JPS5849351A - カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式： （式中、ＨはＲａｍ４又は分枝のＣ４〜５アルキル又は
アヘルアルキル、例工ばフェニルエチルであり、ムはペ
グチド結合したプロリン又はアラニン残基、 Ｂ＃ｉ−ｅグチド結合したプロリンもしくはアラニン残
基又は何もなし、 Ｘは基−ｃｕ２−；　−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−〇Ｈ＝　ＣＭでろる） で表わされるカルＩキシアルカノイルペグチドのアルキ
ルアミドに関する。 ベゾテドのアルキルアミドはエラスターゼ（・１ａａｔ
ａ−・）の有効な阻害剤である（ベルギー特許第８５５
８５１号および同第８５６０６４号）一連のジペプチド
は、同時にエラスト本すティクな（・ｌ口ｔｏｌｙｔｌ
ｅ　）基質に対する最適アオノ酸組成、すなわち例えば
アラニル−アラニン又はアラニループロリ／ｌ−生じる
。しかし、この提案は基質とエラスターゼとの間の相互
作用に関し、経験によ如有効な明害剤の＆能に対し決定
的である例も新しい知識に介入しない。膵臓のエラスタ
ーゼに対する基質の４進化について行った先の仙死にお
いて、Ｐ４−８４およびｐ５−　ｓ、の聞の靜電気帖合
（１，Ｓｃｈ＠ａｈｔ＠ｒおよびＡ、Ｂ＠ｒｇ＠ｒ　：
　Ｂｉｏｃｈ＠ｍ。 Ｂｉｏｐｈｇ、Ｒａｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、３２　＃　８９
８　＠（１９６８））　　が酵素と基質の間の相互作用
に対し決定的１賛性を有していることが見出された（　
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｌｏ＠ｈ＠ｍ、　６９．１（１９７６）
、ＦＥＢ８Ｌ＠ｔｔ、４０．３５３（１９７４）。 篤くべきことに、疎水性残基（例えはアセチル残基）と
比軟して阻害剤ＯＮ−木端部分におけるカルがキシ基は
、それがこの極のＫｉ質をエラスターゼ、りな加水分鴫
定数を鳥めるのと同様にその阻害能力を実質的に高める
ことが見出された。エラストリチック阻害剤の性質はま
たペゾチド知の長さ湛びに基質に依存しく　Ｅｕｒ、Ｊ
、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ、　６９ｅ１　１９７６）；よシ高い
阻害能力はジペプチドにおけるよシトリペノチドにおい
て存在する。試験管内試験で、３−カルがキシプロピオ
ニルー−および４−カルがキシプチリルー−ジペプチド
およヒトジペプチドのアルキルアミドに対する阻害定数
（Ｋｉ　）を、膵臓ニステラー４１ｋ並びにｐ−ニトロ
アニリド色累形戚基質又はサクシニル−もしくはプル！
リルーテト２アラ；ンの色素形成基質を用いて決定した
；結果を第１表に示す。ｆｉｆｆＪ＠の方法により新規
阻害剤の阻害定数（旧）をヒトエラスターゼ、すなわち
コレシグトキニンで刺激後のヒトの一二脂腸エラスター
ゼ（Ｅ、）又はカニ、−シ神久によシ膵臓の４型出口か
ら侍た凍結乾燥したヒトの膵臓の液体（Ｅ２）を用いて
決足し、そしてそれらを豚の膵臓のエラスターぜ（Ｅ、
）と比較し、結果を第２表に示す。 以下余白゛ ５ （ ｆスオキシコール酸ナトリウムのニトロオルガンの適用
によって２ツトに実験的に錦起された膵炎の生体内実験
において、血清アミラーゼのよシ低いレベルが、ＧＡ　
ｔ　−（Ａｔｍ　）　ｓ　−ＮＨ−Ｅ　ｔ　？ｒＢｌｋ
内同時投与（２０９）して得られた。阻害卸ｊＧｔｔ−
（Ａム）。 −ＮＨ−Ｅｔ、ＧＬｕ−ＡＬａ−ＡＬｍ−Ｐｒｏ−ＮＨ
−Ｅｔおよび曽にＧＬｔ−Ａｔａ−ＡＬａ−Ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ−Ｐｒ　（ラット１匹に対し投与量２０Ｉｖ）はラッ
トの定数にエラスターゼを皮下注射してじゃっ起させた
浮腫形成を２０〜４０−抑制する。 盃知のフルカッイル誘導体−ノペ／テドー（Ｂｌｏｏｒ
ｇａＩｌ、　Ｃｈ＠ｏｓ、　８，２９９（１９７９年）
（有意（オーダーによシ））と比較して、エラストリテ
ィ、り（ｅｌａｓｔｏｌｙｔ魚Ｃ）な加水分解の阻Ｕを
＾めることか明白であシ、このことはＮ−木―置換基の
特性に重要性に関しｉＥＭを与える。 説明された阻害剤は、不自然な基を含有しないＤでそＯ
結果それらの薬物療法の適用、特に急性閘炎、肺の慢性
閉鎖症および関節炎に対し、好ましくない反応の発生に
対し予備必景智は存しない。 本発明によれば、次の一般式１ ムＦｉ−ｅ７”チド結合したプロリン又はアラニン残基
であシ、 Ｂはベノチド結合したプロリンもしくはアラニン残基で
あるか又り何も意味しない、 Ｘは基−ＣＨ２−１−Ｃｆ（２−ＣＨ２−１−ＣＨ２Ｃ
