JPH0349918B2 - - Google Patents
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- JPH0349918B2 JPH0349918B2 JP57134793A JP13479382A JPH0349918B2 JP H0349918 B2 JPH0349918 B2 JP H0349918B2 JP 57134793 A JP57134793 A JP 57134793A JP 13479382 A JP13479382 A JP 13479382A JP H0349918 B2 JPH0349918 B2 JP H0349918B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K5/06—Dipeptides
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、次の一般式：
（式中、Ｒは直鎖又は分枝のC1〜5アルキル又は
フエニル低級アルキル、例えばフエニルエチルで
あり、Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニ
ン残基、Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプ
ロリンおよびアラニン残基から選ばれる基であ
り、 Ｘは基−CH2−、−CH2−CH2−もしくは−
CH2CH2CH2−又は−CH＝CHである） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミドに関する。 ペプチドのアルキルアミドはエラスターゼ
（elastase）の有効な阻害剤である（ベルギー特
許第855851号および同第856064号）。一連のジペ
プチドは、同時にエラストリテイクな
（elastolytic）基質に対する最適アミノ酸組成、
すなわち例えばアラニル−アラニン又はアラニル
−プロリンを生じる。しかし、この提案は基質と
エラスターゼとの間の相互作用に関し、経験によ
り有効な阻害剤の機能に対し決定的である何ら新
しい知識に介入しない。膵臓のエラスターゼに対
する基質の最適化について行つた先の研究におい
て、P4−S4およびP5−S5の間の静電気結合（I.
SchechterおよびA.Berger：Biochem.Biophys.
Res.Commun.32，898，（1968））が酵素と基質の
間の相互作用に対し決定的重要性を有しているこ
とが見出された（Eur.J.Biochem.69，（1976），
FEBS Lett.40，353（1974）。 驚くべきことに、疎水性残基（例えばアセチル
残基）と比較して阻害剤のＮ−末端部分における
カルボキシ基は、それがこの種の基質をエラスト
リチツクな加水分解定数を高めるのと同様にその
阻害能力を実質的に高めることが見出された。エ
ラストリチツク阻害剤の性質はまたペプチド鎖の
長さ並びに基質に依存し（Eur.J.Biochem.69，
１ 1976）；より高い阻害能力はジペプチドにお
けるよりトリペプチドにおいて存在する。試験管
内試験で、３−カルボキシプロピオニル−‐およ
び４−カルボキシブチリル−‐ジペプチドおよび
トリペプチドのアルキルアミドに対する阻害定数
（Ki）を、膵臓エステラーゼ並びにｐ−ニトロア
ニリド色素形成基質又はサクシニル−もしくはブ
ルタリル−テトラアラニンの色素形成基質を用い
て決定した；結果を第１表に示す。同様の方法に
より新規阻害剤の阻害定数（Ki）をヒトエラス
ターゼ、すなわちコレシプトキニンで刺激後のヒ
トの十二脂腸エラスターゼ（E1）又はカニユー
し挿入により膵臓の導管出口から得た凍結乾燥し
たヒトの膵臓の液体（E2）を用いて決定し、そ
してそれらを豚の膵臓のエラスターゼ（E3）と
比較し、結果を第２表に示す。
フエニル低級アルキル、例えばフエニルエチルで
あり、Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニ
ン残基、Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプ
ロリンおよびアラニン残基から選ばれる基であ
り、 Ｘは基−CH2−、−CH2−CH2−もしくは−
CH2CH2CH2−又は−CH＝CHである） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミドに関する。 ペプチドのアルキルアミドはエラスターゼ
（elastase）の有効な阻害剤である（ベルギー特
許第855851号および同第856064号）。一連のジペ
プチドは、同時にエラストリテイクな
（elastolytic）基質に対する最適アミノ酸組成、
すなわち例えばアラニル−アラニン又はアラニル
−プロリンを生じる。しかし、この提案は基質と
エラスターゼとの間の相互作用に関し、経験によ
り有効な阻害剤の機能に対し決定的である何ら新
しい知識に介入しない。膵臓のエラスターゼに対
する基質の最適化について行つた先の研究におい
て、P4−S4およびP5−S5の間の静電気結合（I.
