JPS5849351A - カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミド - Google Patents
カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミドInfo
- Publication number
- JPS5849351A JPS5849351A JP57134793A JP13479382A JPS5849351A JP S5849351 A JPS5849351 A JP S5849351A JP 57134793 A JP57134793 A JP 57134793A JP 13479382 A JP13479382 A JP 13479382A JP S5849351 A JPS5849351 A JP S5849351A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- melting point
- alanyl
- ethylamide
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、次の一般式:
(式中、HはRam4又は分枝のC4〜5アルキル又は
アヘルアルキル、例工ばフェニルエチルであり、ムはペ
グチド結合したプロリン又はアラニン残基、 B#i−eグチド結合したプロリンもしくはアラニン残
基又は何もなし、 Xは基−cu2−; −CH2−CH2−もしくは−C
H2CH2CH2−又は−〇H= CMでろる) で表わされるカルIキシアルカノイルペグチドのアルキ
ルアミドに関する。 ベゾテドのアルキルアミドはエラスターゼ(・1aat
a−・)の有効な阻害剤である(ベルギー特許第855
851号および同第856064号)一連のジペプチド
は、同時にエラスト本すティクな(・l口tolytl
e )基質に対する最適アオノ酸組成、すなわち例えば
アラニル−アラニン又はアラニループロリ/l−生じる
。しかし、この提案は基質とエラスターゼとの間の相互
作用に関し、経験によ如有効な明害剤の&能に対し決定
的である例も新しい知識に介入しない。膵臓のエラスタ
ーゼに対する基質の4進化について行った先の仙死にお
いて、P4−84およびp5− s、の聞の靜電気帖合
(1,Sch@aht@rおよびA、B@rg@r :
Bioch@m。 Biophg、Ram、Commun、32 # 89
8 @(1968)) が酵素と基質の間の相互作用
に対し決定的1賛性を有していることが見出された(
Eur、J、Blo@h@m、 69.1(1976)
、FEB8L@tt、40.353(1974)。 篤くべきことに、疎水性残基(例えはアセチル残基)と
比軟して阻害剤ON−木端部分におけるカルがキシ基は
、それがこの極のKi質をエラスターゼ、りな加水分鴫
定数を鳥めるのと同様にその阻害能力を実質的に高める
ことが見出された。エラストリチック阻害剤の性質はま
たペゾチド知の長さ湛びに基質に依存しく Eur、J
、Bioch@m、 69e1 1976);よシ高い
阻害能力はジペプチドにおけるよシトリペノチドにおい
て存在する。試験管内試験で、3−カルがキシプロピオ
ニルー−および4−カルがキシプチリルー−ジペプチド
およヒトジペプチドのアルキルアミドに対する阻害定数
(Ki )を、膵臓ニステラー41k並びにp−ニトロ
アニリド色累形戚基質又はサクシニル−もしくはプル!
リルーテト2アラ;ンの色素形成基質を用いて決定した
;結果を第1表に示す。fiffJ@の方法により新規
阻害剤の阻害定数(旧)をヒトエラスターゼ、すなわち
コレシグトキニンで刺激後のヒトの一二脂腸エラスター
ゼ(E、)又はカニ、−シ神久によシ膵臓の4型出口か
ら侍た凍結乾燥したヒトの膵臓の液体(E2)を用いて
決足し、そしてそれらを豚の膵臓のエラスターぜ(E、
)と比較し、結果を第2表に示す。 以下余白゛ 5 ( fスオキシコール酸ナトリウムのニトロオルガンの適用
によって2ツトに実験的に錦起された膵炎の生体内実験
において、血清アミラーゼのよシ低いレベルが、GA
t −(Atm ) s −NH−E t ?rBlk
内同時投与(209)して得られた。阻害卸jGtt−
(Aム)。 −NH−Et、GLu−ALa−ALm−Pro−NH
−Etおよび曽にGLt−Ata−ALa−Pro−N
H−Pr (ラット1匹に対し投与量20Iv)はラッ
トの定数にエラスターゼを皮下注射してじゃっ起させた
浮腫形成を20〜40−抑制する。 盃知のフルカッイル誘導体−ノペ/テドー(Bloor
gaIl、 Ch@os、 8,299(1979年)
(有意(オーダーによシ))と比較して、エラストリテ
ィ、り(elastolyt魚C)な加水分解の阻Uを
^めることか明白であシ、このことはN−木―置換基の
特性に重要性に関しiEMを与える。 説明された阻害剤は、不自然な基を含有しないDでそO
結果それらの薬物療法の適用、特に急性閘炎、肺の慢性
閉鎖症および関節炎に対し、好ましくない反応の発生に
対し予備必景智は存しない。 本発明によれば、次の一般式1 ムFi−e7”チド結合したプロリン又はアラニン残基
であシ、 Bはベノチド結合したプロリンもしくはアラニン残基で
あるか又り何も意味しない、 Xは基−CH2−1−Cf(2−CH2−1−CH2C
H,CH2−1又は−CHはCH−でめる) で表わされるカルゲキシアルカノイルベグチドのアルキ
ルアミドは、次式■ A−NH−R(1) (式中、RおよびAは式Iで定義された意味を表わす) で表わされる化合物を、次式m: Y −B −Ata (式中、Bは式Iで定義された意味を表わし、Yは容易
に除去できる保ii!l!jI5、例えはベンジルオキ
シカルがニルを表わす) で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保―基を
除去した後、生成した中間体を次の一般式■: (#、X#′i式■におけると同じ意味を表わす)で表
わされるノカルゲン酸の反応往訪導体、すなわちその無
水物、半一ハロダン化物、半一エステル又は半一アミド
と反応せしめることにより製造できる。 これらの生物学に活性なベグチドの合成は、原則的には
溶液中で72グメント縮合によシ又rI′i段階的アミ
ノ酸製造、いわゆる「段階的」方法によシ行なわれるか
、又は該合成は固体担体のもとての合成によシ実玩でき
る〇 ウレタンタイプの基(ペンジルオキシ力ルゲニル)は、
中間体の保−基として便用された。しかし又#I11性
の媒体中で不安定な基が、例えは第三−プチルオキシ力
ルゲニル又はO−二トロベンゼンスルフェニルおよび類
似の1又は雀輌のもしくは1解的に還元された基が用い
られ、所望によシ2− 、、 、 fンーエチルオキシ
カルIニルが用いられる。 軸合反応は、アジP法、カル?シイイド法および混合無
水物法を用いることにより行なわれ、又ペグチドの合成
で用いられる他の方法も同様に用いることができる。 更に具体的な製造例を次の実施例によシ説明するO 実施例1 ベンジルオキシ力ルゲニルアラニンエチルアミドN−エ
チルピペリジン(14m)を、テトラヒドロフラン(1
00wLt)に溶解したベンジルオキシカルIニルアラ
ニン(23,3))の浴液に添加し、次いで一10CK
#却後、第二級プチルクロロホルメー)(1411j)
を添加した。8分間攪拌し冷却(−6℃)vkテトラヒ
ドロフラン(30111)に溶解し九エチルアミンの4
.1M溶液な#flllした。 摂氏O℃で0.5時間攪拌し次いで室温で2時間攪拌し
たのち、反応溶成を蒸発させ炭酸水素ナトリウムの5%
水溶液でゆり〈シ浸透し、無水炭酸ナトリヴムで乾床さ
せ次いで蒸発させた。蒸発残渣を、酢飯エチル(301
14)及び石油エーテルから再^′i晶した。融点11
6〜170℃の生成物181tを得た。 アラニンエチルアミド臭化水素 ベンジルオキシカルがニルアラニンエチルアミド(1(
1)を、米酢#(49M)に溶解した36%臭化水素に
注加し、エーテル(150m/)を1時間後最初の溶液
に注加し、結晶性生成物をひきかきながら分離させ、得
られた住欣勧をP遇し、エーテルで完全に洗即し次いで
五徹化ψ及び水酸化ナトリウムを投入したデシケータ−
内で乾燥させた。融点224〜226℃を有する泉化水
$7.7tを得た。 R,0,267S、 、 0.58/S28 :諷−プ
チルアルコール−酢酸−水(4:1:]、)82mm−
ブチルアルコール−酢酸−ピリノンー水(15:3:1
0:6) ベンジルオキシカル♂ニルアラニル−アジニルアラニン
エチルアイト テトラヒドロフラン(10031/)に俗解したペンジ
ルオキシ力ルゲニルアラニルアラニンヒドラゾン(3,
08?)の#沿に、水(2,8a()に俗解した亜硝酸
す) +7ウム(6909)の共沸塩酸(4−)溶液を
室温ないし12℃で添加した。8分間攪拌及び冷却(−
10℃)したのち、反応溶液を予備冷却した酢酸エチル
(20017)で輻釈し、−15℃でブライン(3%)
に溶解した戻酸水素ナトリウムの溶液で−出し、硫酸ナ
トリウムて乾燥し次いで対応する臭化水素(1,97)
)會N−エチルピペリゾ7C1,4m)で中和すること
によって祷られたツメチルホルムアミド(40m)に#
[したアラニンエテルアミドの予*檜却m融(−1o℃
)に6加した。0℃の温良で静置したのち、1ptoを
蒸発させ次いで固形蒸発残&を、2−プロビルアルコー
ル(50m+7)及びツメチルホルムアミl’(50m
)の混合物から水(25(14)を添加することによっ
て結晶化させた。融点271〜273℃を有する生成物
に2.71iを得た。 0 〔α〕D−8,3” (CO,3;ツメチルホルムア