Ｈ，ＣＨ２−１又は−ＣＨはＣＨ−でめる） で表わされるカルゲキシアルカノイルベグチドのアルキ
ルアミドは、次式■ Ａ−ＮＨ−Ｒ（１） （式中、ＲおよびＡは式Ｉで定義された意味を表わす） で表わされる化合物を、次式ｍ： Ｙ　−Ｂ　−Ａｔａ （式中、Ｂは式Ｉで定義された意味を表わし、Ｙは容易
に除去できる保ｉｉ！ｌ！ｊＩ５、例えはベンジルオキ
シカルがニルを表わす） で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保―基を
除去した後、生成した中間体を次の一般式■： （＃、Ｘ＃′ｉ式■におけると同じ意味を表わす）で表
わされるノカルゲン酸の反応往訪導体、すなわちその無
水物、半一ハロダン化物、半一エステル又は半一アミド
と反応せしめることにより製造できる。 これらの生物学に活性なベグチドの合成は、原則的には
溶液中で７２グメント縮合によシ又ｒＩ′ｉ段階的アミ
ノ酸製造、いわゆる「段階的」方法によシ行なわれるか
、又は該合成は固体担体のもとての合成によシ実玩でき
る〇 ウレタンタイプの基（ペンジルオキシ力ルゲニル）は、
中間体の保−基として便用された。しかし又＃Ｉ１１性
の媒体中で不安定な基が、例えは第三−プチルオキシ力
ルゲニル又はＯ−二トロベンゼンスルフェニルおよび類
似の１又は雀輌のもしくは１解的に還元された基が用い
られ、所望によシ２−　、、　、　ｆンーエチルオキシ
カルＩニルが用いられる。 軸合反応は、アジＰ法、カル？シイイド法および混合無
水物法を用いることにより行なわれ、又ペグチドの合成
で用いられる他の方法も同様に用いることができる。 更に具体的な製造例を次の実施例によシ説明するＯ 実施例１ ベンジルオキシ力ルゲニルアラニンエチルアミドＮ−エ
チルピペリジン（１４ｍ）を、テトラヒドロフラン（１
００ｗＬｔ）に溶解したベンジルオキシカルＩニルアラ
ニン（２３，３））の浴液に添加し、次いで一１０ＣＫ
＃却後、第二級プチルクロロホルメー）（１４１１ｊ）
を添加した。８分間攪拌し冷却（−６℃）ｖｋテトラヒ
ドロフラン（３０１１１）に溶解し九エチルアミンの４
．１Ｍ溶液な＃ｆｌｌｌした。 摂氏Ｏ℃で０．５時間攪拌し次いで室温で２時間攪拌し
たのち、反応溶成を蒸発させ炭酸水素ナトリウムの５％
水溶液でゆり〈シ浸透し、無水炭酸ナトリヴムで乾床さ
せ次いで蒸発させた。蒸発残渣を、酢飯エチル（３０１
１４）及び石油エーテルから再＾′ｉ晶した。融点１１
６〜１７０℃の生成物１８１ｔを得た。 アラニンエチルアミド臭化水素 ベンジルオキシカルがニルアラニンエチルアミド（１（
１）を、米酢＃（４９Ｍ）に溶解した３６％臭化水素に
注加し、エーテル（１５０ｍ／）を１時間後最初の溶液
に注加し、結晶性生成物をひきかきながら分離させ、得
られた住欣勧をＰ遇し、エーテルで完全に洗即し次いで
五徹化ψ及び水酸化ナトリウムを投入したデシケータ−
内で乾燥させた。融点２２４〜２２６℃を有する泉化水
＄７．７ｔを得た。 Ｒ，０，２６７Ｓ、　、　０．５８／Ｓ２８　：諷−プ
チルアルコール−酢酸−水（４：１：］、）８２ｍｍ−
ブチルアルコール−酢酸−ピリノンー水（１５：３：１
０：６） ベンジルオキシカル♂ニルアラニル−アジニルアラニン
エチルアイト テトラヒドロフラン（１００３１／）に俗解したペンジ
ルオキシ力ルゲニルアラニルアラニンヒドラゾン（３，
０８？）の＃沿に、水（２，８ａ（）に俗解した亜硝酸
す）　＋７ウム（６９０９）の共沸塩酸（４−）溶液を
室温ないし１２℃で添加した。８分間攪拌及び冷却（−
１０℃）したのち、反応溶液を予備冷却した酢酸エチル
（２００１７）で輻釈し、−１５℃でブライン（３％）
に溶解した戻酸水素ナトリウムの溶液で−出し、硫酸ナ
トリウムて乾燥し次いで対応する臭化水素（１，９７）
）會Ｎ−エチルピペリゾ７Ｃ１，４ｍ）で中和すること
によって祷られたツメチルホルムアミド（４０ｍ）に＃
［したアラニンエテルアミドの予＊檜却ｍ融（−１ｏ℃
）に６加した。０℃の温良で静置したのち、１ｐｔｏを
蒸発させ次いで固形蒸発残＆を、２−プロビルアルコー
ル（５０ｍ＋７）及びツメチルホルムアミｌ’（５０ｍ
）の混合物から水（２５（１４）を添加することによっ
て結晶化させた。融点２７１〜２７３℃を有する生成物
に２．７１ｉを得た。 ０ 〔α〕Ｄ−８，３”　　（ＣＯ，３；ツメチルホルムア
ミド）。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ４０．　（３９２，５）に対し理＆＠　
：　Ｃ５８，１５チ、Ｈ７，１９％、Ｎ１４．２８斧；
実験値：　Ｃ５７，９７％　、　Ｈ７，２７％、Ｎ１３
．９３優。 アラニル−７２ニルアラニンエチルアｉドペンノルオキ