SchechterおよびA.Berger：Biochem.Biophys.
Res.Commun.32，898，（1968））が酵素と基質の
間の相互作用に対し決定的重要性を有しているこ
とが見出された（Eur.J.Biochem.69，（1976），
FEBS Lett.40，353（1974）。 驚くべきことに、疎水性残基（例えばアセチル
残基）と比較して阻害剤のＮ−末端部分における
カルボキシ基は、それがこの種の基質をエラスト
リチツクな加水分解定数を高めるのと同様にその
阻害能力を実質的に高めることが見出された。エ
ラストリチツク阻害剤の性質はまたペプチド鎖の
長さ並びに基質に依存し（Eur.J.Biochem.69，
１ 1976）；より高い阻害能力はジペプチドにお
けるよりトリペプチドにおいて存在する。試験管
内試験で、３−カルボキシプロピオニル−‐およ
び４−カルボキシブチリル−‐ジペプチドおよび
トリペプチドのアルキルアミドに対する阻害定数
（Ki）を、膵臓エステラーゼ並びにｐ−ニトロア
ニリド色素形成基質又はサクシニル−もしくはブ
ルタリル−テトラアラニンの色素形成基質を用い
て決定した；結果を第１表に示す。同様の方法に
より新規阻害剤の阻害定数（Ki）をヒトエラス
ターゼ、すなわちコレシプトキニンで刺激後のヒ
トの十二脂腸エラスターゼ（E1）又はカニユー
し挿入により膵臓の導管出口から得た凍結乾燥し
たヒトの膵臓の液体（E2）を用いて決定し、そ
してそれらを豚の膵臓のエラスターゼ（E3）と
比較し、結果を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
ル。
デスオキシコール酸ナトリウムのニトロオルガ
ンの適用によつてラツトに実験的に誘起された膵
炎の生体内実験において、血清アミラーゼのより
低いレベルが、Glt−（Ala）3−NH−Etを腹腔内
同時投与（20mg）して得られた。阻害剤Glt−
（Ala）3−NH−Et、Glu−Ala−Ala−Pro−NH
−Etおよび特にGlt−Ala−Ala−Pro−NH−Pr
（ラツト１匹に対し投与量20mg）はラツトの足蹠
にエラスターゼを皮下注射してじやつ起させた浮
腫形成を20〜40％抑制する。 公知のアルカノイル誘導体−ジペプチド−
（Bioorgan.Chem.8，299（1979年）（有意（オーダ
ーにより））と比較して、エラストリテイツク
（elastolytic）な加水分解の阻害を高めることが
明白であり、このことはＮ−末端置換基の特性に
重要性に関し証拠を与える。 説明された阻害剤は、不自然な基を含有しない
のでその結果それらの薬物療法の適用、特に急性
膵炎、肺の慢性閉鎖症および関節炎に対し、好ま
しくない反応の発生に対し予備必要物は存しな
い。 本発明によれば、次の一般式 （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝のC1〜5アルキル
又はフエニル低級アルキル例えばフエニルエチル
であり、 Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニン残
基であり、 Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプロリン
およびアラニン残基から選ばれる基であり、 Ｘは基−CH2−、−CH2−CH2−、−
CH2CH2CH2−、又は−CH＝CH−である） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミドは、次式 Ａ−NH−Ｒ ……（） （式中、ＲおよびＡは式で定義された意味を
表わす） で表わされる化合物を、次式： Ｙ−Ｂ−Ala （式中、Ｂは式で定義された意味を表わし、
Ｙは容易に除去できる保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルを表わす） で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保
護基を除去した後、生成した中間体を次の一般式
： （式中、Ｘは式におけると同じ意味を表わ
す） で表わされるジカルボン酸の反応性誘導体、すな
わちその無水物、半−ハログン化物、半−エステ
ル又は半−アミドと反応せしめることにより製造
できる。 これらの生物学に活性なペプチドの合成は、原
則的には溶液中でフラグメント縮合により又は段
階的アミノ酸製造、いわゆる「段階的」方法によ