ミド)。 C,、H2,N40. (392,5)に対し理&@
: C58,15チ、H7,19%、N14.28斧;
実験値: C57,97% 、 H7,27%、N13
.93優。 アラニル−72ニルアラニンエチルアiドペンノルオキ
シ力ル?ニルアラニル−アンニル−アラニンエチルアミ
ド(l?)に、1Y除(31)に溶解した36%の臭化
水素を注加し、次いて1時間後もとのfII液にエーテ
ル(30t/)′?r此)Aする。分離した臭化水素を
戸別し、五酸仕燐及び水酸化ナトリウムを投入したデシ
ケータ−内で2時間乾燥させ、次いで90チの水性メチ
ルアルコ−:A−(20d )に溶解1、次いでメタノ
ールに511たOH−サイクラス(cycltIg、
)中のゼ第2イトFFで脱イオンした。メタノール冶出
准をA宛壊せ次いで蒸+!!4厘をメタノール−ベンゼ
ン混@吻カら共沸蒸曽によってに燥さぜ久いでAつ0残
渣tメタノール(10d)及びエーテル(30a/)か
ら再結晶した。融点259〜260℃を有する生成物4
95m9を得たo() 67.1°(C0,3;
メ□タノール) R,0,14/8.; 0.58/8
2C11H2□N403(258,3)に対し理論値:
C51,15優、H8,58優、N21.69チ;実M
ilii: c 5o、si、ss、631N21.s
r%。 アラニル−7ラニルアラニンエテルアミド貝化水素の分
析的資料をメタノール及びエーテルから再結晶した;融
点284〜289℃。 C,IH22N404 a HBr(3s 9.2 )
に幼し理論値:C38,95チ、H6,83チ、N16
.52饅;実験値: C38,70% 、 H6,91
% 、 N16.18%。 3−カルゲキシ!ロピオニルアラニルーア2ニルアラニ
ンエチルアミド 無水コハクelc300Ih?)を、ツメチルホルムア
ミド(5ml)及びテトラヒドロフラン(301L/)
に溶層したアラニルーアラニルアラニンエチルア1ド(
2609)の浴t&に6加し、次いで反応溶液を2時間
加熱乾留した。分離した結晶性生tL物を戸別し、テト
ラヒドロフラン及びエーテルで洗紗した。融点285〜
287℃を鳴する生成物1809を水(13111)か
ら再結晶して得た。 〔α)20−61.8°(CO,’3 ;メタノール)
。 c、 、u2.N4o、 (359,2)に対し理論値
:C50,16%、H7,30%、N15.60チ;実
験値:C50,10%、H7,401N15.61%。 4−カルメキシブチリルア2ニルーア2ニルアラニンエ
テルアミド 3−カルゲキシプロピオニル綽導体と同様の方法によシ
標題化合物を、無水グルタル酸を用いてアシル化するこ
とによりて収率65%て得た。融点278〜280℃〔
α]D−86,0’(CO,3;501メタノール)。 C,、H,、N40. (372,4)に対し理論値:
C51,60チ、H7,58%、N15.04チ;実
験値: C51,24S、H7,68%、N14.90
%。 実施例2 ペンジルオキシカル〆ニルアラニンフェニルエチル月ド 実施例1で示した対応するエチルアンドと同様の方法に
よ)悼粗化合物を、収率87−並びに融点125〜12
6℃で得九。〔α〕3° −2,7゜(C0,3;ジメ
チルホルムアミド)。 c、 、u22N2os(a 26.3 )に対し11
11m値: C69,94% 、 H6,80% 、
N8.591! ;実験値: C70,32%、N7.
01%、N8.70%。 ペンノルオキシカルがニルアラニルアラニン7エ二ルエ
チルアオド 酢酸に溶解した36%の臭化水素によりて放出された対
応するベンゾルメキシ力ルゲニル誘1Jl(R,0,4
4/ S、 ; 0.58/S2)から遊端したアラニ
ンフェニルエチルアミド(4,97)iヒに一5℃に冷
却したジメチルホルムアミド(20oy)に溶解し九ベ
ンジルオキシカルゲニルアラニン(5,6F)の溶液に
、N、N’−ノクロロへキシルカルがノイ<P(5,5
P)を添カロし友。0℃でl#f間攪拌し次いで室温で
3時間攪拌したのち、分離し九N、N’−ジシクロへキ
シルウレアを濾過し、ジメチルホルムアミドで洗抄し次
いでP融を賦圧下で蒸発させた結晶性蒸発残渣をIMO
−飯、水、5%の炭酸水素ナトリウムfFj液でゆっく
りとすシ、次いでエタノール(150,M)及び水(1
00IL()の混合物から揶結晶した。融点211〜2
12℃:20 を有する生成物7.75fを得た。〔α、l、 −1
,95’;(C0,3;ジメチルホルムアミド)。 C22H2,N504(397,5)に対し理論値:C
66,55優、H6,85%、N10.57%:実験値
: C66,89% 、 H6,99% 、 N 10
.74 flr。 アラ−ルア2ニンフエニルエチルア建ト実九例1におけ
るアンニル−アラ−ルア2二ンエチルアイドにおけると
同様にしてhm化合物を収、893%で得た。融点10
7〜11O℃、R20,31/S ;0.63/S、
。〔α)D−44,9°(C0,3;メタノール)。 C,4H2,N、02(263,4)に対し理論値:C
63,85%、H8,04優−N15.96%;実験値
:C63,38%、H8,14チ、N16.20チ。 3−カルがキシプロビオニルアラニルアラニンフェニル
エチルアミド 実施例1においてボされた3−カルがキシプロピオニル
アラニルーアラニルアンニンエチルアミドにおけると同
様にして一組化合物を収率63チで得次。融点209〜
211℃。〔α)、 −45,3゜(C0,3;50
%メタノール)。 C,、N25N、05(364,2)に対し理論値:C
59,37%、H6゜92jJ、N11.54*;実験
値:C59,22%、H6,85饅、N11.82%。 4−カルゴキシブチリルアラニルアラニンフェニルエテ
ルアイド 実施例1に示された4−カルメキ/プチリルアラニルー
アラニルアラニンエチルアイドと同様にして標題化合物
音収率57%で得た。融点20i〜209℃。〔α)D
−61,4°(C0,3;メタノール)。 C,、N2.N、04(377,5)に対し理論値:
C60,4691,N7.21%、N11.13%;実
験値:C59,58%、H7,19%、N11.25%
。 実施例3 プロリンエチルアミド 酢酸(40m)に溶解した36%の臭化水素を、酢#(
10aJ)に俗解したペンソルオキン力ルポニルプロリ
ンエチ、ルアミド(11N)(Dt、!敵に&I≧加し
た。1時+sIl後、x−5−h (300117)’
を反ん#液に繞加し、分離した臭化水素(非結晶性)を
五酸化りン及び水酸化ナトリウムを収入したr/ケータ
−内で2時間乾燥させた。次いでクロロンおルムの飽和
アンモニア溶液(θ℃、5Qd)に騰濁せしめ、反応警
濁物を20分放装uk3℃でF遇し次いでF液を蒸発さ
せた。非結晶性生成物5.71を得た; R10,25
/ S、; 0.56/ 82゜ペンシルオキシカルが
ニルア2ニルグロリンエチルアミド 一5℃に冷却したツメチルホルムアミド(5d)及びナ
ト2ヒドロフラン(60m)を混合物中に溶解し九グロ
リンエチルアミド(5,tl)及びベンジルオキシカル
がニルアラニン(9,UP)の浴液に、N、N’−ノシ
クロヘキシルカル?ノイiド(9,(1−)t−添加し
た。0℃で1R1&iJ撹拌体、反応混合物を室温で1
2時間放置し、分離しfC,N、N’−ジシクロへキシ
ルウレアをP遇し、F液を蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エ
チル及び水の混合物に浴解し、有機NIをIMの塩酸、
水、5チの炭鹸水嵩ナトリウムの水浴叡で徐々に煽とう
し、次いで無水硫−す) I)ラムで抗即し、蒸発させ
た。蒸発残渣をエーテル(3QIIj)及び石油エーテ
ル(30d)の混合物から再MAL、融点99〜l0I
cを有する生成物5.4?を得た。〔α) −93,
4゜(C0,3;メタノール)。 C,,825N、04(347,4)に対し理論値:
C62,23%、H7,25俤、N12.09チ;実験
値: C62,13−、H7,44qb、N11.70
SO・ ノロリンエチルアミドにおけると111fI@
のみ法により標題化合物を、対応するベンジルオキシカ
ルがニル誘導体から低量的な収率で得た。R,0,13
/8 ;0.57/S2・ 3−カルlキシプロピオニルアラニルプロリンエチルア
オド ジオキi!11(10117)及びツメチルホルムアミ
ド(0,25m)に俗解したアラニルグロリンエチルア
ミド(500〜)の溶液に、無水コハク酸(500Ik
f/)を添加し、次いで反応溶酸を30分間加熱乾留し
、次いで蒸発させ蒸発残昨會ア童トン(10ILt)及
びエーテル(30M)からh結晶した。融点139〜1
41℃を有する生成物5109を得た。〔α) −
129,2°(C0,3;50%メD − タノール)。 C,、H2,N40. (359,2)に対し理論値:
C53,53ts、H7,38%、N13.38%;実
験値: C52,90チ、H7,45%、N12.98
%。 実施例4 ペンシルオキシカルがニルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド N、N’−ノシクロヘキシルカルMジイミド(1,6i
)を7ラニルグロリンエチルアミドの浴診に添加した。 このアラニルグロリンエテルアミドは、ベンノルオキシ
カルボニルliW導体に2.45)から酢酸に溶解した
36チの臭化水系の作局により次いでジメチルホルムア
ミド(2(lj)及び−5℃にMIJしたベンノルオキ
シ力ル〆ニルアラニン(1,55L)中のOH−サイク
ルにおけるゼオライトFFで放出させることによって得
た摂氏θ℃で1時間攪拌し次いで3℃で12時間&tM
L後、分離しりN、N’−ノシクロヘキシルウレアに?