シ力ル？ニルアラニル−アンニル−アラニンエチルアミ
ド（ｌ？）に、１Ｙ除（３１）に溶解した３６％の臭化
水素を注加し、次いて１時間後もとのｆＩＩ液にエーテ
ル（３０ｔ／）′？ｒ此）Ａする。分離した臭化水素を
戸別し、五酸仕燐及び水酸化ナトリウムを投入したデシ
ケータ−内で２時間乾燥させ、次いで９０チの水性メチ
ルアルコ−：Ａ−（２０ｄ　）に溶解１、次いでメタノ
ールに５１１たＯＨ−サイクラス（ｃｙｃｌｔＩｇ、　
）中のゼ第２イトＦＦで脱イオンした。メタノール冶出
准をＡ宛壊せ次いで蒸＋！！４厘をメタノール−ベンゼ
ン混＠吻カら共沸蒸曽によってに燥さぜ久いでＡつ０残
渣ｔメタノール（１０ｄ）及びエーテル（３０ａ／）か
ら再結晶した。融点２５９〜２６０℃を有する生成物４
９５ｍ９を得たｏ（）　　　　６７．１°（Ｃ０，３；
メ□タノール）　Ｒ，０，１４／８．；　０．５８／８
２Ｃ１１Ｈ２□Ｎ４０３（２５８，３）に対し理論値：
Ｃ５１，１５優、Ｈ８，５８優、Ｎ２１．６９チ；実Ｍ
ｉｌｉｉ：　ｃ　５ｏ、ｓｉ、ｓｓ、６３１Ｎ２１．ｓ
ｒ％。 アラニル−７ラニルアラニンエテルアミド貝化水素の分
析的資料をメタノール及びエーテルから再結晶した；融
点２８４〜２８９℃。 Ｃ，ＩＨ２２Ｎ４０４　ａ　ＨＢｒ（３ｓ　９．２　）
に幼し理論値：Ｃ３８，９５チ、Ｈ６，８３チ、Ｎ１６
．５２饅；実験値：　Ｃ３８，７０％　、　Ｈ６，９１
％　、　Ｎ１６．１８％。 ３−カルゲキシ！ロピオニルアラニルーア２ニルアラニ
ンエチルアミド 無水コハクｅｌｃ３００Ｉｈ？）を、ツメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０１Ｌ／）
に溶層したアラニルーアラニルアラニンエチルア１ド（
２６０９）の浴ｔ＆に６加し、次いで反応溶液を２時間
加熱乾留した。分離した結晶性生ｔＬ物を戸別し、テト
ラヒドロフラン及びエーテルで洗紗した。融点２８５〜
２８７℃を鳴する生成物１８０９を水（１３１１１）か
ら再結晶して得た。 〔α）２０−６１．８°（ＣＯ，’３　；メタノール）
。 ｃ、　、ｕ２．Ｎ４ｏ、　（３５９，２）に対し理論値
：Ｃ５０，１６％、Ｈ７，３０％、Ｎ１５．６０チ；実
験値：Ｃ５０，１０％、Ｈ７，４０１Ｎ１５．６１％。 ４−カルメキシブチリルア２ニルーア２ニルアラニンエ
テルアミド ３−カルゲキシプロピオニル綽導体と同様の方法によシ
標題化合物を、無水グルタル酸を用いてアシル化するこ
とによりて収率６５％て得た。融点２７８〜２８０℃〔
α］Ｄ−８６，０’（ＣＯ，３；５０１メタノール）。 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．　（３７２，４）に対し理論値：
　Ｃ５１，６０チ、Ｈ７，５８％、Ｎ１５．０４チ；実
験値：　Ｃ５１，２４Ｓ、Ｈ７，６８％、Ｎ１４．９０
％。 実施例２ ペンジルオキシカル〆ニルアラニンフェニルエチル月ド 実施例１で示した対応するエチルアンドと同様の方法に
よ）悼粗化合物を、収率８７−並びに融点１２５〜１２
６℃で得九。〔α〕３°　−２，７゜（Ｃ０，３；ジメ
チルホルムアミド）。 ｃ、　、ｕ２２Ｎ２ｏｓ（ａ　２６．３　）に対し１１
１１ｍ値：　Ｃ６９，９４％　、　Ｈ６，８０％　、　
Ｎ８．５９１！　；実験値：　Ｃ７０，３２％、Ｎ７．
０１％、Ｎ８．７０％。 ペンノルオキシカルがニルアラニルアラニン７エ二ルエ
チルアオド 酢酸に溶解した３６％の臭化水素によりて放出された対
応するベンゾルメキシ力ルゲニル誘１Ｊｌ（Ｒ，０，４
４／　Ｓ、　；　０．５８／Ｓ２）から遊端したアラニ
ンフェニルエチルアミド（４，９７）ｉヒに一５℃に冷
却したジメチルホルムアミド（２０ｏｙ）に溶解し九ベ
ンジルオキシカルゲニルアラニン（５，６Ｆ）の溶液に
、Ｎ、Ｎ’−ノクロロへキシルカルがノイ＜Ｐ（５，５
Ｐ）を添カロし友。０℃でｌ＃ｆ間攪拌し次いで室温で
３時間攪拌したのち、分離し九Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルウレアを濾過し、ジメチルホルムアミドで洗抄し次
いでＰ融を賦圧下で蒸発させた結晶性蒸発残渣をＩＭＯ
−飯、水、５％の炭酸水素ナトリウムｆＦｊ液でゆっく
りとすシ、次いでエタノール（１５０，Ｍ）及び水（１
００ＩＬ（）の混合物から揶結晶した。融点２１１〜２
１２℃：２０ を有する生成物７．７５ｆを得た。〔α、ｌ、　　−１
，９５’；（Ｃ０，３；ジメチルホルムアミド）。 Ｃ２２Ｈ２，Ｎ５０４（３９７，５）に対し理論値：Ｃ
６６，５５優、Ｈ６，８５％、Ｎ１０．５７％：実験値
：　Ｃ６６，８９％　、　Ｈ６，９９％　、　Ｎ　１０
．７４　ｆｌｒ。 アラ−ルア２ニンフエニルエチルア建ト実九例１におけ
るアンニル−アラ−ルア２二ンエチルアイドにおけると