り行なわれるか、又は該合成は固体担体のもとで
の合成により実現できる。 ウレタンタイプの基（ベンジルオキシカルボニ
ル）は、中間体の保護基として使用された。しか
し又弱酸性の媒体中で不安定な基が、例えば第三
−ブチルオキシカルボニル又はｏ−ニトロベンゼ
ンスルフエニルおよび類似の１又は金属のもしく
は電解的に還元された基が用いられ、所望により
２−ハロゲン−エチルオキシカルボニルが用いら
れる。 縮合反応は、アジド法、カルボジイミド法およ
び混合無水物法を用いることにより行なわれ、又
ペプチドの合成で用いられる他の方法も同様に用
いることができる。 更に具体的な製造例を次の実施例により説明す
る。 実施例 １ ベンジルオキシカルボニル アラニン エチル
アミド Ｎ−エチルピペリジン（14ml）を、テトラヒド
ロフラン（100ml）に溶解したベンジルオキシカ
ルボニルアラニン（23.3ｇ）の溶液に添加し、次
いで−10℃に冷却後、第二級ブチルクロロホルメ
ート（14ml）を添加した。８分間撹拌し冷却（−
６℃）後テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した
エチルアミンの4.1M溶液を添加した。摂氏０℃
で0.5時間撹拌し次いで室温で２時間撹拌したの
ち、反応溶液を蒸発させ炭酸水素ナトリウムの５
％水溶液でゆつくり浸透し、無水炭酸ナトリウム
で乾燥させ次いで蒸発させた。蒸発残渣を、酢酸
エチル（30ml）及び石油エーテルから再結晶し
た。融点116〜170℃の生成物18.1ｇを得た。 アラニン エチルアミド臭化水素 ベンジルオキシカルボニルアラニンエチルアミ
ド（10ｇ）を、氷酢酸（40ml）に溶解した36％臭
化水素に注加し、エーテル（150ml）を１時間後
最初の溶液に注加し、結晶性生成物をひきかきな
がら分離させ、得られた生成物を過し、エーテ
ルで完全に洗浄し次いで五酸化燐及び水酸化ナト
リウムを投入したデシケーター内で乾燥させた。
融点224〜226℃を有する臭化水素7.7ｇを得た。 Rf0.26／S1，0.58／S2 S1：ｎ−ブチル アルコール−酢酸−水（４：
１：１） S2：ｎ−ブチル アルコール−酢酸−ピリジン−
水（15：３：10：６） ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニン エチルアミド テトラヒドロフラン（100ml）に溶解したベン
ジルオキシカルボニルアラニルアラニンヒドラジ
ン（3.08ｇ）の溶液に、水（2.8ml）に溶解した
亜硝酸ナトリウム（690mg）の共沸塩酸（４ml）
溶液を室温ないし12℃で添加した。８分間撹拌及
び冷却（−10℃）したのち、反応溶液を予備冷却
した酢酸エチル（200ml）で稀釈し、−15℃でブラ
イン（３％）に溶解した炭酸水素ナトリウムの溶
液で留出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで対応
する臭化水素（1.97ｇ）をＮ−エチルピペリジン
（1.4ml）で中和することによつて得られたジメチ
ルホルムアミド（40ml）に溶解したアラニンエチ
ルアミドの予備冷却溶液（−10℃）に添加した。
０℃の温度で静置したのち、溶液を蒸発させ次い
で固形蒸発残渣を、２−プロピルアルコール（50
ml）及びジメチルホルムアミド（50ml）の混合物
から水（250ml）を添加することによつて結晶化
させた。融点271〜273℃を有する生成物に2.71ｇ
を得た。 〔α〕20 D−8.3゜（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C19H28N4O5（392.5）に対し 理論値：C58.15％，H7.19％，N14.28％； 実験値：C57.97％，H7.27％，N13.93％。 アラニル−アラニル アラニン エチルアミド ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
−アラニンエチルアミド（１ｇ）に、酢酸（３
ml）に溶解した36％の臭化水素を注加し、次いで
１時間後もとの溶液ににエーテル（30ml）を注加
する。分離した臭化水素を別し、五酸化燐及び
水酸化ナトリウムを投入したデシケーター内で２
時間乾燥させ、次いで90％の水性メチルアルコー
ル（20ml）に溶解し、次いでメタノールに溶解し
たOH−サイクラス（cyclus）中のゼオライトFF