’*L[いてF液全島発させた。非結晶性謔尭へ渣を酢
傘エチル(50m)に浴解し、次いで12時間3℃で放
fly、分離した生成物を濾過した。融点138〜13
9℃を有する生成物を1.75)得友。〔α〕20−4
7.0’(C’0.3 ;ツメチルホルムアミド)。 C21H5ON405(418,5)に対し理1m1i
i: C60,27慢、 H7,23fb 、 N13
.39* ;実験値: C59,97% 、 H7,2
1%、N13.12%。 ペンノルオキシ力ルゴニルアラニルーアラニル!ロリン
エチルアイド N、「−ジシクロへキシルカルNジイミ)’(11,0
?)をジメチルホルムア? )’(l QQm)に溶解
シタヘンゾルオキシカルノニルアラニルアラニン(14
,7))及び−5℃に耐却したプロリンエチルア建ド(
7,6p、対応するベンジルオキシカルボニル錦導体か
ら得られる)の溶液に添加し、次いで反応混合物を通常
のノロセスによって処理した。融点139〜140℃を
廟する住IEj、物10.6yt−得た。〔α)、:’
−46.5°(eO,3;ツメチルホルムアンド)。 C21Hj。N405(418,5)に対し理論* :
C60,27チ、H7,23%、N13.39s;夾
m(1:C60,081H7,551N13.32%。 アラニル−アラニルノロリンエテルアミド実施例1で説
明したアラニル−アラニルアン二ンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ悼題化合物を、対応するペンノル
オキシカルIニルllj導体から収率69憧で得た。i
点109〜111℃。R,0,14/S、 ; 0.4
2/S2゜〔α)、 −126,1’(CO,a;メタ
ノール)。 C,、H24N40s(284,4,)に対し理論値:
C54,9196,H8,51%、N197096;
実験値:C54,43%、H8,61%、N19441
゜4−カルゲキシプテリルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド 無水グルタルν(1,7P)を、ノメチルホルムアミド
(25WLt)に#6解したアラニルーアラ二ルグロリ
ンエチルアミドの浴液に冷加し、次いで反応浴液を60
℃で1時曲加熱した。反応溶液を蒸発させ、次いで非結
晶性蒸発ム渣をロト鹸エテル(30M)に@牌した。3
℃で48時間放置後、分離した生欲物忙濾過しく3.t
il、融点1540 〜156℃を有する生成物
アヘルアルキル、例工ばフェニルエチルであり、ムはペ
グチド結合したプロリン又はアラニン残基、 B#i−eグチド結合したプロリンもしくはアラニン残
基又は何もなし、 Xは基−cu2−; −CH2−CH2−もしくは−C
H2CH2CH2−又は−〇H= CMでろる) で表わされるカルIキシアルカノイルペグチドのアルキ
ルアミドに関する。 ベゾテドのアルキルアミドはエラスターゼ(・1aat
a−・)の有効な阻害剤である(ベルギー特許第855
851号および同第856064号)一連のジペプチド
は、同時にエラスト本すティクな(・l口tolytl
e )基質に対する最適アオノ酸組成、すなわち例えば
アラニル−アラニン又はアラニループロリ/l−生じる
。しかし、この提案は基質とエラスターゼとの間の相互
作用に関し、経験によ如有効な明害剤の&能に対し決定
的である例も新しい知識に介入しない。膵臓のエラスタ
ーゼに対する基質の4進化について行った先の仙死にお
いて、P4−84およびp5− s、の聞の靜電気帖合
(1,Sch@aht@rおよびA、B@rg@r :
Bioch@m。 Biophg、Ram、Commun、32 # 89
8 @(1968)) が酵素と基質の間の相互作用
に対し決定的1賛性を有していることが見出された(
Eur、J、Blo@h@m、 69.1(1976)
、FEB8L@tt、40.353(1974)。 篤くべきことに、疎水性残基(例えはアセチル残基)と
比軟して阻害剤ON−木端部分におけるカルがキシ基は
、それがこの極のKi質をエラスターゼ、りな加水分鴫
定数を鳥めるのと同様にその阻害能力を実質的に高める
ことが見出された。エラストリチック阻害剤の性質はま
たペゾチド知の長さ湛びに基質に依存しく Eur、J
、Bioch@m、 69e1 1976);よシ高い
阻害能力はジペプチドにおけるよシトリペノチドにおい
て存在する。試験管内試験で、3−カルがキシプロピオ
ニルー−および4−カルがキシプチリルー−ジペプチド
およヒトジペプチドのアルキルアミドに対する阻害定数
(Ki )を、膵臓ニステラー41k並びにp−ニトロ
アニリド色累形戚基質又はサクシニル−もしくはプル!
リルーテト2アラ;ンの色素形成基質を用いて決定した
;結果を第1表に示す。fiffJ@の方法により新規
阻害剤の阻害定数(旧)をヒトエラスターゼ、すなわち
コレシグトキニンで刺激後のヒトの一二脂腸エラスター
ゼ(E、)又はカニ、−シ神久によシ膵臓の4型出口か
ら侍た凍結乾燥したヒトの膵臓の液体(E2)を用いて
決足し、そしてそれらを豚の膵臓のエラスターぜ(E、
)と比較し、結果を第2表に示す。 以下余白゛ 5 ( fスオキシコール酸ナトリウムのニトロオルガンの適用
によって2ツトに実験的に錦起された膵炎の生体内実験
において、血清アミラーゼのよシ低いレベルが、GA
t −(Atm ) s −NH−E t ?rBlk
内同時投与(209)して得られた。阻害卸jGtt−
(Aム)。 −NH−Et、GLu−ALa−ALm−Pro−NH
−Etおよび曽にGLt−Ata−ALa−Pro−N
H−Pr (ラット1匹に対し投与量20Iv)はラッ
トの定数にエラスターゼを皮下注射してじゃっ起させた
浮腫形成を20〜40−抑制する。 盃知のフルカッイル誘導体−ノペ/テドー(Bloor
gaIl、 Ch@os、 8,299(1979年)
(有意(オーダーによシ))と比較して、エラストリテ
ィ、り(elastolyt魚C)な加水分解の阻Uを
^めることか明白であシ、このことはN−木―置換基の
特性に重要性に関しiEMを与える。 説明された阻害剤は、不自然な基を含有しないDでそO
結果それらの薬物療法の適用、特に急性閘炎、肺の慢性
閉鎖症および関節炎に対し、好ましくない反応の発生に
対し予備必景智は存しない。 本発明によれば、次の一般式1 ムFi−e7”チド結合したプロリン又はアラニン残基
であシ、 Bはベノチド結合したプロリンもしくはアラニン残基で
あるか又り何も意味しない、 Xは基−CH2−1−Cf(2−CH2−1−CH2C
H,CH2−1又は−CHはCH−でめる) で表わされるカルゲキシアルカノイルベグチドのアルキ
ルアミドは、次式■ A−NH−R(1) (式中、RおよびAは式Iで定義された意味を表わす) で表わされる化合物を、次式m: Y −B −Ata (式中、Bは式Iで定義された意味を表わし、Yは容易
に除去できる保ii!l!jI5、例えはベンジルオキ
シカルがニルを表わす) で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保―基を
除去した後、生成した中間体を次の一般式■: (#、X#′i式■におけると同じ意味を表わす)で表
わされるノカルゲン酸の反応往訪導体、すなわちその無
水物、半一ハロダン化物、半一エステル又は半一アミド
と反応せしめることにより製造できる。 これらの生物学に活性なベグチドの合成は、原則的には
溶液中で72グメント縮合によシ又rI′i段階的アミ
ノ酸製造、いわゆる「段階的」方法によシ行なわれるか
、又は該合成は固体担体のもとての合成によシ実玩でき
る〇 ウレタンタイプの基(ペンジルオキシ力ルゲニル)は、
中間体の保−基として便用された。しかし又#I11性
の媒体中で不安定な基が、例えは第三−プチルオキシ力
ルゲニル又はO−二トロベンゼンスルフェニルおよび類
似の1又は雀輌のもしくは1解的に還元された基が用い
られ、所望によシ2− 、、 、 fンーエチルオキシ
カルIニルが用いられる。 軸合反応は、アジP法、カル?シイイド法および混合無
水物法を用いることにより行なわれ、又ペグチドの合成
で用いられる他の方法も同様に用いることができる。 更に具体的な製造例を次の実施例によシ説明するO 実施例1 ベンジルオキシ力ルゲニルアラニンエチルアミドN−エ
チルピペリジン(14m)を、テトラヒドロフラン(1
00wLt)に溶解したベンジルオキシカルIニルアラ
ニン(23,3))の浴液に添加し、次いで一10CK
#却後、第二級プチルクロロホルメー)(1411j)
を添加した。8分間攪拌し冷却(−6℃)vkテトラヒ
ドロフラン(30111)に溶解し九エチルアミンの4
.1M溶液な#flllした。 摂氏O℃で0.5時間攪拌し次いで室温で2時間攪拌し
たのち、反応溶成を蒸発させ炭酸水素ナトリウムの5%
水溶液でゆり〈シ浸透し、無水炭酸ナトリヴムで乾床さ
せ次いで蒸発させた。蒸発残渣を、酢飯エチル(301
14)及び石油エーテルから再^′i晶した。融点11
6〜170℃の生成物181tを得た。 アラニンエチルアミド臭化水素 ベンジルオキシカルがニルアラニンエチルアミド(1(
1)を、米酢#(49M)に溶解した36%臭化水素に
注加し、エーテル(150m/)を1時間後最初の溶液
に注加し、結晶性生成物をひきかきながら分離させ、得
られた住欣勧をP遇し、エーテルで完全に洗即し次いで
五徹化ψ及び水酸化ナトリウムを投入したデシケータ−
内で乾燥させた。融点224〜226℃を有する泉化水
$7.7tを得た。 R,0,267S、 、 0.58/S28 :諷−プ
チルアルコール−酢酸−水(4:1:]、)82mm−
ブチルアルコール−酢酸−ピリノンー水(15:3:1
0:6) ベンジルオキシカル♂ニルアラニル−アジニルアラニン
エチルアイト テトラヒドロフラン(10031/)に俗解したペンジ
ルオキシ力ルゲニルアラニルアラニンヒドラゾン(3,
08?)の#沿に、水(2,8a()に俗解した亜硝酸
す) +7ウム(6909)の共沸塩酸(4−)溶液を
室温ないし12℃で添加した。8分間攪拌及び冷却(−
10℃)したのち、反応溶液を予備冷却した酢酸エチル
(20017)で輻釈し、−15℃でブライン(3%)
に溶解した戻酸水素ナトリウムの溶液で−出し、硫酸ナ
トリウムて乾燥し次いで対応する臭化水素(1,97)
