物を反応させることにより容易に製造され
る。

また、方法（２）における原料化合物である２・５−オ
キサゾリジンジオン一 ４ −酢酸は一般式（）で示さ
れる化合物のＢをカルボキシル基で置きかえた化合物で
あり、公知手段に従つて、たとえばアスパラギン酸とホ
スゲンを反応させることにより製造される。

一般式（Ｉ）、（）、（）中、Ｘで示される鎖状または
環状のアルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカ
ルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−（また
はＩｓＯ−）プロピルカルボニルオキシ、ｎ−（ Ｉｓ
Ｏ−、ｔ−、またはＳｅｃ−）ブチルカルボニルオキシ
、アミルカルボニルオキシ、ｎ−（またはシクロ）へキ
シルカルボニルオキシなど１級、２級、３級の直鎖状、
分枝状、環状のアルキルカルボニルオキシ基などが好適
である。

またＸで示される鎖状または環状のアルキルオキシカル
ボニル基としては具体的にはたとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−（またはＩｓＯ−）プロ
ポキシカルボニル、ｎ−（ ＩｓＯ−、Ｓｅｃ−または
ｔ−）ブトキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、
ｎ−（またはシクロ）へキシルオキシカルボニルなど１
級、２級、３級の直鎖状、分枝状、環状のアルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。一般式（Ｉ）、（）、（）中
Ｙで示される低級アルキルオキシカルボニル基としては
具体的にはたとえばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロビルアルコール、ブチルアルコールなどの低級
アルコールでエステル化されたカルボキシル基が好適で
ある。

一般式（Ｉ）、（）中Ａで示される保護されたアミノ基
は、最終的には脱保護基反応によりアミノ基に転じうる
ものであり、従来ペプチド合成の分野において、このよ
うな保護されたアミノ基は多数確立されており、本発明
方法にあつてもこれらを便宜に採用することができる。

そのような保護されたアミノ基として、たとえばベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、ｔ−アミルオキシカルボニ
ルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフエニルメチ
ルアミノ、Ｏ−ニトロスルフエニルアミノ、トリフエニ
ルメチルスルフエニルアミノ、フオルミルアミノ、Ｏ−
ニトロフエニルスルフエニルアミノ等が挙げられる。経
済上、処理のしやすさの観点から、カルボベンジルオキ
シアミノ基が最も好適である。一般式（Ｉ）、（）、（
Ｖ）、（）中、Ｂで示される保護されたカルボキシル基
も、従来多数確立されたものから適宜に選択することが
できるが、ベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルア
ルコール、ｐ−クロルベンジルアルコール、ｔ−ブタノ
ール、ｔ−アミルアルコールなどでエステル化されたカ
ルボキシル基がその好ましい例として挙げることができ
る。

ペプチド合成の分野において保護基離脱手段は保護基の
種類に応じて、好都合の手段が多数知られている。

本発明においてもこれらに従つてよく、たとえばパラジ
ニウム黒、パラジウム炭などを触媒として用いる水添、
ブロム水素一酢酸による処理、トリフルオロ酢酸による
処理、弗化水素による処理、塩酸一有機酸（たとえば酢
酸など）による処理などが挙げられる。反応は一般に室
温で十分に進行し、適宜冷却下に行なうこともできる。
通常、適宜の溶媒の存在下に行なわれ、そのような溶媒
としては具体的には、水、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、ｔ−ブチルアル
コール、イソプロピルアルコールなどを挙げることがで
きる。（２）の方法は２・５〜オキサゾリジンジオン一
４−酢酸と一般式（）の化合物とを反応させることによ
り行なわれる。

反応は一般に冷却下に行なうのが良い結果を与える。溶
媒としては反応を阻害しないかぎりどのようなものでも
よく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、メチレンクロリド、クロロホルムなど
が利用できる。いずれの方法も反応終了後、自体公知の
手段、たとえば転溶、濃縮、クロマトグラフイ一、結晶
化、再結晶などにより目的物を採取することができる。
また目的化合物は通常遊離形で得られるが、自体公知の
手段に従つて、たとえば、塩酸、硫酸、ヨー化水素酸、
臭化水素酸などの無機酸との付加塩、たとえばｐ−トル
エンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸などとの有機酸との付加塩、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、たとえばカ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩の形で採取することもできる。

このようにして製造された一般式（）の化合物またはそ
の塩類は毒性の少ない合成甘味料として有用である。実
施例 １ Ｌ−アスパルチル一Ｌ−アスパラギン酸−α−メチル−
β−ｔ−ブチルエステルの製造法（１）カルポベンゾキ
シ一（β−ベンジル）−Ｌ一アスパルチル一Ｌ−アスパ
ラギン酸−α−メチル−β−ｔ−ブチルエステルＬ−ア
スパラギ図唆一α−メチル−β−ｔ−ブチルエステル・
塩酸塩２．５ｙをジクロルメタン１００ｄに懸濁し、氷
冷下トリエチルアミン１．５４ａを加え、カルボベンゾ
キシ一Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル３．
６７、シンクロヘキシルカルボジイミド２．３ｒを加え
て、室温で一夜かきまぜて反応させたのち常法どおりシ
ンクロヘキシル尿素をｆ別し酸および塩基水溶液で洗浄
後濃縮し、石油ベンジンより結晶化する。

酢酸エチル−石油ベンジンより再結晶する。収量２．６
ｙ（４８％）Ｍ．ｐ．７６〜７７℃ ０２ｄ−一３．６７（ｃ−１．００％、メタノール中）
元素分析値 Ｃ２８Ｈ３４Ｏ９Ｎ２計算値：Ｃ６ｌ．９
８；Ｈ６．３２； Ｎ５．ｌ６（％） 実測値：Ｃ６２．ｌ３；Ｈ６．２４； Ｎ５．ｌ８（％） （２）Ｌ−アスバルチル一Ｌ−アスパラギン酸一α−メ
チル−β−ｔ−ブチルエステルカルボベンゾキシ一（β
−ベンジル）−Ｌーアスパルチル一Ｌ−アスパラギン酸
一α−メチル−β−ｔ−ブチルエステル２．０７を５０
ＣＣのメタノール中、０．２ｙのパラジウム黒接触下、
接触還元し、無色針状晶を得る。