で脱イオンした。メタノール溶出液を蒸発させ次
いで蒸発残渣をメタノール−ベンゼン混合物から
共沸蒸留によつて乾燥させ次いで蒸発残渣をメタ
ノール（10ml）及びエーテル（30ml）から再結晶
した。融点259〜260℃を有する生成物495mgを得
た。〔α〕20 D−67.1゜（C0.3；メタノール）Rf0.14／
S1；0.58／S2 C11H22N4O3（258.3）に対し 理論値：C51.15％，H8.58％，N21.69％； 実験値：C50.82％，H8.63％，N21.37％。 アラニル−アラニル アラニン エチルアミド
臭化水素の分析的資料をメタノール及びエーテル
から再結晶した；融点284〜289℃。 C11H22N4O6，HBr（339.2）に対し 理論値：C38.95％，H6.83％，N16.52％； 実験値：C38.70％，H6.91％，N16.18％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミド 無水コハク酸（300mg）を、ジメチルホルムア
ミド（５ml）及びテトラヒドロフラン（30ml）に
溶解したアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ド（260mg）のの溶液に添加し、次いで反応溶液
を２時間加熱乾留した。分離した結晶性生成物を
別し、テトラヒドロフラン及びエーテルで洗浄
した。融点285〜287℃を有する生成物180mgを水
（13ml）から再結晶して得た。 〔α〕20 D−61.8゜（C0.3；メタノール）。 C15H26N4O6（359.2）に対し 理論値：C50.16％，H7.30％，N15.60％； 実験値：C50.10％，H7.40％，N15.61％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンエチルアミド ３−カルボキシプロピオニル誘導体と同様の方
法により標題化合物を、無水グルタル酸を用いて
アシル化することによつて収率65％で得た。融点
278〜280℃〔α〕20 D−86.0゜（C0.3；50％メタノー
ル）。 C17H28N4O5（372.4）に対し 理論値：C51.60％，H7.58％，N15.04％； 実験値：C51.24％，H7.68％，N14.90％。 実施例 ２ ベンジルオキシカルボニルアラニンフエニルエ
チルアミド 実施例１で示した対応するエチルアミドと同様
の方法により標題化合物を、収率87％並びに融点
125〜126℃で得た。〔α〕20 D−2.7゜（C0.3；ジメチル
ホルムアミド）。 C19H22N2O3（326.3）に対し 理論値：C69.94％，H6.80％，N8.59％； 実験値：C70.32％，H7.01％，N8.70％。 ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニンフ
エニルエチルアミド 酢酸に溶解した36％の臭化水素によつて放出さ
れた対応するベンジルオキシカルボニル誘導体
（Rf0.44／S1；0.58／S2）から遊離したアラニン
フエニルエチルアミド（4.9ｇ）並びに−５℃に
冷却したジメチルホルムアミド（200ml）に溶解
したベンジルオキシカルボニルアラニン（5.6ｇ）
の溶液に、Ｎ，N′−ジクロロヘキシルカルボジ
イミド（5.5ｇ）を添加した。０℃で１時間撹拌
し次いで室温で３時間撹拌したのち、分離した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレアを過し、ジ
メチルホルムアミドで洗浄し次いで液を減圧下
で蒸発させた結晶性蒸発残渣を1Mの塩酸、水、
５％の炭酸水素ナトリウム溶液でゆつくりこす
り、次いでエタノール（150ml）及び水（100ml）
の混合物から再結晶した。融点211〜212℃を有す
る生成物7.75ｇを得た。〔α〕20 D−1.95゜；（C0.3；
ジ
メチルホルムアミド）。 C22H27N3O4（397.5）に対し 理論値：C66.55％，H6.85％，N10.57％； 実験値：C66.89％，H6.99％，N10.74％。 アラニルアラニンフエニルエチルアミド 実施例１におけるアラニル−アラニルアラニン
エチルアミドにおけると同様にして標題化合物
を収率93％で得た。融点107〜110℃、Rf0.31／
S1；0.63／S20〔α〕20 D−44.9゜（C0.3；メタノール）