)會N−エチルピペリゾ7C1,4m)で中和すること
によって祷られたツメチルホルムアミド(40m)に#
[したアラニンエテルアミドの予*檜却m融(−1o℃
)に6加した。0℃の温良で静置したのち、1ptoを
蒸発させ次いで固形蒸発残&を、2−プロビルアルコー
ル(50m+7)及びツメチルホルムアミl’(50m
)の混合物から水(25(14)を添加することによっ
て結晶化させた。融点271〜273℃を有する生成物
に2.71iを得た。 0 〔α〕D−8,3” (CO,3;ツメチルホルムア
ミド)。 C,、H2,N40. (392,5)に対し理&@
: C58,15チ、H7,19%、N14.28斧;
実験値: C57,97% 、 H7,27%、N13
.93優。 アラニル−72ニルアラニンエチルアiドペンノルオキ
シ力ル?ニルアラニル−アンニル−アラニンエチルアミ
ド(l?)に、1Y除(31)に溶解した36%の臭化
水素を注加し、次いて1時間後もとのfII液にエーテ
ル(30t/)′?r此)Aする。分離した臭化水素を
戸別し、五酸仕燐及び水酸化ナトリウムを投入したデシ
ケータ−内で2時間乾燥させ、次いで90チの水性メチ
ルアルコ−:A−(20d )に溶解1、次いでメタノ
ールに511たOH−サイクラス(cycltIg、
)中のゼ第2イトFFで脱イオンした。メタノール冶出
准をA宛壊せ次いで蒸+!!4厘をメタノール−ベンゼ
ン混@吻カら共沸蒸曽によってに燥さぜ久いでAつ0残
渣tメタノール(10d)及びエーテル(30a/)か
ら再結晶した。融点259〜260℃を有する生成物4
95m9を得たo() 67.1°(C0,3;
メ□タノール) R,0,14/8.; 0.58/8
2C11H2□N403(258,3)に対し理論値:
C51,15優、H8,58優、N21.69チ;実M
ilii: c 5o、si、ss、631N21.s
r%。 アラニル−7ラニルアラニンエテルアミド貝化水素の分
析的資料をメタノール及びエーテルから再結晶した;融
点284〜289℃。 C,IH22N404 a HBr(3s 9.2 )
に幼し理論値:C38,95チ、H6,83チ、N16
.52饅;実験値: C38,70% 、 H6,91
% 、 N16.18%。 3−カルゲキシ!ロピオニルアラニルーア2ニルアラニ
ンエチルアミド 無水コハクelc300Ih?)を、ツメチルホルムア
ミド(5ml)及びテトラヒドロフラン(301L/)
に溶層したアラニルーアラニルアラニンエチルア1ド(
2609)の浴t&に6加し、次いで反応溶液を2時間
加熱乾留した。分離した結晶性生tL物を戸別し、テト
ラヒドロフラン及びエーテルで洗紗した。融点285〜
287℃を鳴する生成物1809を水(13111)か
ら再結晶して得た。 〔α)20−61.8°(CO,’3 ;メタノール)
。 c、 、u2.N4o、 (359,2)に対し理論値
:C50,16%、H7,30%、N15.60チ;実
験値:C50,10%、H7,401N15.61%。 4−カルメキシブチリルア2ニルーア2ニルアラニンエ
テルアミド 3−カルゲキシプロピオニル綽導体と同様の方法によシ
標題化合物を、無水グルタル酸を用いてアシル化するこ
とによりて収率65%て得た。融点278〜280℃〔
α]D−86,0’(CO,3;501メタノール)。 C,、H,、N40. (372,4)に対し理論値:
C51,60チ、H7,58%、N15.04チ;実
験値: C51,24S、H7,68%、N14.90
%。 実施例2 ペンジルオキシカル〆ニルアラニンフェニルエチル月ド 実施例1で示した対応するエチルアンドと同様の方法に
よ)悼粗化合物を、収率87−並びに融点125〜12
6℃で得九。〔α〕3° −2,7゜(C0,3;ジメ
チルホルムアミド)。 c、 、u22N2os(a 26.3 )に対し11
11m値: C69,94% 、 H6,80% 、
N8.591! ;実験値: C70,32%、N7.
01%、N8.70%。 ペンノルオキシカルがニルアラニルアラニン7エ二ルエ
チルアオド 酢酸に溶解した36%の臭化水素によりて放出された対
応するベンゾルメキシ力ルゲニル誘1Jl(R,0,4
4/ S、 ; 0.58/S2)から遊端したアラニ
ンフェニルエチルアミド(4,97)iヒに一5℃に冷
却したジメチルホルムアミド(20oy)に溶解し九ベ
ンジルオキシカルゲニルアラニン(5,6F)の溶液に
、N、N’−ノクロロへキシルカルがノイ<P(5,5
P)を添カロし友。0℃でl#f間攪拌し次いで室温で
3時間攪拌したのち、分離し九N、N’−ジシクロへキ
シルウレアを濾過し、ジメチルホルムアミドで洗抄し次
いでP融を賦圧下で蒸発させた結晶性蒸発残渣をIMO
−飯、水、5%の炭酸水素ナトリウムfFj液でゆっく
りとすシ、次いでエタノール(150,M)及び水(1
00IL()の混合物から揶結晶した。融点211〜2
12℃:20 を有する生成物7.75fを得た。〔α、l、 −1
,95’;(C0,3;ジメチルホルムアミド)。 C22H2,N504(397,5)に対し理論値:C
66,55優、H6,85%、N10.57%:実験値
: C66,89% 、 H6,99% 、 N 10
.74 flr。 アラ−ルア2ニンフエニルエチルア建ト実九例1におけ
るアンニル−アラ−ルア2二ンエチルアイドにおけると
同様にしてhm化合物を収、893%で得た。融点10
7〜11O℃、R20,31/S ;0.63/S、
。〔α)D−44,9°(C0,3;メタノール)。 C,4H2,N、02(263,4)に対し理論値:C
63,85%、H8,04優−N15.96%;実験値
:C63,38%、H8,14チ、N16.20チ。 3−カルがキシプロビオニルアラニルアラニンフェニル
エチルアミド 実施例1においてボされた3−カルがキシプロピオニル
アラニルーアラニルアンニンエチルアミドにおけると同
様にして一組化合物を収率63チで得次。融点209〜
211℃。〔α)、 −45,3゜(C0,3;50
%メタノール)。 C,、N25N、05(364,2)に対し理論値:C
59,37%、H6゜92jJ、N11.54*;実験
値:C59,22%、H6,85饅、N11.82%。 4−カルゴキシブチリルアラニルアラニンフェニルエテ
ルアイド 実施例1に示された4−カルメキ/プチリルアラニルー
アラニルアラニンエチルアイドと同様にして標題化合物
音収率57%で得た。融点20i〜209℃。〔α)D
−61,4°(C0,3;メタノール)。 C,、N2.N、04(377,5)に対し理論値:
C60,4691,N7.21%、N11.13%;実
験値:C59,58%、H7,19%、N11.25%
。 実施例3 プロリンエチルアミド 酢酸(40m)に溶解した36%の臭化水素を、酢#(
10aJ)に俗解したペンソルオキン力ルポニルプロリ
ンエチ、ルアミド(11N)(Dt、!敵に&I≧加し
た。1時+sIl後、x−5−h (300117)’
を反ん#液に繞加し、分離した臭化水素(非結晶性)を
五酸化りン及び水酸化ナトリウムを収入したr/ケータ
−内で2時間乾燥させた。次いでクロロンおルムの飽和
アンモニア溶液(θ℃、5Qd)に騰濁せしめ、反応警
濁物を20分放装uk3℃でF遇し次いでF液を蒸発さ
せた。非結晶性生成物5.71を得た; R10,25
/ S、; 0.56/ 82゜ペンシルオキシカルが
ニルア2ニルグロリンエチルアミド 一5℃に冷却したツメチルホルムアミド(5d)及びナ
ト2ヒドロフラン(60m)を混合物中に溶解し九グロ
リンエチルアミド(5,tl)及びベンジルオキシカル
がニルアラニン(9,UP)の浴液に、N、N’−ノシ
クロヘキシルカル?ノイiド(9,(1−)t−添加し
た。0℃で1R1&iJ撹拌体、反応混合物を室温で1
2時間放置し、分離しfC,N、N’−ジシクロへキシ
ルウレアをP遇し、F液を蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エ
チル及び水の混合物に浴解し、有機NIをIMの塩酸、
水、5チの炭鹸水嵩ナトリウムの水浴叡で徐々に煽とう
し、次いで無水硫−す) I)ラムで抗即し、蒸発させ
た。蒸発残渣をエーテル(3QIIj)及び石油エーテ
ル(30d)の混合物から再MAL、融点99〜l0I
cを有する生成物5.4?を得た。〔α) −93,
4゜(C0,3;メタノール)。 C,,825N、04(347,4)に対し理論値:
C62,23%、H7,25俤、N12.09チ;実験
値: C62,13−、H7,44qb、N11.70
SO・ ノロリンエチルアミドにおけると111fI@
のみ法により標題化合物を、対応するベンジルオキシカ
ルがニル誘導体から低量的な収率で得た。R,0,13
/8 ;0.57/S2・ 3−カルlキシプロピオニルアラニルプロリンエチルア
オド ジオキi!11(10117)及びツメチルホルムアミ
ド(0,25m)に俗解したアラニルグロリンエチルア
ミド(500〜)の溶液に、無水コハク酸(500Ik
f/)を添加し、次いで反応溶酸を30分間加熱乾留し
、次いで蒸発させ蒸発残昨會ア童トン(10ILt)及
びエーテル(30M)からh結晶した。融点139〜1
41℃を有する生成物5109を得た。〔α) −
129,2°(C0,3;50%メD − タノール)。 C,、H2,N40. (359,2)に対し理論値:
C53,53ts、H7,38%、N13.38%;実
験値: C52,90チ、H7,45%、N12.98
%。 実施例4 ペンシルオキシカルがニルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド N、N’−ノシクロヘキシルカルMジイミド(1,6i
)を7ラニルグロリンエチルアミドの浴診に添加した。 このアラニルグロリンエテルアミドは、ベンノルオキシ
カルボニルliW導体に2.45)から酢酸に溶解した
36チの臭化水系の作局により次いでジメチルホルムア
ミド(2(lj)及び−5℃にMIJしたベンノルオキ
シ力ル〆ニルアラニン(1,55L)中のOH−サイク
ルにおけるゼオライトFFで放出させることによって得
た摂氏θ℃で1時間攪拌し次いで3℃で12時間&tM
L後、分離しりN、N’−ノシクロヘキシルウレアに?