同様にしてｈｍ化合物を収、８９３％で得た。融点１０
７〜１１Ｏ℃、Ｒ２０，３１／Ｓ　　；０．６３／Ｓ、
。〔α）Ｄ−４４，９°（Ｃ０，３；メタノール）。 Ｃ，４Ｈ２，Ｎ、０２（２６３，４）に対し理論値：Ｃ
６３，８５％、Ｈ８，０４優−Ｎ１５．９６％；実験値
：Ｃ６３，３８％、Ｈ８，１４チ、Ｎ１６．２０チ。 ３−カルがキシプロビオニルアラニルアラニンフェニル
エチルアミド 実施例１においてボされた３−カルがキシプロピオニル
アラニルーアラニルアンニンエチルアミドにおけると同
様にして一組化合物を収率６３チで得次。融点２０９〜
２１１℃。〔α）、　　−４５，３゜（Ｃ０，３；５０
％メタノール）。 Ｃ，、Ｎ２５Ｎ、０５（３６４，２）に対し理論値：Ｃ
５９，３７％、Ｈ６゜９２ｊＪ、Ｎ１１．５４＊；実験
値：Ｃ５９，２２％、Ｈ６，８５饅、Ｎ１１．８２％。 ４−カルゴキシブチリルアラニルアラニンフェニルエテ
ルアイド 実施例１に示された４−カルメキ／プチリルアラニルー
アラニルアラニンエチルアイドと同様にして標題化合物
音収率５７％で得た。融点２０ｉ〜２０９℃。〔α）Ｄ
−６１，４°（Ｃ０，３；メタノール）。 Ｃ，、Ｎ２．Ｎ、０４（３７７，５）に対し理論値：　
Ｃ６０，４６９１，Ｎ７．２１％、Ｎ１１．１３％；実
験値：Ｃ５９，５８％、Ｈ７，１９％、Ｎ１１．２５％
。 実施例３ プロリンエチルアミド 酢酸（４０ｍ）に溶解した３６％の臭化水素を、酢＃（
１０ａＪ）に俗解したペンソルオキン力ルポニルプロリ
ンエチ、ルアミド（１１Ｎ）（Ｄｔ、！敵に＆Ｉ≧加し
た。１時＋ｓＩｌ後、ｘ−５−ｈ　（３００１１７）’
を反ん＃液に繞加し、分離した臭化水素（非結晶性）を
五酸化りン及び水酸化ナトリウムを収入したｒ／ケータ
−内で２時間乾燥させた。次いでクロロンおルムの飽和
アンモニア溶液（θ℃、５Ｑｄ）に騰濁せしめ、反応警
濁物を２０分放装ｕｋ３℃でＦ遇し次いでＦ液を蒸発さ
せた。非結晶性生成物５．７１を得た；　Ｒ１０，２５
／　Ｓ、；　０．５６／　８２゜ペンシルオキシカルが
ニルア２ニルグロリンエチルアミド 一５℃に冷却したツメチルホルムアミド（５ｄ）及びナ
ト２ヒドロフラン（６０ｍ）を混合物中に溶解し九グロ
リンエチルアミド（５，ｔｌ）及びベンジルオキシカル
がニルアラニン（９，ＵＰ）の浴液に、Ｎ、Ｎ’−ノシ
クロヘキシルカル？ノイｉド（９，（１−）ｔ−添加し
た。０℃で１Ｒ１＆ｉＪ撹拌体、反応混合物を室温で１
２時間放置し、分離しｆＣ，Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルウレアをＰ遇し、Ｆ液を蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エ
チル及び水の混合物に浴解し、有機ＮＩをＩＭの塩酸、
水、５チの炭鹸水嵩ナトリウムの水浴叡で徐々に煽とう
し、次いで無水硫−す）　Ｉ）ラムで抗即し、蒸発させ
た。蒸発残渣をエーテル（３ＱＩＩｊ）及び石油エーテ
ル（３０ｄ）の混合物から再ＭＡＬ、融点９９〜ｌ０Ｉ
ｃを有する生成物５．４？を得た。〔α）　　−９３，
４゜（Ｃ０，３；メタノール）。 Ｃ，，８２５Ｎ、０４（３４７，４）に対し理論値：　
Ｃ６２，２３％、Ｈ７，２５俤、Ｎ１２．０９チ；実験
値：　Ｃ６２，１３−、Ｈ７，４４ｑｂ、Ｎ１１．７０
ＳＯ・　ノロリンエチルアミドにおけると１１１ｆＩ＠
のみ法により標題化合物を、対応するベンジルオキシカ
ルがニル誘導体から低量的な収率で得た。Ｒ，０，１３
／８　　；０．５７／Ｓ２・ ３−カルｌキシプロピオニルアラニルプロリンエチルア
オド ジオキｉ！１１（１０１１７）及びツメチルホルムアミ
ド（０，２５ｍ）に俗解したアラニルグロリンエチルア
ミド（５００〜）の溶液に、無水コハク酸（５００Ｉｋ
ｆ／）を添加し、次いで反応溶酸を３０分間加熱乾留し
、次いで蒸発させ蒸発残昨會ア童トン（１０ＩＬｔ）及
びエーテル（３０Ｍ）からｈ結晶した。融点１３９〜１
４１℃を有する生成物５１０９を得た。〔α）　　　−
１２９，２°（Ｃ０，３；５０％メＤ　　　　　− タノール）。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ４０．　（３５９，２）に対し理論値：
Ｃ５３，５３ｔｓ、Ｈ７，３８％、Ｎ１３．３８％；実
験値：　Ｃ５２，９０チ、Ｈ７，４５％、Ｎ１２．９８
％。 実施例４ ペンシルオキシカルがニルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド Ｎ、Ｎ’−ノシクロヘキシルカルＭジイミド（１，６ｉ
）を７ラニルグロリンエチルアミドの浴診に添加した。 このアラニルグロリンエテルアミドは、ベンノルオキシ