収量１，１７（９３％）Ｍ．ｐ．ｌ２３〜１２５℃ （ロ）Ｗ−一５．５２（ｃ＝１．００％、メタノール中
）元素分析値 Ｃｌ３Ｈ２２Ｏ７Ｎ２・−ＦＨ２Ｏ計算
値：Ｃ４７．７Ｏ：Ｈ７．Ｏ８；Ｎ８．５６（％） 実測値：Ｃ４７．４９；Ｈ７．ＯＯ； Ｎ８．５Ｏ（％） 実施例 ２ Ｌ−アスパルチル一Ｌ−アスパラギン酸一α−メチル−
β−イソプロピルエステルの製造法（１）カルボベンゾ
キシ一（β−ベンジル）−Ｌ一アスパルチル一Ｌ−アス
パラギン酸−α−メチル−β−イソプロピルエステルＬ
−アスパルチル一α−メチル−β−イソプロピルエステ
ル（カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギΔ俊一α−メチ
ル−β−イソプロピルエステル２．６６７を接触還元し
たもの）をジクロルメタン１００ａに溶解し、氷冷下、
カルボベンゾキシ一Ｌ−アスバラギン酸一β−ベンジル
エステル２．２５ｙ１シンクロヘキシルカルボジイミド
１．４５ｙを加え、室温一夜かきまぜて反応させた後実
施例１と同様常法処理をし、石油ベンジンより結晶を得
る。

酢酸エチル−石油ベンジンより再結晶。収量２．５１７
（７６％）Ｍ．ｐ．ｌＯＯ〜１０２℃０Ｍ＝−６．６〜
（ｃ−１．０２％、メタノール中）元素分析値 Ｃ２７
ｌｌ３２Ｏ，Ｎ２計算値：Ｃ６ｌ．３５；Ｈ６．ｌＯ； Ｎ５．３Ｏ（％） 実測値：Ｃ６ｌ．２６；Ｈ６．Ｏ５； Ｎ５．３３（％） ２） Ｌ−アスパルチル一Ｌ−アスパラギン酸−α−メ
チル−β−イソプロピルエステルカルボベンゾキシ一（
β−ベンジル）−Ｌ一アスパルチル一Ｌ−アスパラギン
酸一α−メチル−β−イソプロピルエステル２．０７を
メタノール中パラジウム黒存在下接触還元し、白色結晶
を得る。

収量１．１５７（１００％）Ｍ．ｐ．ｌＯ８〜１１０℃ 〔司Ｒ−一８．５１（ｃ−１．０１％、メタノール中）
元素分析値 Ｃｌ２Ｈ２ＯＯ７Ｎ２・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ
４４．７ｌ；Ｈ６．８８；Ｎ８．６９（％） 実測値：Ｃ４４．６９；Ｈ６．５５； Ｎ８．４８（％） 辷施例 ３ Ｌ−アスバルチルーアミノマロン酸−メチル−ｔ−ブチ
ルジエステルの製造法１）カルボベンゾキシ一（β−ベ
ンジル）−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−
ｔ−ブチルジエステルアミノマロン酸メチル−ｔ−ブチ
ルジエステル（カルボベンゾキシアミノマロン酸・メチ
ルーｔ−ブチルジエステル２．３６ｔを接触還元して得
る）をジクロルメタン１００ａに溶解し、氷冷下カルボ
ベンゾキシ一Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル
２．２５ｒ１シンクロヘキシルカルボジイミド１．４５
ｒを加え、室温一夜かきまぜて反応後、実施例１と同様
に常法処理しシリカゲルクロマトグラフイ一（シリカゲ
ル６０ｔ−クロロホルム）にて精製すると澄明な無色油
状物質が得られる。

収量３．１６ｔ（９５％）（２） Ｌ−アスパルチルー
アミノマロン酸−メチル−ｔ−ブチルジエステルカルボ
ベンゾキシ一（β−ベンジル）−Ｌアスパルチルーアミ
ノマロン酸メチル−ｔ−ブチルジエステル２．０ｙをメ
タノール中常法に従つて接触還元すると白色粉末を得る
。

収量０．９６７（８４％） Ｍ．ｐ．ｌ２７〜１２８℃ ０Ｍ＝−３．００（ｃ＝１．０１％、メタノール中）元
素分析値 Ｃｌ２Ｈ２ＯＯ７Ｎ２・−ｉ−Ｈ２Ｏ計算値
：Ｃ４６．ＯＯ；Ｈ６，７６；Ｎ８．９４（％） 実測値：Ｃ４５．８３；Ｈ６，７Ｏ； Ｎ８．８５（％） 実施例 ４ Ｌ−アスパルチル一０−アセチル−Ｌ−セリン−メチル
エステルの製法カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−
アスパルチル一Ｌ−セリン−メチルエステル２．３７（
０．００５ｍ０１ｅ）を無水酢酸７ａとビリジン０．７
ｄにとかし、３時間室温で反応させた後水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で
十分洗浄後、脱水硫酸マグネシウムで乾燥する。

酢酸エチルを減圧留去し残渣を酢酸エチルより再結晶し
て無色結晶を得る。この結晶をメタノールに溶解しパラ
ジウム黒を触媒に用いて、常圧で接触還元する。触媒を
ろ取し、ろ液を減圧留去し石油ベンジンを加えて無色結
晶１．２４Ｖを得る。（９０％）Ｍ．ｐ．ｌｌ７℃（Ｄ
ｅｃＯｍｐ） ０Ｍ＝＋１．７℃（Ｃ＝１．０３％、メタノール中）元
素分析値 ＣｌＯＨｌ６Ｏ７Ｎ２・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ４
Ｏ．８２；Ｈ６．ｌ６；Ｎ９．５２（％） 実測値：Ｃ４ｌ．ｌｌ；Ｈ５．６Ｏ； Ｎ９．６７（％） 実施例 ５ Ｌ−アスパルチル一０−ピバロイル一Ｌ−セリンーメチ
ルエステルカルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アス
パルチル一Ｌ−セリン−メチルエステル１．３７６７（
０．００３ｍ０１ｅ）をピリジン１０ｄに溶解し、氷冷
下ビバロイルクロライド２ｄを加え１時間加熱後ビリジ
ンを減圧留去し、残渣をクロロホルムにとかし、１Ｎ−
ＮａＯＨｌｌＮ−ＨＣｌ、水の順に十分洗浄後、脱水硫
酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを減圧留去し無色油状物質を得る。そのま
まメタノールに溶解し前記実施例４の方法で還元しメタ
ノールを減圧留去後石油ベンジンを加えて無色結晶０．
８７を得る。（８４％）Ｍ．ｐ．８Ｏ〜８２℃０智＝＋
８．２８（ｃ−１．０１％、メタノール中）元素分析値
Ｃｌ３Ｈ２ＯＯ７Ｎ２・Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ４６．７Ｏ
；Ｈ６．６３；Ｎ８．３８（％） 実測値：Ｃ４６．８７；Ｈ６．６５； Ｎ８．３２（％） 実施例 ６ Ｌ−アスパルチル一０−ｎ−ブチリル一Ｌ−セリン−メ
チルエステルの製造カルボベンゾキシ一ｓ−ベンジル−
Ｌ−アスパルチル一Ｌ−セリン−メチルエステル１．３
７６ｙとｎ−ブチリルクロライド２ｄを用い、実施例５
と同様に行ない、淡黄色結晶０．３５ｙを得る。