’*L[いてF液全島発させた。非結晶性謔尭へ渣を酢
傘エチル(50m)に浴解し、次いで12時間3℃で放
fly、分離した生成物を濾過した。融点138〜13
9℃を有する生成物を1.75)得友。〔α〕20−4
7.0’(C’0.3 ;ツメチルホルムアミド)。 C21H5ON405(418,5)に対し理1m1i
i: C60,27慢、 H7,23fb 、 N13
.39* ;実験値: C59,97% 、 H7,2
1%、N13.12%。 ペンノルオキシ力ルゴニルアラニルーアラニル!ロリン
エチルアイド N、「−ジシクロへキシルカルNジイミ)’(11,0
?)をジメチルホルムア? )’(l QQm)に溶解
シタヘンゾルオキシカルノニルアラニルアラニン(14
,7))及び−5℃に耐却したプロリンエチルア建ド(
7,6p、対応するベンジルオキシカルボニル錦導体か
ら得られる)の溶液に添加し、次いで反応混合物を通常
のノロセスによって処理した。融点139〜140℃を
廟する住IEj、物10.6yt−得た。〔α)、:’
−46.5°(eO,3;ツメチルホルムアンド)。 C21Hj。N405(418,5)に対し理論* :
C60,27チ、H7,23%、N13.39s;夾
m(1:C60,081H7,551N13.32%。 アラニル−アラニルノロリンエテルアミド実施例1で説
明したアラニル−アラニルアン二ンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ悼題化合物を、対応するペンノル
オキシカルIニルllj導体から収率69憧で得た。i
点109〜111℃。R,0,14/S、 ; 0.4
2/S2゜〔α)、 −126,1’(CO,a;メタ
ノール)。 C,、H24N40s(284,4,)に対し理論値:
C54,9196,H8,51%、N197096;
実験値:C54,43%、H8,61%、N19441
゜4−カルゲキシプテリルアラニルーアラニルグロリン
エチルアミド 無水グルタルν(1,7P)を、ノメチルホルムアミド
(25WLt)に#6解したアラニルーアラ二ルグロリ
ンエチルアミドの浴液に冷加し、次いで反応浴液を60
℃で1時曲加熱した。反応溶液を蒸発させ、次いで非結
晶性蒸発ム渣をロト鹸エテル(30M)に@牌した。3
℃で48時間放置後、分離した生欲物忙濾過しく3.t
il、融点1540 〜156℃を有する生成物
【得た。〔α〕。
−137,3’(C0,3; 50%メタノール)。
C1#H3゜N404(398,5)に対し理論値:C
’54.26儀、N7.59%、N14.06饅;実皺
値:C53,96%、H7,75饅、N13.87優。 3−カルメキシ!ロビオニルアラニルーアラニルプロリ
ンエチルア建ド 3−カルポヤシダロピオニルアラニルーアラニルア2ニ
ンエチルアミドにおけると同様にして標題化合物を収率
71%で仲た。これは融点】85〜186℃を有する。 〔α] −69,3’(C0,3;ツメチルホルム
アミド)。 C1,H28N404(385,2)に対し理論値:C
53,01%、L12.33チ、 N 14.55 f
b ;実kik: C52,74%、N7.45%、N
14.4i0実施例5 ベンジルオキシカルボニルアラニンイソブチルアオド 塩化メデレン(200m)に溶解したべ/ノルオキシカ
ルがニルアラニン(231&ひN−zチルピペリノン(
1411/)の溶液に、りpロー第ニブチルホルメー)
(141Lt)を−1O℃で船加した。実施例1で述べ
たと同様の処塩によム酢酸エチル(50j)及び石油エ
ーテル(2017)から再結晶して、融点109〜11
1℃を鳴する生成物20.7)を得た。〔α] 8.
7’(C0,3;)メチルホルムアンド)。 C,、H22N、0. (278,4)に対し理論値:
C64,73% 、 N7.97 % 、 N 10
.06%;実験値:C64,45%、H8,01%、N
9.83%。 アラニンインブチルアミド 実施例1におけると同様の方法により、標題化合物を対
応するベンジルオキシカルビニル四轡捧から侍た。R,
0,32/S、 ; 0.69/S2゜ベンノルオキシ
力ルゲニルアラニルーアラニルアラニンイソプチルアミ
ド 。 対応するペンノルオキシ力ルゲニルアラニルーアラニル
7ラニンエチルアミドにおけると同僚の方法によυ標題
化合物を収率58鋒で得た。この化合物は融点260〜
262℃を鳴する。〔α〕20−10.9”(e O,
3;ツメチルホルムアミド)。 C,、H,、N40. (420,5”)に対し理論値
: C59,91、N7.67%、Nx3.32s;実
ls値: C59,63%、N7.70%、N13.2
0%Qアラニルーアラニルアラニンインブチルアミド対
応するアラニル−アラニルアラニンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ標題化合物を収率76嘩及び融点
249〜252℃で得た。R20,28/8 ;0.
68/8.、 (α〕D−66,4°(C0,3;メタ
ノール)。 C,、f(、、N40. 、 R20(304,4)に
対し理論値:C51,30%、N9.27%、N18.
41%;実験値:C51,101ft8.731N18
.71L7ラニルーアラニルアラニンイソプチルアイド
臭化水素の分析的資料を、メタノール及びエーテルから
h結晶した。融点は214〜216℃でtつた。 C,、f(26N40s、HBr (367,3)に対
し理論値:C42,51%、L17.41饅、N15.