カルボニルｌｉＷ導体に２．４５）から酢酸に溶解した
３６チの臭化水系の作局により次いでジメチルホルムア
ミド（２（ｌｊ）及び−５℃にＭＩＪしたベンノルオキ
シ力ル〆ニルアラニン（１，５５Ｌ）中のＯＨ−サイク
ルにおけるゼオライトＦＦで放出させることによって得
た摂氏θ℃で１時間攪拌し次いで３℃で１２時間＆ｔＭ
Ｌ後、分離しりＮ、Ｎ’−ノシクロヘキシルウレアに？
’＊Ｌ［いてＦ液全島発させた。非結晶性謔尭へ渣を酢
傘エチル（５０ｍ）に浴解し、次いで１２時間３℃で放
ｆｌｙ、分離した生成物を濾過した。融点１３８〜１３
９℃を有する生成物を１．７５）得友。〔α〕２０−４
７．０’（Ｃ’０．３　；ツメチルホルムアミド）。 Ｃ２１Ｈ５ＯＮ４０５（４１８，５）に対し理１ｍ１ｉ
ｉ：　Ｃ６０，２７慢、　Ｈ７，２３ｆｂ　、　Ｎ１３
．３９＊　；実験値：　Ｃ５９，９７％　、　Ｈ７，２
１％、Ｎ１３．１２％。 ペンノルオキシ力ルゴニルアラニルーアラニル！ロリン
エチルアイド Ｎ、「−ジシクロへキシルカルＮジイミ）’（１１，０
？）をジメチルホルムア？　）’（ｌ　ＱＱｍ）に溶解
シタヘンゾルオキシカルノニルアラニルアラニン（１４
，７））及び−５℃に耐却したプロリンエチルア建ド（
７，６ｐ、対応するベンジルオキシカルボニル錦導体か
ら得られる）の溶液に添加し、次いで反応混合物を通常
のノロセスによって処理した。融点１３９〜１４０℃を
廟する住ＩＥｊ、物１０．６ｙｔ−得た。〔α）、：’
−４６．５°（ｅＯ，３；ツメチルホルムアンド）。 Ｃ２１Ｈｊ。Ｎ４０５（４１８，５）に対し理論＊　：
　Ｃ６０，２７チ、Ｈ７，２３％、Ｎ１３．３９ｓ；夾
ｍ（１：Ｃ６０，０８１Ｈ７，５５１Ｎ１３．３２％。 アラニル−アラニルノロリンエテルアミド実施例１で説
明したアラニル−アラニルアン二ンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ悼題化合物を、対応するペンノル
オキシカルＩニルｌｌｊ導体から収率６９憧で得た。ｉ
点１０９〜１１１℃。Ｒ，０，１４／Ｓ、　；　０．４
２／Ｓ２゜〔α）、　−１２６，１’（ＣＯ，ａ；メタ
ノール）。 Ｃ，、Ｈ２４Ｎ４０ｓ（２８４，４，）に対し理論値：
　Ｃ５４，９１９６，Ｈ８，５１％、Ｎ１９７０９６；
実験値：Ｃ５４，４３％、Ｈ８，６１％、Ｎ１９４４１
゜４−カルゲキシプテリルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド 無水グルタルν（１，７Ｐ）を、ノメチルホルムアミド
（２５ＷＬｔ）に＃６解したアラニルーアラ二ルグロリ
ンエチルアミドの浴液に冷加し、次いで反応浴液を６０
℃で１時曲加熱した。反応溶液を蒸発させ、次いで非結
晶性蒸発ム渣をロト鹸エテル（３０Ｍ）に＠牌した。３
℃で４８時間放置後、分離した生欲物忙濾過しく３．ｔ
ｉｌ、融点１５４０ 〜１５６℃を有する生成物

【得た。〔α〕。 −１３７，３’（Ｃ０，３；　５０％メタノール）。 Ｃ１＃Ｈ３゜Ｎ４０４（３９８，５）に対し理論値：Ｃ
’５４．２６儀、Ｎ７．５９％、Ｎ１４．０６饅；実皺
値：Ｃ５３，９６％、Ｈ７，７５饅、Ｎ１３．８７優。 ３−カルメキシ！ロビオニルアラニルーアラニルプロリ
ンエチルア建ド ３−カルポヤシダロピオニルアラニルーアラニルア２ニ
ンエチルアミドにおけると同様にして標題化合物を収率
７１％で仲た。これは融点】８５〜１８６℃を有する。 〔α］　　　−６９，３’（Ｃ０，３；ツメチルホルム
アミド）。 Ｃ１，Ｈ２８Ｎ４０４（３８５，２）に対し理論値：Ｃ
５３，０１％、Ｌ１２．３３チ、　Ｎ　１４．５５　ｆ
ｂ　；実ｋｉｋ：　Ｃ５２，７４％、Ｎ７．４５％、Ｎ
１４．４ｉ０実施例５ ベンジルオキシカルボニルアラニンイソブチルアオド 塩化メデレン（２００ｍ）に溶解したべ／ノルオキシカ
ルがニルアラニン（２３１＆ひＮ−ｚチルピペリノン（
１４１１／）の溶液に、りｐロー第ニブチルホルメー）
（１４１Ｌｔ）を−１Ｏ℃で船加した。実施例１で述べ
たと同様の処塩によム酢酸エチル（５０ｊ）及び石油エ
ーテル（２０１７）から再結晶して、融点１０９〜１１
１℃を鳴する生成物２０．７）を得た。〔α］　　８．
７’（Ｃ０，３；）メチルホルムアンド）。 Ｃ，、Ｈ２２Ｎ、０．　（２７８，４）に対し理論値：
　Ｃ６４，７３％　、　Ｎ７．９７　％　、　Ｎ　１０
．０６％；実験値：Ｃ６４，４５％、Ｈ８，０１％、Ｎ
９．８３％。 アラニンインブチルアミド 実施例１におけると同様の方法により、標題化合物を対
応するベンジルオキシカルビニル四轡捧から侍た。Ｒ，
０，３２／Ｓ、　；　０．６９／Ｓ２゜ベンノルオキシ
力ルゲニルアラニルーアラニルアラニンイソプチルアミ
ド　。 対応するペンノルオキシ力ルゲニルアラニルーアラニル