（３７％）Ｍ．ｐ．ｌＯ５〜１０７℃ ０３δ一＋２．４１（ｃ−１．０％、メタノール中）元
素分析値 Ｃｌ２Ｈ２ＯＯ７Ｎ２・−ｉ−Ｈ２Ｏ計算値
：Ｃ４６．ＯＯ；Ｈ６．７３；Ｎ８．９４（％） 実測値：Ｃ４６．２３；Ｈ６．７３； Ｎ８．７ｌ（％） 実施例 ゛１ Ｌ−アスパルチル一０−ｎ−ブチリル一Ｌ−セリンメチ
ルエステルの製造カルボベンゾキシ一０−ｎ−ブチリル
一Ｌ−セリンメチルエステル３．０９７を７０ｄのメタ
ノ一ルに溶かし、適当量のＰｄ一黒存在下、水素気流中
で接触還元を行なう。

Ｐｄ一黒をＰ別し、減圧でメタノールを留去するとオイ
ルを得る。このオイルをメチレンクロリド５０ｄにとか
し、−６５℃に冷却し、トリエチルアミン１．４０ｍ１
を加える。一方、公知方法によつて製造したアスパラギ
ン酸無水物（Ｌ−２・５−オキサゾリジンジオン一４−
酢酸）１．５９Ｖを３０ｄのメチレンクロリドに溶かし
、−６５℃に冷却した後、上記溶液に少しづつ加える。
３時間−６５℃で反応し、室温で一夜反応する。

メチレンクロリドを留去し残渣を少量の水に溶かして、
セフアデツクスＧ−１０のカラムにかけ題記化合物の溶
出部分を集める。水を留去し、メタノール−エーテルよ
り沈殿させると実施例６の生成物と同じ化合物を得る。
実施例 ８ Ｌ−アスパルチル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一
（１−エチルプロピル）ジエステルの製造〔一般式（）
中ｎ＝０：Ｘ＝ＣＯＯＣＨ＼Ｙ−ＣＯＯＣＨ３］ （１）マロン酸ジ（１−エチルプロピル）エステルの製
造マロン酸２２．２７（０．２１３ｍ０１ｅ）ジ（１−
エチルプロピル）エステルおよび７５．０７（０．８５
０ｍ０１ｅ）パラトルエンスルホン酸１水和物４．０７
（０．０２１ｍ０１ｅ）をベンゼン３００ａに加え、共
沸により生成する水を除きながら１０時間加熱還流する
。

その後ベンゼ７溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去液、減圧蒸留すると９５．５〜９７℃／
１７ｎｍＨｇで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。

収量４８，３７（９３％）（２）マロン酸モノ（１−エ
チルプロピル）エステルの製造マロン酸ジ（１−エチル
プロピル）エステル５．０７（０．０２０ｍ０１ｅ）を
エタノール２０ｍ１，、水１０ｍ１の混液に加え、氷、
食塩冷却下激しくかき混ぜながら、２．５Ｎ水酸化カリ
ウム水溶液８ｍ１をゆつくりと滴下する。

その後、室温にもどし３時間かき混ぜた後溶媒を減圧留
去し、これに水５０ｄを加えて、エチルエーテルで洗浄
する。

水層を６Ｎ塩酸でＰＨ３．Ｏとし、遊離した油状物をエ
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。

溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。

収量２．３ｔ（６４％）（３）マロン酸−メチル−（１
−エチルプロピル）ジエステルの製造マロン酸モノ（１
−エチルプロピル）エステル１２．７ｙ（０．０７３ｍ
０１ｅ）をエチルエーテル１００ｄに溶解し氷冷下かき
混ぜながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液
が微黄色に着色するまで加える。

過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると１０７．５〜１０８
．５℃／１３７ｎｍＨｇで目的物が無色透明の油状物と
して得られる。収量９．２ｆ（６７％）（４） Ｄ−Ｌ
−アミノマロン酸−メチル−（１−エチルプロピル）ジ
エステル、パラトルエンスルホン酸塩の製造マロン酸−
メチル−（１−エチルプロピル）ジエステル５．６ｔ（
０．０３０ｍ０１ｅ）を酢酸６ｄ、水８ｍ１の混液に加
え、氷冷下かき混ぜながら亜硝酸ナトリウム６．２ｙを
少量ずつ約１時間で加え室温にもどして４時間かき混ぜ
る。

反応液に水５０ａを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、た
だちに酢酸１００ｄに溶解し、パラジウム黒を触媒とし
て常圧で接触還元を４時間行なう。

触媒ろ去後、パラトルエンスルホン酸１水和物６．３ｙ
を加え、溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一にて精製（展開溶媒：クロロホルム）すると目
的物が無色油状として得られるがしばらく放置すると結
晶化する。