25%;*:験値巳C42,54優、H7,36優、N
15.23−03−カルゲキシプロピオニルアラニルー
アラニルアラ二ンインプチルアミド 対応するエチルアミド訪導体におけると同様にして鞄題
化合物を収¥81s並びに#!i小283〜。 286℃で得た。〔α)D−58,2°(CL3.31
ツメチルホルムアミド)。 C17H!。N404(、387,2)に対し理論値:
C52,74%−N7.81%−N14.47%;実
験値:C52,34%、N7.93チ、N14.58−
04−カルlキシブテリルアラニルーアシニルアラニン
イソプテルアミド 実施例1で述べたエチルアンド錦尋捧に≧けると同様に
して標題化合物を収、469%並ひに融点292〜29
3℃で得た。〔α) −b2.7°(C0.3:5
0%メタノール)。 C,、H,2N40. (400,5)に対し理論値:
C53,99%、H805%、N13.99*;実験
値: C54,3396,H7,88%、N14.19
チ。 実施例6 ペンゾルオキシカルが二ルアラニンプロピルアミド実m
例1におけるペンゾルオキシヵルゲニルアラニンエチル
アミドにおけると同様の方法により標題化合物E収率8
7チ及び融点118〜119℃で得た。〔α)”8.4
”(C0,3;ツメチルホルムアミド)。 C44H2゜N20. (264,3)に対し理論[:
C6362%、H7,63%、N10.80%:実験
値: C63,64% 、H7,7416、Nl O,
46*eペンノルオキシカルゲニルアラニルーアラニル
アラニングロビルアミド 実施例1で説明した対応するニブルアンドにおけると同
様の方法によシ標題化合物を収率56−及ヒM点268
〜269℃テ4 fC* 〔(X) ” 10.fF(
C0,3:ツメチルホルムアミド)。 C2oH5oN40.(4065)に対し理論値: C
59,10%、H7,44%、N1378%;実験@:
C58,74%、H7,61%、N1378*。 アラニルーアラニルアラニンプロビルアミド実m例HC
おいて説明したアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様にして標題化合物を収率71m及び融
点265〜268℃で得た* Rf : 0.18/S
1 ; 0.57/S2* Cα) −82,7”
(CO,3: 50−メタノール)。 C,2H24N40. (272,4)に対し理論値:
C5292%、H888%、N20.57*:実験値
:C53,15係、 H8,87チ、 N 20.54
チ。 3−カルlキシプロピオニルアラニルーアラニルアラニ
ンプロビルアミド 実施例1において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によ\り標題化合物を収率88−
及び融点284〜287℃で得た。 0 〔α)D−59,1’(C0,3; 50%メタノール
)。 C,、H2,N40. (373,2)に対し理論値:
C51,50cs、H7,56%、N15.01*:実
111f(i :C51,69%、H7,52%、N1
4.67%。 4−カルゲキシ!チリルアラニルーアラニルアラニンプ
ロピルアミド 実施例1において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によシ、標題化合物を、収率89
%及び融点283〜285℃で得た。 0 〔α)D −84,7”(C0,3;50%メタノール
)。 C,、H,oN405(386,5)に対し理論値:
C52,84%、H7,82チ、 N 1.4.50チ
;実峡値:C53,24チ、H7,92チ、N14.5
5%。 実施例7 ペンゾルオキシカル?ニルプロリンプロピオア建ド実施
例1において説明したベンジルオキシカル−エルアラニ
ンの対応するエチルアミド誘導体におけると同様の方法
により標題化合物を、収率83s及び融点74〜75℃
で得た。 014H2□N20. (290,4)に対し理論値:
C66,19%、H7,64−,89,65*;実験値
:C66,05%、H7,41係、N9.52チ。 プロリンプロピルアンド 実施例3において述べたプロリンエナルアミドにおける
と同様の方法により標題化合物を得た。 R40,21/81 ;0.61/82゜ペンシルオキ
シカル?ニルアラニルプロリンプロピルアイド 実施例3において説明した対応するニブルアンドにおけ
ると同様の方法により標題化合物を、収率73チ及び融
点117〜120Cで得た。 C,、H2,N、04’ (361,4)に対し理論値
: C63,14%、H7,53Ls、N11.63*
:実111値:C63,03%、H7,39s、N11
.28%。 アラニルプロリンプロピルアミド 実施例1及び3において説明した対応するニブルアンド
におけると同様の方法により標題化合物を収率79%で
得九m’Rf O,14/S1:0.49/82゜ペン
ノルオキシカルがニルアラニルーア2ニル!ロリンlロ
ピルアミド 、 − ベンジルオキシカルがニルアラニンエテルアミドにおけ
ると同様の方法により、ペン・ゾルオ#7カルがニルア
ラニン及びアラニルグロリングロピルアミドから標題化
合物を収率71嗟及び融潰101−103℃で得た。〔
α)、 −47,7”(CO,3;ジメチルホルムアミ
ド)。 022H,2N405(432,5)に対し理論値:C
61,0%、H7,46%、N12.95*;実験値:
C61,I Is 、H7,69S、 N 12.9
8%。 アラニルーアラニルプロリンプロピルアミド集施例4に
おいて説明し九対応すゐエチルアミドにおけると同様の
方法により標題化合物を収率68嗟及び融点103〜1
05℃で得た。 R40,12/81 ; 0.56/
82゜〔α)、−135,3°(C0,3;メタノール
)。 C,4H2bN40!%(298,4)に対し理論値:
C56,35%、H8,78%、818.78*:実
験@: C55,87%、H893%、N1B、’18
饅。 4−カル?キシ!チリルアラニルーテラ二ルノロリンプ
ロビルアミド 実施例4において説明した対応するエチルアミドに門け
ると同様の方法により標題化合物を収率フ3g4及び融
点131−134℃で得た。〔α〕。 −148,7°(C0,3;50*メfi/−k)。 C19Hs2N404 (412,5)に対し理論値:
C55,32憾、I(7,82チ、N13.58チ;実
験値:C55,21g、H7,99嗟、N13.741
1゜以1示1 実施例8 ベンジルオキシカルIニルプロリルアラニンメチルエス
テル N、N−ジシクロへキシルカルゲゾイiド(11,0j
F)tベンジルオキシカルがニルプロリン(12,4S
P)及びアラニンメチルエステルの溶液に添加した。こ
のアラニンメチルエステルJd−5℃に冷却し丸環化メ
チレン(4Qm)に溶解し九N−エチルピペリジン(7
d)を用いて対応する塩酸塩(7,(1)から放出して
得ら、れたものである。3℃で12時間放置後分離し九
N、N−ジシクロへキシルフレアをF遇し、P液を1M
塩酸、水、51gの炭酸水素ナトリウム、水で連続的に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させた
。蒸発残渣を酢酸エチル(100jl17)及び石油エ
ーテル(5004>から再結晶した。融点45〜49℃
を有する生成物12.2JP管得九。 ベンジルオキシカルIエルプロリルアラニンヒドラジド 80嗟ヒドラジン−ヒトラード(7,5114)を、メ
タノール(10017)に溶解したペンノルオキシカル
lエルグロリルアラニンメチルエステル(to、0JP
)の溶液に添加し、次いで反応溶液を2時間加熱乾留し
た。次いで溶液を蒸発させ、固体蒸発残渣を、水(4Q
d)から再結晶した。融点142〜143℃を有する生
成物6.8 Pを得た。 014H2□N404(334,4)に対し理論値:C
57,47優、H6,63優、N16.76慢;実験値
:C57,41嗟、H6,8S係、N16.90憾。 ベンジルオキシカルはニルプロリルーアラニルアラニン
エチルア電ド 実施例1において説明した対応するペンノルオキシカル
IニルアラニルーアラニルアラニンエチルアZドにおけ
ると同様の方法によシペンジルオキシカルゲエルプロリ
ルアラニンヒドラジド及びアラニンエチルアミドから標
題化合物を収率49暢及び融点219〜220℃で得た
。〔α) −362゜(C0,3;ジメチルホルムア
きド) C21H3゜N405 (4185)に対し ゛弊マ
余白 理論値: C60,27’11.H7,23嘔、N:1
3.3911 ;実験値:C60,08憾、H7,41
%、N:13.22嗟。 !ロリルーアラニルアラニンエチルアきド実施例1で説
明したアラニル−アラ−ニルアラニンエチルアミドにお
けると同様の方法により標題化合物を収率53畳及び融
点216〜219℃で得たJf : 0.07/8.
:0.54/S2゜C,3H24N403(284,4
)に対し理論値:C54,91チ、H8,51係、 N
19.17優;爽験値:C54,49憾、 H8,4
2優、N19.39優。 4−カルはキシプチリルプロリルーアラニルアラニンエ
チルアミド 実3091で述べた4−カルゴキシプチリルーアラニル
ーアラニルアラニンエチルアミドにおけると同様の方法
によシ標題化合物を収率44−及び融点172〜177
℃で得た。 C,、HsoN404(398,5’)に対し理論値:
C54,26チ、H7,59優、N:14.06優;実
験値: C54,811,H7,43m、N:14.3
g’l。 実施例9 3−カルIl?ジアクリロイルアラニル−アラニルアラ
ニンエチルアミド 熱水v L/(ン@ (200W )を、60℃に加熱
したジメチルホルムアミド(200jlj)に溶解した
アラニル−アラニルアラニンエチルアミド(26051
19)の耐液に銖加し、次いで反応溶液を80℃で30
分間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ次いで蒸発
残渣を、ツメチルホルムアミド及び2−プロビルアルコ
ールから再結晶した。 融点260〜266℃(分解)を有する生成物185■
を得た。〔α) −35,6’(C0,3ニジメチル
ホルムアンド)。 C,5H24N40. (356,4)に対し理論値:
C50,55%、H6,79%、N15.72優;実
験値:C49,97係、 H7,13俤、N15.83
係。 以]・ぷ目
’54.26儀、N7.59%、N14.06饅;実皺
値:C53,96%、H7,75饅、N13.87優。 3−カルメキシ!ロビオニルアラニルーアラニルプロリ
ンエチルア建ド 3−カルポヤシダロピオニルアラニルーアラニルア2ニ
ンエチルアミドにおけると同様にして標題化合物を収率
71%で仲た。これは融点】85〜186℃を有する。 〔α] −69,3’(C0,3;ツメチルホルム
アミド)。 C1,H28N404(385,2)に対し理論値:C
53,01%、L12.33チ、 N 14.55 f
b ;実kik: C52,74%、N7.45%、N
14.4i0実施例5 ベンジルオキシカルボニルアラニンイソブチルアオド 塩化メデレン(200m)に溶解したべ/ノルオキシカ
ルがニルアラニン(231&ひN−zチルピペリノン(
1411/)の溶液に、りpロー第ニブチルホルメー)
(141Lt)を−1O℃で船加した。実施例1で述べ
たと同様の処塩によム酢酸エチル(50j)及び石油エ
ーテル(2017)から再結晶して、融点109〜11
1℃を鳴する生成物20.7)を得た。〔α] 8.