７ラニンエチルアミドにおけると同僚の方法によυ標題
化合物を収率５８鋒で得た。この化合物は融点２６０〜
２６２℃を鳴する。〔α〕２０−１０．９”（ｅ　Ｏ，
３；ツメチルホルムアミド）。 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４０．　（４２０，５”）に対し理論値
：　Ｃ５９，９１、Ｎ７．６７％、Ｎｘ３．３２ｓ；実
ｌｓ値：　Ｃ５９，６３％、Ｎ７．７０％、Ｎ１３．２
０％Ｑアラニルーアラニルアラニンインブチルアミド対
応するアラニル−アラニルアラニンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ標題化合物を収率７６嘩及び融点
２４９〜２５２℃で得た。Ｒ２０，２８／８　　；０．
６８／８．、　（α〕Ｄ−６６，４°（Ｃ０，３；メタ
ノール）。 Ｃ，、ｆ（、、Ｎ４０．　、　Ｒ２０（３０４，４）に
対し理論値：Ｃ５１，３０％、Ｎ９．２７％、Ｎ１８．
４１％；実験値：Ｃ５１，１０１ｆｔ８．７３１Ｎ１８
．７１Ｌ７ラニルーアラニルアラニンイソプチルアイド
臭化水素の分析的資料を、メタノール及びエーテルから
ｈ結晶した。融点は２１４〜２１６℃でｔつた。 Ｃ，、ｆ（２６Ｎ４０ｓ、ＨＢｒ　（３６７，３）に対
し理論値：Ｃ４２，５１％、Ｌ１７．４１饅、Ｎ１５．
２５％；＊：験値巳Ｃ４２，５４優、Ｈ７，３６優、Ｎ
１５．２３−０３−カルゲキシプロピオニルアラニルー
アラニルアラ二ンインプチルアミド 対応するエチルアミド訪導体におけると同様にして鞄題
化合物を収￥８１ｓ並びに＃！ｉ小２８３〜。 ２８６℃で得た。〔α）Ｄ−５８，２°（ＣＬ３．３１
ツメチルホルムアミド）。 Ｃ１７Ｈ！。Ｎ４０４（、３８７，２）に対し理論値：
　Ｃ５２，７４％−Ｎ７．８１％−Ｎ１４．４７％；実
験値：Ｃ５２，３４％、Ｎ７．９３チ、Ｎ１４．５８−
０４−カルｌキシブテリルアラニルーアシニルアラニン
イソプテルアミド 実施例１で述べたエチルアンド錦尋捧に≧けると同様に
して標題化合物を収、４６９％並ひに融点２９２〜２９
３℃で得た。〔α）　　　−ｂ２．７°（Ｃ０．３：５
０％メタノール）。 Ｃ，、Ｈ，２Ｎ４０．　（４００，５）に対し理論値：
　Ｃ５３，９９％、Ｈ８０５％、Ｎ１３．９９＊；実験
値：　Ｃ５４，３３９６，Ｈ７，８８％、Ｎ１４．１９
チ。 実施例６ ペンゾルオキシカルが二ルアラニンプロピルアミド実ｍ
例１におけるペンゾルオキシヵルゲニルアラニンエチル
アミドにおけると同様の方法により標題化合物Ｅ収率８
７チ及び融点１１８〜１１９℃で得た。〔α）”８．４
”（Ｃ０，３；ツメチルホルムアミド）。 Ｃ４４Ｈ２゜Ｎ２０．　（２６４，３）に対し理論［：
　Ｃ６３６２％、Ｈ７，６３％、Ｎ１０．８０％：実験
値：　Ｃ６３，６４％　、Ｈ７，７４１６、Ｎｌ　Ｏ，
４６＊ｅペンノルオキシカルゲニルアラニルーアラニル
アラニングロビルアミド 実施例１で説明した対応するニブルアンドにおけると同
様の方法によシ標題化合物を収率５６−及ヒＭ点２６８
〜２６９℃テ４　ｆＣ＊　〔（Ｘ）　”　１０．ｆＦ（
Ｃ０，３：ツメチルホルムアミド）。 Ｃ２ｏＨ５ｏＮ４０．（４０６５）に対し理論値：　Ｃ
５９，１０％、Ｈ７，４４％、Ｎ１３７８％；実験＠：
　Ｃ５８，７４％、Ｈ７，６１％、Ｎ１３７８＊。 アラニルーアラニルアラニンプロビルアミド実ｍ例ＨＣ
おいて説明したアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様にして標題化合物を収率７１ｍ及び融
点２６５〜２６８℃で得た＊　Ｒｆ　：　０．１８／Ｓ
１　；　　０．５７／Ｓ２＊　Ｃα）　　−８２，７”
（ＣＯ，３：　５０−メタノール）。 Ｃ，２Ｈ２４Ｎ４０．　（２７２，４）に対し理論値：
　Ｃ５２９２％、Ｈ８８８％、Ｎ２０．５７＊：実験値
：Ｃ５３，１５係、　Ｈ８，８７チ、　Ｎ　２０．５４
チ。 ３−カルｌキシプロピオニルアラニルーアラニルアラニ
ンプロビルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によ＼り標題化合物を収率８８−
及び融点２８４〜２８７℃で得た。 ０ 〔α）Ｄ−５９，１’（Ｃ０，３；　５０％メタノール
）。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ４０．　（３７３，２）に対し理論値：
Ｃ５１，５０ｃｓ、Ｈ７，５６％、Ｎ１５．０１＊：実
１１１ｆ（ｉ　：Ｃ５１，６９％、Ｈ７，５２％、Ｎ１
４．６７％。 ４−カルゲキシ！チリルアラニルーアラニルアラニンプ
ロピルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によシ、標題化合物を、収率８９