エチルエーテルで洗浄し、ろ取する。収量２．１ｙ（１
９％） Ｍ．ｐ．８５〜８７℃、 元素分析 Ｃｌ６Ｈ２５Ｏ７ＮＳとして 計算値：Ｃ５ｌ．ｌ８；Ｈ６．７ｌ； Ｎ３．７３；Ｓ８．５４ 実験値：Ｃ５Ｏ．７ｌ；Ｈ６．８７； Ｎ３．４２；Ｓ８．３Ｏ （５）カルボベンゾキシ一β−ベンジル一Ｌ−アスパル
チル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（１−エチル
プロピル）ジエステルの製造カルボベンゾキシ一Ｌ−ア
スパラギン酸−β−ベンジルエステル１．７８７（５ｍ
ｍ０１ｅ）をジオキサン３０ｄに加え氷冷下かき混ぜな
がらヒドロキシスクシミド０．６３ｔ１シンクロヘキシ
ルカルボジイミド１．１４ｔを加え室温にもどして４時
間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレアをろ
去する。

別にＤ−Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（１エチルプロ
ピル）ジエステル、パラトルエンスルホン酸塩１．８８
ｙをジオキサン４０ａに溶解し氷冷下かき混ぜながらト
リエチルアミン０．７ａを加える。

これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。

溶媒を留去し、酢酸エチル溶解後飽和炭酸水素ナトリウ
ム水および１Ｎ塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状物とし
て得られる。

収量１．７ｔ（６３％）（６） Ｌ−アスパルチル一Ｄ
−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一（１−エチルプロピル
）ジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−
Ｌ−アスパルチル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル（
１−エチルプロピル）ジエステル３．６７（６．６ｍｍ
０１ｅ）をメタノール７０ｄに溶解し、パラジウム黒を
触媒として常圧で５時間接触還元を行なう。

溶媒を減圧留去後乾燥エチルエーテルを加えて目的物の
沈殿をろ取する。

収量１．９７（９０％）Ｍ．ｐ．ｌｌ５〜１１６℃、 ０Ｍ−２．５５ｃ＝１．０２％、メタノール中、元素分
析 Ｃｌ３Ｈ２２Ｏ７Ｎ２・−ｉ−Ｈ２Ｏとして計算値
：Ｃ４７．７Ｏ；Ｈ７．Ｏ８；Ｎ８．５６ 実験値：Ｃ４７．６８；Ｈ６．９９； Ｎ８．４２ 史施例 ９ Ｌ−アスパルチル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一
（シクロペンチル）ジエステルの製造〔一般式（）中ｎ
−０：Ｘ一ν▲１２ν▲Ｊ！２ （１）マロン酸ジ（シクロベンチル）エステルの製造マ
ロン酸５２．０７（０．５００ｍ０１ｅ）、シクロペン
タノール１２９，２ｔ（１．５００ｍ０１ｅ）、パラト
ルエンスルホン酸１水和物９．５ｙ（０．０５０ｍ０１
ｅ）をベンゼン５００ｄに加え、共沸により生成する水
を除きながら１０時間加熱還流する。

その後ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると１２３〜１２４℃／０
．６ｍｍＨｇで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。

収量１１１．７Ｖ（９３％）（２）マロン酸モノ（シク
ロペンチル）エステルの製造マロン酸ジ（シクロペンチ
ル）エステル ４８．１ｔ（０．２００ｍ０１ｅ）をエタノール２００
ａ、水１００ｄの混液に加え、氷、食塩冷却下激しくか
き混ぜながら、２．５Ｎ水酸化カリウム水溶液８０ｄを
１時間で滴下する。

その後、室温にもどし２時間かき混ぜた後溶媒を減圧留
去し、これに水１００ｍ１を加えて、エチルエーテルで
洗浄する。

水層を６Ｎ塩酸でＰＨ３．Ｏとし、遊離した油状物をエ
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。

溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。

収量２３．８７（６９％）（３）マロン酸−メチル〜（
シクロペンチル）ジエステルの製造マロン酸モノ（シク
ロペンチル）エステル２２．０ｙ（０．１２８ｍ０１ｅ
）をエチルエーテル５０ｄに溶解し氷冷下かき混ぜなが
らジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微黄色
に着色するまで加える。

過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると１２８〜１３０℃／
１８詣Ｈｇで目的物が無色透明の油状物として得られる
。収量２１．８ｒ（９２％）（４） Ｄ−Ｌ−アミノマ
ロン酸−メチル−（シクロペンチル）ジエステル、酢酸
塩の製造マロン酸一メチル一（シクロペンチル）ジエス
テル９．３ｆ７（０，０５０ｍ０１ｅ）を酢酸９．５ａ
１水１３．５ａの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム１０．４７を少量ずつ約１．５時間で加
え室温にもどして１０時間かき混ぜる。

反応液に水５０ａを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸１００ｄに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を１３時間行なう。

触媒ろ去後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一にて精製（展開溶媒：クロロホルム９
、メタノール０．５、酢酸１の混液）すると目的物が無
色油状物として得られる。収量２．９ｙ（２２％）（５
）カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル
一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（シクロペンチル
）ジエステルの製造カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギ
ン酸−β一ベンジルエステル３．５７ｒ（０．０１０ｍ
０１ｅ）をジオキサン４０Ｔ１Ｌｔに加え氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド１．３８７、シンクロヘ
キシルカルボジイミド２．２７７を加え室温にもどして
４時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。

別にＤ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一（シクロペンチ
ル）ジエステル、酢酸塩２．９１をジオキサン２０ｍ１
，に溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン１．
５４ｄを加える。

これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。

溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後飽和炭酸水素ナ
トリウム水および１Ｎ塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾
燥し、一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状
物として得られる。

収量２．６７（４８％）（６） Ｌ−アスパルチル一Ｄ
−Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（シクロペンチル）ジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−
アスパルチル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（シ
クロペンチル）ジエステル１．４７（２．６ｍｍ０１ｅ
）をメタノール５０ＴＩＬ／，に溶解し、パラジウム黒
を触媒として常圧で５時間接触還元を行なう。