7’(C0,3;)メチルホルムアンド)。 C,、H22N、0. (278,4)に対し理論値:
C64,73% 、 N7.97 % 、 N 10
.06%;実験値:C64,45%、H8,01%、N
9.83%。 アラニンインブチルアミド 実施例1におけると同様の方法により、標題化合物を対
応するベンジルオキシカルビニル四轡捧から侍た。R,
0,32/S、 ; 0.69/S2゜ベンノルオキシ
力ルゲニルアラニルーアラニルアラニンイソプチルアミ
ド 。 対応するペンノルオキシ力ルゲニルアラニルーアラニル
7ラニンエチルアミドにおけると同僚の方法によυ標題
化合物を収率58鋒で得た。この化合物は融点260〜
262℃を鳴する。〔α〕20−10.9”(e O,
3;ツメチルホルムアミド)。 C,、H,、N40. (420,5”)に対し理論値
: C59,91、N7.67%、Nx3.32s;実
ls値: C59,63%、N7.70%、N13.2
0%Qアラニルーアラニルアラニンインブチルアミド対
応するアラニル−アラニルアラニンエチルアンドにおけ
ると同様の方法によシ標題化合物を収率76嘩及び融点
249〜252℃で得た。R20,28/8 ;0.
68/8.、 (α〕D−66,4°(C0,3;メタ
ノール)。 C,、f(、、N40. 、 R20(304,4)に
対し理論値:C51,30%、N9.27%、N18.
41%;実験値:C51,101ft8.731N18
.71L7ラニルーアラニルアラニンイソプチルアイド
臭化水素の分析的資料を、メタノール及びエーテルから
h結晶した。融点は214〜216℃でtつた。 C,、f(26N40s、HBr (367,3)に対
し理論値:C42,51%、L17.41饅、N15.
25%;*:験値巳C42,54優、H7,36優、N
15.23−03−カルゲキシプロピオニルアラニルー
アラニルアラ二ンインプチルアミド 対応するエチルアミド訪導体におけると同様にして鞄題
化合物を収¥81s並びに#!i小283〜。 286℃で得た。〔α)D−58,2°(CL3.31
ツメチルホルムアミド)。 C17H!。N404(、387,2)に対し理論値:
C52,74%−N7.81%−N14.47%;実
験値:C52,34%、N7.93チ、N14.58−
04−カルlキシブテリルアラニルーアシニルアラニン
イソプテルアミド 実施例1で述べたエチルアンド錦尋捧に≧けると同様に
して標題化合物を収、469%並ひに融点292〜29
3℃で得た。〔α) −b2.7°(C0.3:5
0%メタノール)。 C,、H,2N40. (400,5)に対し理論値:
C53,99%、H805%、N13.99*;実験
値: C54,3396,H7,88%、N14.19
チ。 実施例6 ペンゾルオキシカルが二ルアラニンプロピルアミド実m
例1におけるペンゾルオキシヵルゲニルアラニンエチル
アミドにおけると同様の方法により標題化合物E収率8
7チ及び融点118〜119℃で得た。〔α)”8.4
”(C0,3;ツメチルホルムアミド)。 C44H2゜N20. (264,3)に対し理論[:
C6362%、H7,63%、N10.80%:実験
値: C63,64% 、H7,7416、Nl O,
46*eペンノルオキシカルゲニルアラニルーアラニル
アラニングロビルアミド 実施例1で説明した対応するニブルアンドにおけると同
様の方法によシ標題化合物を収率56−及ヒM点268
〜269℃テ4 fC* 〔(X) ” 10.fF(
C0,3:ツメチルホルムアミド)。 C2oH5oN40.(4065)に対し理論値: C
59,10%、H7,44%、N1378%;実験@:
C58,74%、H7,61%、N1378*。 アラニルーアラニルアラニンプロビルアミド実m例HC
おいて説明したアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様にして標題化合物を収率71m及び融
点265〜268℃で得た* Rf : 0.18/S
1 ; 0.57/S2* Cα) −82,7”
(CO,3: 50−メタノール)。 C,2H24N40. (272,4)に対し理論値:
C5292%、H888%、N20.57*:実験値
:C53,15係、 H8,87チ、 N 20.54
チ。 3−カルlキシプロピオニルアラニルーアラニルアラニ
ンプロビルアミド 実施例1において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によ\り標題化合物を収率88−
及び融点284〜287℃で得た。 0 〔α)D−59,1’(C0,3; 50%メタノール
)。 C,、H2,N40. (373,2)に対し理論値:
C51,50cs、H7,56%、N15.01*:実
111f(i :C51,69%、H7,52%、N1
4.67%。 4−カルゲキシ!チリルアラニルーアラニルアラニンプ
ロピルアミド 実施例1において説明した対応するエチルアミド誘導体
におけると同様の方法によシ、標題化合物を、収率89
%及び融点283〜285℃で得た。 0 〔α)D −84,7”(C0,3;50%メタノール
)。 C,、H,oN405(386,5)に対し理論値:
C52,84%、H7,82チ、 N 1.4.50チ
;実峡値:C53,24チ、H7,92チ、N14.5
5%。 実施例7 ペンゾルオキシカル?ニルプロリンプロピオア建ド実施
例1において説明したベンジルオキシカル−エルアラニ
ンの対応するエチルアミド誘導体におけると同様の方法
により標題化合物を、収率83s及び融点74〜75℃
で得た。 014H2□N20. (290,4)に対し理論値:
C66,19%、H7,64−,89,65*;実験値
:C66,05%、H7,41係、N9.52チ。 プロリンプロピルアンド 実施例3において述べたプロリンエナルアミドにおける
と同様の方法により標題化合物を得た。 R40,21/81 ;0.61/82゜ペンシルオキ
シカル?ニルアラニルプロリンプロピルアイド 実施例3において説明した対応するニブルアンドにおけ
ると同様の方法により標題化合物を、収率73チ及び融
点117〜120Cで得た。 C,、H2,N、04’ (361,4)に対し理論値
: C63,14%、H7,53Ls、N11.63*
:実111値:C63,03%、H7,39s、N11
.28%。 アラニルプロリンプロピルアミド 実施例1及び3において説明した対応するニブルアンド
におけると同様の方法により標題化合物を収率79%で
得九m’Rf O,14/S1:0.49/82゜ペン
ノルオキシカルがニルアラニルーア2ニル!ロリンlロ
ピルアミド 、 − ベンジルオキシカルがニルアラニンエテルアミドにおけ
ると同様の方法により、ペン・ゾルオ#7カルがニルア
ラニン及びアラニルグロリングロピルアミドから標題化
合物を収率71嗟及び融潰101−103℃で得た。〔
α)、 −47,7”(CO,3;ジメチルホルムアミ
ド)。 022H,2N405(432,5)に対し理論値:C
61,0%、H7,46%、N12.95*;実験値:
C61,I Is 、H7,69S、 N 12.9
8%。 アラニルーアラニルプロリンプロピルアミド集施例4に
おいて説明し九対応すゐエチルアミドにおけると同様の
方法により標題化合物を収率68嗟及び融点103〜1
05℃で得た。 R40,12/81 ; 0.56/
82゜〔α)、−135,3°(C0,3;メタノール
)。 C,4H2bN40!%(298,4)に対し理論値:
C56,35%、H8,78%、818.78*:実
験@: C55,87%、H893%、N1B、’18
饅。 4−カル?キシ!チリルアラニルーテラ二ルノロリンプ
ロビルアミド 実施例4において説明した対応するエチルアミドに門け
ると同様の方法により標題化合物を収率フ3g4及び融
点131−134℃で得た。〔α〕。 −148,7°(C0,3;50*メfi/−k)。 C19Hs2N404 (412,5)に対し理論値:
C55,32憾、I(7,82チ、N13.58チ;実
験値:C55,21g、H7,99嗟、N13.741
1゜以1示1 実施例8 ベンジルオキシカルIニルプロリルアラニンメチルエス
テル N、N−ジシクロへキシルカルゲゾイiド(11,0j
F)tベンジルオキシカルがニルプロリン(12,4S
P)及びアラニンメチルエステルの溶液に添加した。こ
のアラニンメチルエステルJd−5℃に冷却し丸環化メ
チレン(4Qm)に溶解し九N−エチルピペリジン(7
d)を用いて対応する塩酸塩(7,(1)から放出して
得ら、れたものである。3℃で12時間放置後分離し九
N、N−ジシクロへキシルフレアをF遇し、P液を1M
塩酸、水、51gの炭酸水素ナトリウム、水で連続的に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させた
。蒸発残渣を酢酸エチル(100jl17)及び石油エ
ーテル(5004>から再結晶した。融点45〜49℃
を有する生成物12.2JP管得九。 ベンジルオキシカルIエルプロリルアラニンヒドラジド 80嗟ヒドラジン−ヒトラード(7,5114)を、メ
タノール(10017)に溶解したペンノルオキシカル
lエルグロリルアラニンメチルエステル(to、0JP
)の溶液に添加し、次いで反応溶液を2時間加熱乾留し
た。次いで溶液を蒸発させ、固体蒸発残渣を、水(4Q
d)から再結晶した。融点142〜143℃を有する生
成物6.8 Pを得た。 014H2□N404(334,4)に対し理論値:C
57,47優、H6,63優、N16.76慢;実験値
:C57,41嗟、H6,8S係、N16.90憾。 ベンジルオキシカルはニルプロリルーアラニルアラニン
エチルア電ド 実施例1において説明した対応するペンノルオキシカル
IニルアラニルーアラニルアラニンエチルアZドにおけ
ると同様の方法によシペンジルオキシカルゲエルプロリ
ルアラニンヒドラジド及びアラニンエチルアミドから標
題化合物を収率49暢及び融点219〜220℃で得た
。〔α) −362゜(C0,3;ジメチルホルムア
きド) C21H3゜N405 (4185)に対し ゛弊マ
余白 理論値: C60,27’11.H7,23嘔、N:1
3.3911 ;実験値:C60,08憾、H7,41
%、N:13.22嗟。 !ロリルーアラニルアラニンエチルアきド実施例1で説
明したアラニル−アラ−ニルアラニンエチルアミドにお
けると同様の方法により標題化合物を収率53畳及び融
点216〜219℃で得たJf : 0.07/8.