％及び融点２８３〜２８５℃で得た。 ０ 〔α）Ｄ　−８４，７”（Ｃ０，３；５０％メタノール
）。 Ｃ，、Ｈ，ｏＮ４０５（３８６，５）に対し理論値：　
Ｃ５２，８４％、Ｈ７，８２チ、　Ｎ　１．４．５０チ
；実峡値：Ｃ５３，２４チ、Ｈ７，９２チ、Ｎ１４．５
５％。 実施例７ ペンゾルオキシカル？ニルプロリンプロピオア建ド実施
例１において説明したベンジルオキシカル−エルアラニ
ンの対応するエチルアミド誘導体におけると同様の方法
により標題化合物を、収率８３ｓ及び融点７４〜７５℃
で得た。 ０１４Ｈ２□Ｎ２０．　（２９０，４）に対し理論値：
Ｃ６６，１９％、Ｈ７，６４−，８９，６５＊；実験値
：Ｃ６６，０５％、Ｈ７，４１係、Ｎ９．５２チ。 プロリンプロピルアンド 実施例３において述べたプロリンエナルアミドにおける
と同様の方法により標題化合物を得た。 Ｒ４０，２１／８１　；０．６１／８２゜ペンシルオキ
シカル？ニルアラニルプロリンプロピルアイド 実施例３において説明した対応するニブルアンドにおけ
ると同様の方法により標題化合物を、収率７３チ及び融
点１１７〜１２０Ｃで得た。 Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０４’　（３６１，４）に対し理論値
：　Ｃ６３，１４％、Ｈ７，５３Ｌｓ、Ｎ１１．６３＊
：実１１１値：Ｃ６３，０３％、Ｈ７，３９ｓ、Ｎ１１
．２８％。 アラニルプロリンプロピルアミド 実施例１及び３において説明した対応するニブルアンド
におけると同様の方法により標題化合物を収率７９％で
得九ｍ’Ｒｆ　Ｏ，１４／Ｓ１：０．４９／８２゜ペン
ノルオキシカルがニルアラニルーア２ニル！ロリンｌロ
ピルアミド　、　　− ベンジルオキシカルがニルアラニンエテルアミドにおけ
ると同様の方法により、ペン・ゾルオ＃７カルがニルア
ラニン及びアラニルグロリングロピルアミドから標題化
合物を収率７１嗟及び融潰１０１−１０３℃で得た。〔
α）、　−４７，７”（ＣＯ，３；ジメチルホルムアミ
ド）。　　　 ０２２Ｈ，２Ｎ４０５（４３２，５）に対し理論値：Ｃ
６１，０％、Ｈ７，４６％、Ｎ１２．９５＊；実験値：
　Ｃ６１，Ｉ　Ｉｓ　、Ｈ７，６９Ｓ、　Ｎ　１２．９
８％。 アラニルーアラニルプロリンプロピルアミド集施例４に
おいて説明し九対応すゐエチルアミドにおけると同様の
方法により標題化合物を収率６８嗟及び融点１０３〜１
０５℃で得た。　Ｒ４０，１２／８１　；　０．５６／
８２゜〔α）、−１３５，３°（Ｃ０，３；メタノール
）。 Ｃ，４Ｈ２ｂＮ４０！％（２９８，４）に対し理論値：
　Ｃ５６，３５％、Ｈ８，７８％、８１８．７８＊：実
験＠：　Ｃ５５，８７％、Ｈ８９３％、Ｎ１Ｂ、’１８
饅。 ４−カル？キシ！チリルアラニルーテラ二ルノロリンプ
ロビルアミド 実施例４において説明した対応するエチルアミドに門け
ると同様の方法により標題化合物を収率フ３ｇ４及び融
点１３１−１３４℃で得た。〔α〕。 −１４８，７°（Ｃ０，３；５０＊メｆｉ／−ｋ）。 Ｃ１９Ｈｓ２Ｎ４０４　（４１２，５）に対し理論値：
Ｃ５５，３２憾、Ｉ（７，８２チ、Ｎ１３．５８チ；実
験値：Ｃ５５，２１ｇ、Ｈ７，９９嗟、Ｎ１３．７４１
１゜以１示１ 実施例８ ベンジルオキシカルＩニルプロリルアラニンメチルエス
テル Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルゲゾイｉド（１１，０ｊ
Ｆ）ｔベンジルオキシカルがニルプロリン（１２，４Ｓ
Ｐ）及びアラニンメチルエステルの溶液に添加した。こ
のアラニンメチルエステルＪｄ−５℃に冷却し丸環化メ
チレン（４Ｑｍ）に溶解し九Ｎ−エチルピペリジン（７
ｄ）を用いて対応する塩酸塩（７，（１）から放出して
得ら、れたものである。３℃で１２時間放置後分離し九
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルフレアをＦ遇し、Ｐ液を１Ｍ
塩酸、水、５１ｇの炭酸水素ナトリウム、水で連続的に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させた
。蒸発残渣を酢酸エチル（１００ｊｌ１７）及び石油エ
ーテル（５００４＞から再結晶した。融点４５〜４９℃
を有する生成物１２．２ＪＰ管得九。 ベンジルオキシカルＩエルプロリルアラニンヒドラジド ８０嗟ヒドラジン−ヒトラード（７，５１１４）を、メ
タノール（１００１７）に溶解したペンノルオキシカル
ｌエルグロリルアラニンメチルエステル（ｔｏ、０ＪＰ
）の溶液に添加し、次いで反応溶液を２時間加熱乾留し
た。次いで溶液を蒸発させ、固体蒸発残渣を、水（４Ｑ
ｄ）から再結晶した。融点１４２〜１４３℃を有する生
成物６．８　Ｐを得た。 ０１４Ｈ２□Ｎ４０４（３３４，４）に対し理論値：Ｃ