触媒ろ去後、溶媒を減圧留去し、乾燥エチルエーテルを
加えて目的物の白色沈殿をろ取する。

収量０．６３７（７７％）Ｍ．ｐ．８８〜９１℃ 〔司Ｗｌ．９〜、ｃ＝１．１１％ メタノール中、元素
分析 Ｃｌ３Ｈ２ＯＯ７Ｎ２・｝Ｈ２Ｏとして計算値：
Ｃ４５．４８；Ｈ６．７５；Ｎ８．ｌ６ 実験値：Ｃ４５．８９；Ｈ６．４Ｏ； Ｎ８．ｌ８ 実施例 １０ Ｌ−アスパルチル一Ｄ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一
（シクロヘキシル）ジエステルの製造〔一般式（）中ｎ
−０：Ｘ＝１）マロン酸ジ（シクロヘキシル）エステル
の製造マロン酸４４．４７（０．４２６ｍ０１ｅ）シク
ロヘキサノール１７０．７ｆ７（１．７０４ｍ０１ｅ）
パラトルエンスルホン酸１水和物８．０７（０．０４２
ｍ０１ｅ）をベンゼン５００ｄに加え、共沸により生成
する水を除きながら８時間加熱還流する。

その後ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると１３０℃／０．３５ｍ
ｍＨｇで目的物が無色透明な油状物として得られる。

収量１０９．１ｆ（９６％）り マロン酸モノ（シクロ
ヘキシル）エステルの製造マロン酸ジ（シクロヘキシル
）エステル ５３．７Ｖ（ ０．２００ｍ０１ｅ）をエタノール２０
０ゴ、水１００ゴの混液に加え、氷、食塩冷却下激しく
かき混ぜながら．、２．５Ｎ水酸化カリウム水溶液８０
ゴを１．５時間で滴下する。

ιその後、室温にもどし２時間かき混ぜた後溶媒を減
圧留去し、これに水１００Ｗ１ｊを加えて、エチルエー
テルで洗浄する。水層を６Ｎ塩酸でＰＨ３．Ｏとし、遊
離した油状物をエチルエーテルで抽出し水洗後、硫酸ナ
ノトリウムで乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。

収量２５．４ｔ（６８％）（３）マロン酸−メチル−（
シクロヘキシル）ジエステルの製造 ’マロン酸モノ（
シクロヘキシル）エステル２０．９Ｖ（０．１１２ｍ０
１ｅ）をエチルエーテル５０ゴに溶解し氷冷下かき混ぜ
ながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微
黄色に着色するまで加える。

過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭化水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。

溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると１０７゛℃／２鵡Ｈ
ｇで目的物が無色透明の油状物として得 ，られる。収
量２１．４ｙ（ ９５％）（４） Ｄ−Ｌ−アミノマロ
Ａ唆−メチル−（シクロヘキシル）ジエステル、酢酸塩
の製造マロン酸一メチル一（シクロヘキシル）ジエステ
ル１０．０ｙ（ ０．０５０ｍ０１ｅ）を酢酸９．５ゴ
、水１３．５ゴの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム１０．４ｙを少量ずつ約１．５時間で加
え室温にもどして１０時間かき混ぜる。

反応液に水５０ゴを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸１００ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を９時間行なう。

触媒ろ去後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一にて精製（展開溶媒クロロホルム９、
メタノール０．５、酢酸１の混液）すると目的物が無色
油状物として得られる。収量３．２Ｖ（２３％）（５）
カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル一
Ｄ − Ｌ −アミノマロン酸一メチル（シクロヘキ
シル）ジエステルの製造カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル３．５７？（ ０．０
１ｍ０１ｅ）をジオキサン４０ゴに加え、氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド１．３８ｙ）シンクロヘ
キシルカルボジイミド２．２７ｙを加え室温にもどして
４時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。

別にＤ−Ｌ−アミノマロン酸一メチル一（シクロヘキシ
ル）ジエステル、酢酸塩３．０ｙをジオキサン２０ゴに
溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン１．５４
ＴｆＬｆ−を加える。

これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧留去し
、酢酸エチル溶解後飽和炭酸水素ナトリウム水およびＩ
Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置す
る。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一にて精製すると目的物が無色油状物として得られる
。

収量３．０ｙ（５４％）（６） Ｌ−アスパルチル一Ｄ
− Ｌ−アミノマロン酸−メチル−（シクロヘキシル
）ジエステルの製゛ゾヒ刀３． カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル一
Ｄ − Ｌ −アミノマロン酸一メチル一（シクロヘ
キシル）ジエステル０．９５ｙ（ １．７ｍ０１ｅ）を
メタノール５０ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として
常圧で５時間接触還元を行なう。

触媒ろ去後、溶媒を減圧留去し、乾燥エチルエーテルを
加えて目的物の白色の沈殿をろ取する。

収量０．４６ｙ（８１％）Ｍ．ｐ．８Ｏ〜８５℃ 〔コＭ＋２．１゜、ｃ＝０．６６％ メタノール中、元
素分析 Ｃｌ４Ｈ２２Ｏ７Ｎ２・ ２Ｈ２０として計算
値：Ｃ４５．８９；Ｈ７．ｌ５；Ｎ７．６５ 実験値：Ｃ４５．８ｌ；Ｈ６．９３； Ｎ７．３７ 実施例 １１ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−３メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造（１）カルボベンゾキシ
アミノマロン酸一メチル一３−メチルシクロヘキシルジ
エステルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸モノメ
チルエステル２．６８ｔを乾燥エチルエーテル２０ｄに
溶解し氷冷下かき混ぜながら五塩化燐２．２９７を加え
室温にもどして３０分間かき混ぜる。

別に３−メチルシクロヘキサノール２．２９ｆにピリジ
ン７．０ｔを加え氷冷下かき混ぜながら先に調製した酸
クロリドの溶液を３０分間で滴下する。室温にもどして
さらに１時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩を
ろ去する。工ーテル溶液を１０％クエΔ唆水で洗浄（３
０ＴｆＬ１×３）後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
（３０ａ×３）し、飽和食塩水で洗浄（３０ｍ１，Ｘ３
）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留
去すると無色油状物が得られる。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で精製する
と収量２．９５ｙ（８１．２％）で目的物を得る。（２
）カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル
アミノマロン酸メチル−３メチルシクロヘキシルジエス
テルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチル−３
メチルシクロヘキシルジエステル２．５０ｙをメタノー
ル５０ｍ１に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触
還元を４時間行なう。

触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ジオキサン２０ａ
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギン
酸一β−ベンジルエステル２．２２ｔを、ジオキサン２
０１１１に溶解し、上記溶液に加え、氷冷下かき混ぜな
がらシンクロヘキシルカルボジイミド１．４２７を加え
室温にもどして１４時間かき混ぜる。