:0.54/S2゜C,3H24N403(284,4
)に対し理論値:C54,91チ、H8,51係、 N
19.17優;爽験値:C54,49憾、 H8,4
2優、N19.39優。 4−カルはキシプチリルプロリルーアラニルアラニンエ
チルアミド 実3091で述べた4−カルゴキシプチリルーアラニル
ーアラニルアラニンエチルアミドにおけると同様の方法
によシ標題化合物を収率44−及び融点172〜177
℃で得た。 C,、HsoN404(398,5’)に対し理論値:
C54,26チ、H7,59優、N:14.06優;実
験値: C54,811,H7,43m、N:14.3
g’l。 実施例9 3−カルIl?ジアクリロイルアラニル−アラニルアラ
ニンエチルアミド 熱水v L/(ン@ (200W )を、60℃に加熱
したジメチルホルムアミド(200jlj)に溶解した
アラニル−アラニルアラニンエチルアミド(26051
19)の耐液に銖加し、次いで反応溶液を80℃で30
分間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ次いで蒸発
残渣を、ツメチルホルムアミド及び2−プロビルアルコ
ールから再結晶した。 融点260〜266℃(分解)を有する生成物185■
を得た。〔α) −35,6’(C0,3ニジメチル
ホルムアンド)。 C,5H24N40. (356,4)に対し理論値:
C50,55%、H6,79%、N15.72優;実
験値:C49,97係、 H7,13俤、N15.83
係。 以]・ぷ目
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一政式■: (式中、Rは直鎖もしくは分枝のC1〜5γルキル又は
アルアルキル 、 あり、Aはペプ
チド結合したノロリン又はアラニン残基でめり、 Bはペプチド結合したノロリンもしく擾よアラニン残基
であるか又は何も意味しない、 Xは基−CH2−1−CH2−CH2−1−CH2CH
2CH2−1又は−〇H−〇H−でるる) で表わされるカルlキシアルカノイルペプチドのアルキ
ルアミド。 以下全白 2、次の一般式I (式中、RはlN1bもしくは分校のC4〜5アルキル
又はアルアルキル であシ、ムは
ペプチド結合したノロリン又はアラニン残基であシ、 Bはペプチド結合したノロリンもしくはアラニン残基で
あるか又は何も意味しない、 Xは基−CH2−1−CH2−CH2−1−CH2CH
2CH2−1又は−CH=C)I−である) で表わされるカルゲキシアルカノイルペグチドのアルキ
ルアミドの製造方法であって、次の一般式%式%(10 (式中、RおよびAは式1で矩義された意味を表わす) で表わされる化合Wt−1次式111 :%式% (式中、Bは式Iで足義された意味を表わし、Yは答易
に除去できる保龜基、例えばベンジルオキシカルlニル
を表わす) で表わされる化合物を先ず反応せしめ、仄いで株i基を
除去した後、生成した中間体を次の一般式■: (式中、Xは式Iにおけると同じ意味を表わす)で表わ
されるジカルーン醸の反応性銹導体、すなわちその無水
物、半一ハロダン化物、十−エステル又は半一アミドと
反応せしめることを%鑓とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS5977-81 | 1981-08-07 | ||
CS815977A CS226907B1 (en) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5849351A true JPS5849351A (ja) | 1983-03-23 |
JPH0349918B2 JPH0349918B2 (ja) | 1991-07-31 |
Family
ID=5405786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57134793A Granted JPS5849351A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-03 | カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミド |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4554100A (ja) |
JP (1) | JPS5849351A (ja) |
BE (1) | BE894065A (ja) |
CA (1) | CA1238902A (ja) |
CH (1) | CH653038A5 (ja) |
CS (1) | CS226907B1 (ja) |
DE (1) | DE3229632A1 (ja) |
FR (1) | FR2510990B1 (ja) |
GB (1) | GB2104082B (ja) |
HU (1) | HU193029B (ja) |
IT (1) | IT1156108B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS231228B1 (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-15 | Evzen Kasafirek | Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method |
EP0124317B1 (en) * | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
EP0204775A4 (en) * | 1984-12-14 | 1989-10-04 | Univ Trobe | AMINO ACID AND PEPTIDE INHIBITORS FOR HUMAN LEUKOCYTELASTASE. |
FR2733995B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1997-07-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments |
CN107708739A (zh) * | 2015-06-24 | 2018-02-16 | 日东电工株式会社 | 可电离化合物、组合物及它们的用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5278829A (en) * | 1975-12-23 | 1977-07-02 | Merck & Co Inc | Peptidecarbazate |
JPS5278830A (en) * | 1975-12-23 | 1977-07-02 | Merck & Co Inc | Peptidecarbazate |
JPS52156811A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Hoffmann La Roche | Derivatives of dipeptide |
JPS532417A (en) * | 1976-06-25 | 1978-01-11 | Hoffmann La Roche | Derivatives of dipeptide |
JPS53103431A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Delalande Sa | Novel oligopeptides and process for preparing same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-08-07 CS CS815977A patent/CS226907B1/cs unknown
-
1982
- 1982-07-21 IT IT22506/82A patent/IT1156108B/it active
- 1982-07-30 FR FR8213346A patent/FR2510990B1/fr not_active Expired
- 1982-08-03 JP JP57134793A patent/JPS5849351A/ja active Granted
- 1982-08-05 GB GB08222574A patent/GB2104082B/en not_active Expired
- 1982-08-05 CA CA000408760A patent/CA1238902A/en not_active Expired
- 1982-08-06 HU HU822541A patent/HU193029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 CH CH4752/82A patent/CH653038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 BE BE0/208777A patent/BE894065A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DE DE19823229632 patent/DE3229632A1/de active Granted
- 1982-08-09 US US06/406,168 patent/US4554100A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5278829A (en) * | 1975-12-23 | 1977-07-02 | Merck & Co Inc | Peptidecarbazate |
JPS5278830A (en) * | 1975-12-23 | 1977-07-02 | Merck & Co Inc | Peptidecarbazate |
JPS52156811A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Hoffmann La Roche | Derivatives of dipeptide |
JPS532417A (en) * | 1976-06-25 | 1978-01-11 | Hoffmann La Roche | Derivatives of dipeptide |
JPS53103431A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Delalande Sa | Novel oligopeptides and process for preparing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2510990A1 (fr) | 1983-02-11 |
HU193029B (en) | 1987-08-28 |
IT8222506A0 (it) | 1982-07-21 |
GB2104082A (en) | 1983-03-02 |
GB2104082B (en) | 1984-09-12 |
CA1238902A (en) | 1988-07-05 |
DE3229632C2 (ja) | 1988-06-23 |
CS226907B1 (en) | 1984-04-16 |
FR2510990B1 (fr) | 1986-05-09 |
DE3229632A1 (de) | 1983-02-24 |
IT1156108B (it) | 1987-01-28 |
BE894065A (fr) | 1982-12-01 |
JPH0349918B2 (ja) | 1991-07-31 |
IT8222506A1 (it) | 1984-01-21 |
US4554100A (en) | 1985-11-19 |
CH653038A5 (de) | 1985-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
GB2037754A (en) | Threo - 3 -protected amino - 2 - hydroxy-4oxobutanoic acids or esters, their preparation and their use in the preparation of threo - 3 - amino - 2 - hydroxy-butanoylaminoacetic acids | |
FR2470774A1 (fr) | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
JPS5849351A (ja) | カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミド | |
FR2505330A1 (fr) | Nouvelle substance carcinostatique a base d'un derive de n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2-((s)-7-guanidino-3-hydroxyhaptanamido)-2-hydroxyethanamide et son procede de preparation | |
US3532736A (en) | Novel amino acid protecting group | |
US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
US3467690A (en) | 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters | |
US2763652A (en) | Piperazinediones and methods for their preparation | |
Camp et al. | A New Synthesis of Pentaerythritol Trinitrate | |
SAEKI et al. | An alternate synthesis of leupeptins and their analogs | |
JP2898326B2 (ja) | カルボオキセタノシンgの合成法 | |
Baltina et al. | Synthesis of glycyrrhizic acid conjugates containing l-lysine | |
US2463939A (en) | Phenylacetyl amino acid esters | |
De Pooter et al. | N‐Acylamino acids and peptides IV The Synthesis of N‐cinnamyl‐, N‐p. coumaryl‐and n‐caffeyl‐glycine and‐glycyl‐l‐phenylalanine | |
JPH02196765A (ja) | (―)―n―(2,2,5,5―テトラメチルシクロペンタンカルボニル)アラニンアミドの製造法 | |
JPS6039264B2 (ja) | 3‐アミノ‐2‐ヒドロキシ‐4‐p‐ヒドロキシフエニルブタノイルロイシン、その誘導体の製造法 | |
JPH09255644A (ja) | アジピン酸ジヒドラジドの製法 | |
JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 | |
SU1190988A3 (ru) | Способ получени 1- @ -(-)- @ -амино- @ -оксибутирил @ канамицина @ | |
JPS59501065A (ja) | フエノ−ルアミドの製造方法 | |
EP0040435A1 (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
JPS62132846A (ja) | 4−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
JPH01100147A (ja) | 光学活性マロン酸エステル誘導体 | |
US3340274A (en) | Hydroxy amino acid derivatives |