５７，４７優、Ｈ６，６３優、Ｎ１６．７６慢；実験値
：Ｃ５７，４１嗟、Ｈ６，８Ｓ係、Ｎ１６．９０憾。 ベンジルオキシカルはニルプロリルーアラニルアラニン
エチルア電ド 実施例１において説明した対応するペンノルオキシカル
ＩニルアラニルーアラニルアラニンエチルアＺドにおけ
ると同様の方法によシペンジルオキシカルゲエルプロリ
ルアラニンヒドラジド及びアラニンエチルアミドから標
題化合物を収率４９暢及び融点２１９〜２２０℃で得た
。〔α）　　−３６２゜（Ｃ０，３；ジメチルホルムア
きド） Ｃ２１Ｈ３゜Ｎ４０５　（４１８５）に対し　　゛弊マ
余白 理論値：　Ｃ６０，２７’１１．Ｈ７，２３嘔、Ｎ：１
３．３９１１　；実験値：Ｃ６０，０８憾、Ｈ７，４１
％、Ｎ：１３．２２嗟。 ！ロリルーアラニルアラニンエチルアきド実施例１で説
明したアラニル−アラ−ニルアラニンエチルアミドにお
けると同様の方法により標題化合物を収率５３畳及び融
点２１６〜２１９℃で得たＪｆ　：　０．０７／８．　
：０．５４／Ｓ２゜Ｃ，３Ｈ２４Ｎ４０３（２８４，４
）に対し理論値：Ｃ５４，９１チ、Ｈ８，５１係、　Ｎ
　１９．１７優；爽験値：Ｃ５４，４９憾、　Ｈ８，４
２優、Ｎ１９．３９優。 ４−カルはキシプチリルプロリルーアラニルアラニンエ
チルアミド 実３０９１で述べた４−カルゴキシプチリルーアラニル
ーアラニルアラニンエチルアミドにおけると同様の方法
によシ標題化合物を収率４４−及び融点１７２〜１７７
℃で得た。 Ｃ，、ＨｓｏＮ４０４（３９８，５’）に対し理論値：
Ｃ５４，２６チ、Ｈ７，５９優、Ｎ：１４．０６優；実
験値：　Ｃ５４，８１１，Ｈ７，４３ｍ、Ｎ：１４．３
ｇ’ｌ。 実施例９ ３−カルＩｌ？ジアクリロイルアラニル−アラニルアラ
ニンエチルアミド 熱水ｖ　Ｌ／（ン＠　（２００Ｗ　）を、６０℃に加熱
したジメチルホルムアミド（２００ｊｌｊ）に溶解した
アラニル−アラニルアラニンエチルアミド（２６０５１
１９）の耐液に銖加し、次いで反応溶液を８０℃で３０
分間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ次いで蒸発
残渣を、ツメチルホルムアミド及び２−プロビルアルコ
ールから再結晶した。 融点２６０〜２６６℃（分解）を有する生成物１８５■
を得た。〔α）　　−３５，６’（Ｃ０，３ニジメチル
ホルムアンド）。 Ｃ，５Ｈ２４Ｎ４０．　（３５６，４）に対し理論値：
　Ｃ５０，５５％、Ｈ６，７９％、Ｎ１５．７２優；実
験値：Ｃ４９，９７係、　Ｈ７，１３俤、Ｎ１５．８３
係。 以］・ぷ目

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一政式■： （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝のＣ１〜５γルキル又は
   アルアルキル　　　　　　　　　、　　あり、Ａはペプ
   チド結合したノロリン又はアラニン残基でめり、 Ｂはペプチド結合したノロリンもしく擾よアラニン残基
   であるか又は何も意味しない、 Ｘは基−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ
   ２ＣＨ２−１又は−〇Ｈ−〇Ｈ−でるる） で表わされるカルｌキシアルカノイルペプチドのアルキ
   ルアミド。 以下全白 ２、次の一般式Ｉ （式中、ＲはｌＮ１ｂもしくは分校のＣ４〜５アルキル
   又はアルアルキル　　　　　　　　　　　であシ、ムは
   ペプチド結合したノロリン又はアラニン残基であシ、 Ｂはペプチド結合したノロリンもしくはアラニン残基で
   あるか又は何も意味しない、 Ｘは基−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ
   ２ＣＨ２−１又は−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−である） で表わされるカルゲキシアルカノイルペグチドのアルキ
   ルアミドの製造方法であって、次の一般式％式％（１０ （式中、ＲおよびＡは式１で矩義された意味を表わす） で表わされる化合Ｗｔ−１次式１１１　：％式％ （式中、Ｂは式Ｉで足義された意味を表わし、Ｙは答易
   に除去できる保龜基、例えばベンジルオキシカルｌニル
   を表わす） で表わされる化合物を先ず反応せしめ、仄いで株ｉ基を
   除去した後、生成した中間体を次の一般式■： （式中、Ｘは式Ｉにおけると同じ意味を表わす）で表わ
   されるジカルーン醸の反応性銹導体、すなわちその無水
   物、半一ハロダン化物、十−エステル又は半一アミドと
   反応せしめることを％鑓とする、前記方法。