生成したシンクロヘキシルウレアをろ去し、溶媒を減圧
にて留去後エチルエーテル５０ｍ１に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄（３０ｄ×３）後、１Ｎ塩酸で
洗浄（３０ａ×３）し、飽和食塩水で洗浄（３０ｄＸ３
）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を
減圧にて留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に
て精製し、無色油状物を得る。収量３，１６ｔ（８９．
６％）（３） Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチ
ル一３メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマ
ロン酸一メチル一３メチルシクロヘキシルジエステル１
．２ｔをメタノール５０ｍ２に溶解し、バラジウム黒の
存在下、常圧にて接触還元を２．５時間行なう。

触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ベンゼン２０ａに
溶解後自然ろ過する。溶媒を減圧にて留去後、乾燥エチ
ルエーテルを加えて、白色ゲルを得る。収量０．７０７
（９１．５％）Ｍ．ｐ．９４（〜９９℃ ０Ｗ−５．５（（ｃ＝１．０酢酸中） 元素分析 Ｃｌ５Ｈ２４Ｏ７Ｎ２・１Ｈ２０計算値：Ｃ
４９．７ｌ；Ｈ７．２３；Ｎ７．７３ 実測値：Ｃ４９．ｌ４；Ｈ６．９４； Ｎ７．５４ 実施例 １２ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−４メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造（１） カルボベンゾキ
シアミノマロン酸一メチル一４−メチルヘキシルジエス
テルの製造４−メチルシクロヘキサノール２．２９ｙを
用い実施例１１の（１）と全く同様に行ない、無色油状
物を得る。

シリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製する。収
量３．００７（８２．６％）２）カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
−４メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸メチル−４メチルシクロヘキシル
ジエステル２．７３ｔ１カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル２．４２ｔ１シンクロ
ヘキシルカルボジイミド１．５５７を用い、実施例１１
の（２）と全く同様の操作にて、無色油状物を得る。

収量２．６４７（６８．６％）３） Ｌ−アスパルチル
ーアミノマロン酸メチル一４メチルシクロヘキシルジエ
ステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルチルーアミノマロン酸一メチル一４メチルシクロ
ヘキシルジエステル１．５ｙを用い、実施例１１の（３
）と同様の操作を行なＸ，伯色ゲルを得る。

収量０．８２ｆ７（９０．６％）Ｍ．ｐ．９Ｏ８〜９３
℃ ０Ｆ−２６．１〜（ｃ＝１．０酢酸中）、元素分析 Ｃ
ｌ５Ｈ２４Ｏ７Ｎ２・１Ｈ２０計算値：Ｃ４９．７ｌ；
Ｈ７．２３；Ｎ７．７３。

実測値：Ｃ５Ｏ．ｌｌ：Ｈ６．９５： Ｎ７．３ＯＯ 実施例 １３ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチルーシス３・３
・５トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造（１）
カルボベンゾキシアミノマロン酸−メチルーシス３・３
・５トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造シス３
・３・５トリメチルシクロヘキサノール１．５６７を用
い、実施例１１の（１）と全く同様に行ない無色油状物
を得る。

シリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製する。収
量１．８６７（４７．５％）（２）カルボベンゾキシ一
β−ベンジル−Ｌ−アスノジレチルーアミノマロン酸メ
チルーシス３・３５トリメチルシクロヘキシルジエステ
ルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチルーシス
３・３・５トリメチルシクロヘキシルジエステル１．６
６７、カルボペンゾキシ一Ｌ−アスパラギン酸−β−ベ
ンジルエステル１．３７ｔ．Ｎーヒドロキシスクシミド
０．５４７、シンクロヘキシルカルボジイミド０．８８
ｔを用い、実施例１１の（２）と全く同様の操作にて無
色油状物を得る。

収量１．９９ｔ（８７．３％）（３） Ｌ−アスパルチ
ルーアミノマロン酸メチルーシス３・３・５トリメチル
シクロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
ーシス３・３５トリメチルシクロヘキシルジエステル１
．８ｙを用い、実施例１１の（３）と同様の操作を行な
い白色ゲルを得る。

収量０．９７ｙ（８４．３％）Ｍ．ｐ．ｌｌ６。〜１１
７℃＠腎−２４．７。

（ｃ−１．０酢酸中）元素分析 Ｃｌ７Ｈ２８Ｏ７Ｎ２
−ＦＨ２Ｏ計算値：Ｃ５３．５３；Ｈ７．６６；Ｎ７．
３５。

実測値：Ｃ５３．４４；Ｈ７．７７； Ｎ７．Ｏ３。

実施例 １４ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シクロヘキ
シルジエステルの製造）カルボベンゾキシアミノマロン
酸−エチル−シクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシアミノマロン酸モノエチルエステル２．８２ｔ
を乾燥エチルエーテル４０ａに溶解し氷冷下かき混ぜな
がら五塩化燐２．２９７を加え室温にもどして３０分間
かき混ぜる。

別にシクロヘキサノール５．０ｔにピリジン１５．０７
を加え氷冷下かき混ぜながら、先に調製した酸クロリド
の溶液を３０分間で滴下する。室温にもどしてさらに１
時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩をろ去する
。エーテル溶液を１０％クエン酸水で洗浄（４０１ＬＩ
Ｘ３）後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄（４０ｍ１
×３）し、飽和食塩水で洗浄（３０ａＸ３）後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を減圧にて留去
後、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一にて精製する。収量３．５９ｔ（９８．８％
）２）カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−アスパル
チルアミノマロン酸エチル−シクロヘキシルジエステル
の製造カルボベンゾキシアミノマロン酸エチル−シクロ
ヘキシルジエステル３．４７ｙをエタノール１００ｍ１
に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触還元を５時
間行なう。