。 C14H21N3O2（263.4）に対し 理論値：C63.85％，H8.04％，N15.96％； 実験値：C63.38％，H8.14％，N16.20％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニルアラニン
フエニルエチルアミド 実施例１において示された３−カルボキシプロ
ピオニルアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様にして標題化合物を収率63％で
得た。融点209〜211℃。〔α〕20 D−45.3゜（C0.3；50
％メタノール）。 C18H25N3O5（364.2）に対し 理論値：C59.37％，H6.92％，N11.54％； 実験値：C59.22％，H6.85％，N11.82％。 ４−カルボキシブチリルアラニルアラニンフエ
ニルエチルアミド 実施例１に示された４−カルボキシブチリルア
ラニル−アラニルアラニンエチルアミドと同様に
して標題化合物を収率57％で得た。融点208〜209
℃。〔α〕20 D−61.4゜（C0.3；メタノール）。 C19H27N3O4（377.5）に対し 理論値：C60.46％，H7.21％，N11.13％； 実験値：C59.58％，H7.19％，N11.25％。 実施例 ３ プロリンエチルアミド 酢酸（40ml）に溶解した36％の臭化水素を、酢
酸（10ml）に溶解したベンジルオキシカルボニル
プロリンエチルアミド（11ｇ）の溶液に添加し
た。１時間後、エーテル（300ml）を反応溶液に
添加し、分離した臭化水素（非結晶性）を五酸化
リン及び水酸化ナトリウムを投入したデシケータ
ー内で２時間乾燥させた。次いでクロロホルムの
飽和アンモニア溶液（０℃、60ml）に懸濁せし
め、反応懸濁物を20分放置後３℃で過し次いで
液を蒸発させた。非結晶性生成物5.7ｇを得
た；Rf0.25／S1；0.56／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニルプロリンエ
チルアミド −５℃に冷却したジメチルホルムアミド（５
ml）及びテトラヒドロフラン（60ml）を混合物中
に溶解したプロリンエチルアミド（5.6ｇ）及び
ベンジルオキシカルボニルアラニン（9.0ｇ）の
溶液に、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（9.0ｇ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、
反応混合物を室温で12時間放置し、分離したＮ，
N′−ジシクロヘキシルウレアを過し、液を
蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エチル及び水の混合物
に溶解し、有機層を1Mの塩酸、水、５％の炭酸
水素ナトリウムの水溶液で徐々に振とうし、次い
で無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。蒸
発残渣をエーテル（30ml）及び石油エーテル（30
ml）の混合物から再結晶し、融点99〜101℃を有
する生成物5.4ｇを得た。〔α〕20 D−93.4゜（C0.3；メ
タノール）。 C18H25N3O4（347.4）に対し 理論値：C62.23％，H7.25％，N12.09％； 実験値：C62.13％，H7.44％，N11.70％。 プロリンエチルアミドにおけると同様の方法に
より標題化合物を、対応するベンジルオキシカル
ボニル誘導体から低量的な収率で得た。Rf0.13／
S1；0.57／S2。 ３−カルボキシプロピオニルアラニルプロリン
エチルアミド ジオキ酸（10ml）及びジメチルホルムアミド
（0.25ml）に溶解したアラニルプロリンエチルア
ミド（500mg）の溶液に、無水コハク酸（500mg）
を添加し、次いで反応溶液を30分間加熱乾留し、
次いで蒸発させ蒸発残渣をアセトン（10mm）及び
エーテル（30ml）から再結晶した。融点139〜141
℃を有する生成物510mgを得た。〔α〕20 D−129.2゜
（C0.3；50％メタノール）。 C15H26N4O6（359.2）に対し 理論値：C53.53％，H7.38％，N13.38％； 実験値：C52.90％，H7.45％，N12.98％。 実施例 ４ ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンエチルアミド Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.6ｇ）をアラニルプロリンエチルアミドの溶液