触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ジオキサン３０ｄ
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル３．０７７をジオキサン３０
ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシミド１．２０７を
加えて氷冷し、かき混ぜながらシンクロヘキシルカルボ
ジイミド１．９７７を加え、室温にもどして、４時間か
き混ぜる。生成したシンクロヘキシルウレアをろ去し、
先に調製したアミン溶液に氷冷下かき混ぜながら加え室
温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧にて留去後酢
酸エチル１００ｄに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄（４０ａ×３）後、１０％クエン酸水で洗浄（４
０Ｗ１１×３）し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
一夜放置する。溶媒を減圧にて留去後得られた淡黄色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製し
、石油ベンジンを加えて結晶化する。エチルエ一テル一
石油ベンジンで再結晶すると針状晶が得られる。収量３
．３８ｙ（７１．０％）Ｍ．ｐ．７３．５３〜７９℃ ０Ｍ−１１．４５（ｃ＝１．０％エタノール中）元素分
析 Ｃ３ＯＨ３６Ｏ９Ｎ２計算値：Ｃ６３．３７；Ｈ６
．３８： Ｎ４．９３Ｏ 実測値：Ｃ６３．Ｏ４；Ｈ６．２６； Ｎ４．８７。

（３） Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シ
クロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロヘキシルジエステル３．０ｙをエタノール１００
ｍ１に溶解しパラジウム黒の存在下、常圧にて接触還元
を４時間行なう。

触媒をろ去後、溶媒を減圧にて留去し残渣をメタノール
１０ＷＬｅに溶解し、水１０ａを加えてメタノールを減
圧にて留去すると針状晶が析出するのでろ取する。収量
１．５０ｒ（７８．５％） Ｍ．ｐ．ｌｌ２８〜１１５℃ ０２δ−２．８８（Ｃ＝１，０％エタノール中）元素分
析 Ｃｌ６Ｈ２４Ｏ７Ｎ２・ＩＨ２Ｏ計算値：Ｃ５Ｏ．
９８；Ｈ７．ｌ３；Ｎ７，９３Ｏ 実測値：Ｃ５Ｏ．９３；Ｈ７．Ｏ８； Ｎ７．８７Ｏ 実施例 １５ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸−エチル−シクロペ
ンチルジエステルの製造（１）カルボベンゾキシアミノ
マロン酸エチル−シクロペンチルジエステルの製造シク
ロペンタノール４．３ｙを用い、実施例１４の（１）と
全く同様の操作にて、無色油状物を得る。

収量３．４７ｙ（９９．３％）（２）カルボベンゾキシ
一β−ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エ
チル−シクロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキ
シアミノマロン酸エチルシクロペンチルジエステル３．
４３ｆ１カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギン酸−β−
ベンジルエステル３．１７ｔｊＮ−ヒドロキシスクシミ
ド１．２４７、シンクロヘキシルカルボジイミド２．０
３７を用い、実施例１４の（２）と同様の操作イにて針
状結晶を得る。

エチルエーテル−石油ベンジンより再結晶する。収量３
．８３７（７９．９％）Ｍ．ｐ．８３．５す〜８８℃ ０智−１０．８５（ｃ−１．０％、エタノール中）、元
素分析 Ｃ２，Ｈ３４Ｏ，Ｎ２計算値：Ｃ６２．８Ｏ；
Ｈ６．ｌ８； Ｎ５．Ｏ５Ｏ 実測値：Ｃ６３．ｌ８；Ｈ６．ｌＯ； Ｎ５．Ｏ９。

（３） Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シ
クロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロペンチルジエステル３．０ｔを実施例１４の（３
）と同様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後
、少量の水を加えてゲルとし、ろ取する。

収量１．４７ｒ（７８．１％）Ｍ．ｐ．ｌｌ５８〜１１
８℃ 〔（社）甘−１．１１（ｃ−１．０％、エタノール中）
元素分析 Ｃｌ４Ｈ２２Ｏ９Ｎ２・ｉ−Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ４９．５５；Ｈ６．８３；Ｎ８，２６Ｏ 実測値：Ｃ４９．６５；Ｈ６．７３； Ｎ８．Ｏ５。

実施例 １６ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−（１−エチ
ル）プロピルジエステルの製造１）カルボベンゾキシア
ミノマロン酸エチル−（１−エチル）プロピルジエステ
ルの製造（１−エチル）プロピルアルコール４．４ｆを
用い、実施例１４の（１）と全く同様の操作にて、無色
油状物を得る。

収量１．９２ｙ（５４．１％）２）カルボベンゾキシ一
β−ベンジルＬ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル
−（１−エチル）プロピルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸エチル−（１−エチノ（ハ）プロ
ピルジエステル１．７９１、カルボベンゾキシ一Ｌ−ア
スパラギン酸一β−ベンジルエステル１．６４ｙｓＮ−
ヒドロキシスクシミド０．６５７、シンクロヘキシルカ
ルボジイミド１．０５７を用い、実施例１４の（２）と
同様の操作にて、無色油状物を得る。

収量２．５０ｔ（９７．９％）（３） Ｌ−アスパルチ
ルーアミノマロン酸エチル−（１−エチル）プロピルジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−Ｌ−
アスパルチルーアミノマロン酸エチル−（１−エチル）
プロビルジエステル２．１８７を下記の実施例１８と同
様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後、少量
の水を加えて結晶化し、ろ取する。

水より再結晶すると針状晶が得られる。収量１．１９ｔ
（８０．０％）Ｍ．ｐ．ｌＯ３（〜１０６℃ 喝−１．６Ｏ（ｃ＝１．０％エタノール中）、元素分析
Ｃ，４Ｈ２４Ｏ７Ｎ２●＋Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ４９．２
３：Ｈ７．３８；Ｎ８．２ｌＯ 実測値：Ｃ４９．２８：Ｈ７．Ｏ４； Ｎ７．８Ｏ。

実施例 １７ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸 エチルシクロヘキ
シルジエステルの製造（１） Ｏ−ニトロフエニルスル
フエニル一Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル
を用いる合成法０−ニトロフエニルスルフエニル一Ｌ−
アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル シンクロヘキ
シルアミン塩５．２４７を酢酸エチル１００ａに懸濁し
、氷冷した０．２Ｎ一硫酸５５ａを加えて十分にふり混
ぜ、酢酸エチル層をさらに水洗（４０ｄ×３）し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。

乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下に留去する。一方、カル
ボベンゾキシーアミノマロン酸エチル−シクロヘキシル
ジエステル３，６３７をエタノール４０ａに溶解し、パ
ラジウム黒を触媒として５時間接触還元を行なう。