に添加した。このアラニルプロリンエチルアミド
は、ベンジルオキシカルボニル誘導体に2.45ｇか
ら酢酸に溶解した36％の臭化水素の作用により次
いでジメチルホルムアミド（20ml）及び−５℃に
冷却したベンジルオキシカルボニルアラニン
（1.55ｇ）中のOH−サイクルにおけるゼオライト
FFで放出させることによつて得た摂氏０℃で１
時間撹拌し次いで３℃で12時間放置後、分離した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレアを過し次い
で液を蒸発させた。非結晶性蒸発残渣を酢酸エ
チル（50ml）に溶解し、次いで12時間３℃で放置
後、分離した生成物を過した。融点138〜139℃
を有する生成物を1.75ｇ得た。〔α〕20 D−47.0゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C59.97％，H7.21％，N13.12％。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンエチルアミド Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（11.0ｇ）をジメチルホルムアミド（100ml）に溶
解したベンジルオキシカルボニルアラニルアラニ
ン（14.7ｇ）及び−５℃に冷却したプロリンエチ
ルアミド（7.6ｇ、対応するベンジルオキシカル
ボニル誘導体から得られる）の溶液に添加し、次
いで反応混合物を通常のプロセスによつて処理し
た。融点139〜140℃を有する生成物10.6ｇを得
た。〔α〕20 D−46.5゜（c0.3；ジメチルホルムアミ
ド）。 C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C60.08％，H7.55％，N13.32％。 アラニル−アラニルプロリンエチルアミド 実施例１で説明したアラニル−アラニルアラニ
ンエチルアミドにおけると同様の方法により標題
化合物を、対応するベンジルオキシカルボニル誘
導体から収率69％で得た。融点109〜111℃。Rf
0.14／S1；0.42／S2。〔α〕20 D−126.1゜（C0.3；メタ
ノール）。 C13H24N4O3（284.4）に対し 理論値：C54.91％，H8.51％，N19.70％； 実験値：C54.43％，H8.61％，N19.44％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルプ
ロリンエチルアミド 無水グルタル酸（1.7ｇ）を、ジメチルホルム
アミド（25ml）に溶解したアラニル−アラニルプ
ロリンエチルアミドの溶液に添加し、次いで反応
溶液を60℃で１時間加熱した。反応溶液を蒸発さ
せ、次いで非結晶性蒸発残渣を酢酸エチル（30
ml）に溶解した。３℃で48時間放置後、分離した
生成物を過し（3.6ｇ）、融点154〜156℃を有す
る生成物を得た。〔α〕20 D−137.3゜（C0.3；50％メタ
ノール）。 C18H30N4O4（398.5）に対し 理論値：C54.26％，H7.59％，N14.06％； 実験値：C53.96％，H7.75％，N13.87％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルプロリンエチルアミド ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミドにおけると同様にして標
題化合物を収率71％で得た。これは融点185〜186
℃を有する。〔α〕20 D−69.3゜（C0.3；ジメチルホル
ムアミド）。 C17H28N4O6（385.2）に対し 理論値：C53.01％，H7.33％，N14.55％； 実験値：C57.74％，H7.45％，N14.44％。 実施例 ５ ベンジルオキシカルボニルアラニンイソブチル
アミド 塩化メチレン（200ml）に溶解したベンジルオ
キシカルボニルアラニン（23ｇ）及びＮ−エチル
ピペリジン（14ml）の溶液に、クロロ−第二ブチ
ルホルメート（14ml）を−10℃で添加した。実施
例１で述べたと同様の処理により、酢酸エチル
（60ml）及び石油エーテル（200ml）から再結晶し
て、融点109〜111℃を有する生成物20.7ｇを得
た。〔α〕20 D8.7（Ｃ0.3；ジメチルホルムアミド）。 C15H22N2O3（278.4）に対し 理論値：C64.73％，H7.97％，N10.06％； 実験値：C64.45％，H8.01％，N9.83％。 アラニンイソブチルアミド 実施例１におけると同様の方法により、標題化
合物を対応するベンジルオキシカルボニル誘導体
から得た。Rf0.32／S1；0.69／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニンイソブチルアミド 対応するベンジルオキシカルボニルアラニル−
アラニルアラニンエチルアミドにおけると同様の
方法により標題化合物を収率58％で得た。この化
合物は融点260〜262℃を有する。〔α〕20 D−10.9゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C21H32N4O5（420.5）に対し 理論値：C59.98％，H7.67％，N13.32％； 実験値：C59.63％，H7.70％，N13.20％。 アラニル−アラニルアラニンイソブチルアミド 対応するアラニル−アラニルアラニンエチルア
ミドにおけると同様の方法により標題化合物を収
率76％及び融点249〜252℃で得た。Rf0.28／S1；
0.68／S2。〔α〕20 D−66.4（C0.3；メタノール）。 C13H26N4O3・H2O（304.4）に対し 理論値：C51.30％，H9.27％，N18.41％； 実験値：C51.10％，H8.73％，N18.71％。 アラニル−アラニルアラニンイソブチルアミド
臭化水素の分析的資料を、メタノール及びエーテ
ルから再結晶した。融点は214〜216℃であつた。 C13H26N4O3・HBr（367.3）に対し 理論値：C42.51％，H7.41％，N15.25％； 実験値：C42.54％，H7.36％，N15.23％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンイソブチルアミド 対応するエチルアミド誘導体におけると同様に
して標題化合物を収率81％並びに融点283〜286℃
で得た。〔α〕20 D−58.2゜（C0.3；ジメチルホルムア
ミド）。 C17H30N4O6（387.2）に対し 理論値：C52.74％，H7.81％，N14.47％； 実験値：C52.34％，H7.93％，N14.58％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンイソブチルアミド 実施例１で述べたエチルアミド誘導体における
と同様にして標題化合物を収率69％並びに融点
292〜293℃で得た。〔α〕20 D−82.7゜（C0.3；50％メ
タニール）。 C18H32N4O5（400.5）に対し 理論値：C53.99％，H8.05％，N13.99％； 実験値：C54.33％，H7.88％，N14.19％。 実施例 ６ ベンジルオキシカルボニルアラニンプロピルア
ミド 実施例１におけるベンジルオキシカルボニルア
ラニンエチルアミドにおけると同様の方法により
標題化合物を、収率87％及び融点118〜119℃で得
た。〔α〕20 D8.4゜（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C14H20N2O3（264.3）に対し 理論値：C63.62％，H7.63％，N10.60％； 実験値：C63.64％，H7.74％，N10.46％。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニンプロピルアミド 実施例１で説明した対応するエチルアミドにお
けると同様の方法により標題化合物を収率56％及
び融点268〜269℃で得た。〔α〕20 D−10.6゜（C0.3；
ジメチルホルムアミド）。 C20H30N4O5（406.5）に対し 理論値：C59.10％，H7.47％，N13.78％； 実験値：C58.74％，H7.61％，N13.78％。 アラニル−アラニルアラニンプロピルアミド 実施例１において説明したアラニル−アラニル
アラニンエチルアミドにおけると同様にして標題
化合物を収率71％及び融点265〜268℃で得た。
Rf：0.18／S1；0.57／S2。〔α〕20 D−82.1゜（C0.3；5
0