触媒をろ去したのち、溶媒を減圧で留去し、テトラヒド
ロフラン３０ｍ１に溶解する。これに氷冷下先に調整し
たＯ−ニトロフエニルスルフエニル一Ｌ−アスバラギン
酸β−ｔ−ブチルエステルを加え、Ｎ−ヒドロキシスク
シミド１．２６ｒ１シンクロヘキシルカルボジイミド２
．２７ｆを加え、一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘ
キシルウレアをろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのち酢酸
エチル１００ｄに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄（５０ｍｔ×３）したのち、１０％クエン酸水で洗
浄（５０ＷＬＩ，Ｘ３）し、次に飽和食塩水で洗浄（５
０ｄＸ３）したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧で留去したのち、これにト
リフルオロ酢酸３０ｄを加え、４０分良く振り混ぜる。
トリフルオロ酢酸を減圧で留去したのちエチルエーテル
を加えて沈殿させ、ろ取する。これを水３０ｍ１に溶解
し、アンバーライトＩＲＡ−４１０（酢酸型）６０ｄで
イオン交換したのち、凍結乾燥する。収量２．５３ｔ（
７３，６％）本品は、カルボベンゾキシ一ｔ−アスバラ
ギン酸β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物（
実施例１４）とＴＬＣ上同一のＲｆ値及び甘昧度を示す
。

２）ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−
ｔ−ブチルエステルを用いた合成法カルボベンゾキシ
アミノマロン酸 エチルシクロヘキシルジエステル３．
６３７をエタノール４０ａに溶解し、パラジウム黒を触
媒として、５時間接触還元を行なう。

触媒をろ去したのち、溶媒を減圧で留去し、テトラヒド
ロフラン３０ｄに溶解する。これに、氷冷下ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチル
エステル２．８９７、Ｎ−ヒドロキシスクシミド１．２
６ｔ１シンクロヘキシルカルボジイミド２、２７ｙを加
えて一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘキシルウレア
をろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのちエチルエーテル１
００ａに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄（５
０ｄ×３）したのち、１０％クエン酸水で洗浄（５０ｒ
ｎ１×３）し、次に飽和食塩水で洗浄（５０ｄＸ３）し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧で留去したのち、これにト
リフルオロ酢酸３０ａを加え４０分良く振り混ぜる。

トリフルオロ酢酸を減圧で留去したのちエチルエーテル
を加えて沈殿させろ取する。これを、水３０ａに溶解し
、アンバーライトＩＲＡ−４１０（酢酸型）６０ｄでイ
オン交換したのち凍結乾燥する。収量２．７０７（７８
．５％）本品は、カルボベンゾキシ一Ｌ−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物（実
施例１４）とＴＬＣ上同一のＲｆ値及び甘味度を示す。

実施例 １８ Ｌ−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シクロヘキ
シルジエステルの製造カルボベンゾキシ アミノマロン
酸 エチルシクロヘキシルジエステル３．６３ｙをエタ
ノール５０ｍ２に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて
接触還元を３時間行なう。

触媒をろ去した後、溶媒を減圧にて留去し残留物を塩化
メチレン７０ｍ１，に溶解し、−６５℃に冷却した後、
トリエチルアミン１．４０ｄを加える。一方公知方法に
で製造したアスパラギン酸無水物（Ｌ−２・５−オキサ
ゾリジン一４一酢酸）１，５９ｔを塩化メチレン３０ｄ
に溶解し、−６５℃に冷却したのち、上記溶液に激しく
かき混ぜながら少量づつ加える。３時間−６５℃で反応
した後、室温で一夜反応する。

塩化メチレンを留去し、残渣を少量の水に溶解し、セフ
アデツクス Ｇ−１０のカラムクロマトを行ない、題記
化合物の溶出部分を集める。溶媒を減圧で留去したのち
、エチルエーテルを加えて白色粉末を得る。これは実施
例１４の生成物と同じ化合物を与える。実施例 １９ 実施例１７の方法において、０−ニトロフエニルスルフ
エニル基もしくはｔ−ブチルオキシカル トボニル基の
代りにｔ−アミルオキシカルボニル基、０−ニトロフエ
ニルスルフエニル基あるいはトリフエニルメチルスルフ
エニル基を採用しても同じ目的物が得られる。

＊＊ 実施例１７の方法
において、ｔ−ブチル基の代りにｔ−アミル基、ｐ−ニ
トロベンジル基あるいはｐ−クロルベンジル基を採用し
ても同じ目的物が得られる。参考例 １ 上記実施例１〜１７に記載した目的化合物が甘昧を有す
るか否かについて、定性的に試験した結果、これらの化
合物はいずれも良質の甘昧を有することが判明した。

・参考例 ２ Ｌ−アスパラチル一０−ピバロイル一Ｌ−セリンメチル
エステルの甘昧度および閾値Ｌ−アスパラチル一０−ピ
バロイル一Ｌ−セリンメチルエステルの各種濃度の水溶
液を作り、遮糖の水溶液を基準として閾値を調べると識
別閾値は０．００５％、呈味閾値は０．０１０％であり
甘昧倍率は約５０倍である。

参考例 ３ Ｌ−アスパラチル一β−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン
酸メチルエステルの甘昧度および閾値Ｌ−アスバラチル
一β−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル
の各種濃度の水溶液を作り、庶糖の水溶液を基準として
閾値を調べると識別閾値は０．００７％、呈昧閾値は０
．０１３％であり、甘昧倍率は約４０倍である。

比較例 本発明の目的化合物と類似する化合物を上記実施例の方
法に準する方法により合成し、呈昧性を調べて以下の結
果を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは保護されもしくはされないアミノ基を、Ｂ
   は保護されたカルボキシル基を、Ｙは低級ルキルオキシ
   カルボニル基を、Ｘは鎖状または環状のアルキルカルボ
   ニルオキシ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキシ
   カルボニル基を、ｎは０または１を表わす）で示される
   化合物から保護基を除去することを特徴とする一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは前記規定と同一）で示される
   ジペプチドエステルまたはその塩の製造法。 ２ ２・５−オキサゾリジンジオン−４−酢酸と一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは鎖状または環状のアルキルカルボニルオキ
   シ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキシカルボニ
   ル基を、Ｙは低級アルキルオキシカルボニル基を、ｎは
   ０または１を表わす）で示される化合物とを反応させる
   ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは前記規定と同一）で示される
   ジペプチドエステルまたはその塩の製造法。