％メタノール）。 C12H24N4O3（272.4）に対し 理論値：C52.92％，H8.88％，N20.57％； 実験値：C53.15％，H8.87％，N20.54％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンプロピルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミ
ド誘導体におけると同様の方法により標題化合物
を収率88％及び融点284〜287℃で得た。 〔α〕20 D−59.1゜（C0.3；50％メタノール）。 C16H28N4O6（373.2）に対し 理論値：C51.50％，H7.56％，N15.01％； 実験値：C51.69％，H7.52％，N14.67％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンプロピルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミ
ド誘導体におけると同様の方法により標題化合物
を、収率89％及び融点283〜285℃で得た。 〔α〕20 D−84.7゜（C0.3；50％メタノール）。 C17H30N4O5（386.5）に対し 理論値：C52.84％，H7.82％，N14.50％； 実験値：C53.24％，H7.92％，N14.55％。 実施例 ７ ベンジルオキシカルボニルプロリンプロピオア
ミド 実施例１において説明したベンジルオキシカル
ボニルアラニンの対応するエチルアミド誘導体に
おけると同様の方法により標題化合物を、収率83
％及び融点74〜75℃で得た。 C16H22N2O3（290.4）に対し 理論値：C66.19％，H7.64％，N9.65％； 実験値：C66.05％，H7.41％，N9.52％。 プロリンプロピルアミド 実施例３において述べたプロリンエチルアミド
におけると同様の方法により標題化合物を得た。 Rf0.21／S1；0.61／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニルプロリンプ
ロピルアミド 実施例３において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を、収
率73％及び融点117〜120℃で得た。 C19H27N3O4（361.4）に対し 理論値：C63.14％，H7.53％，N11.63％； 実験値：C63.03％，H7.39％，N11.28％。 アラニルプロリンプロピルアミド 実施例１及び３において説明した対応するエチ
ルアミドにおけると同様の方法により標題化合物
を収率79％で得た。Rf0.14／S1；0.49／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンプロピルアミド ベンジルオキシカルボニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様の方法により、ベンジルオキシ
カルボニルアラニン及びアラニルプロリンプロピ
ルアミドから標題化合物を収率71％及び融点101
〜103℃で得た。〔α〕20 D−47.7゜（C0.3；ジメチルホ
ルムアミド）。 C22H32N4O5（432.5）に対し 理論値：C61.09％，H7.46％，N12.95％； 実験値：C61.11％，H7.69％，N12.98％。 アラニル−アラニルプロリンプロピルアミド 実施例４において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を収率
68％及び融点103〜105℃で得た。Rf0.12／S1；
0.56／S2。〔α〕20 D−135.3゜（0.3；メタノール）。 C14H26N4O3（298.4）に対し 理論値：C56.35％，H8.78％，N18.78％； 実験値：C55.87％，H8.93％，N18.78％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルプ
ロリンプロピルアミド 実施例４において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を収率
73％及び融点131〜134℃で得た。〔α〕20 D−148.7゜
（C0.3；50％メタノール）。 C19H32N4O4（412.5）に対し 理論値：C55.32％，H7.82％，N13.58％； 実験値：C55.25％，H7.99％，N13.74％。 実施例 ８ ベンジルオキシカルボニルプロリルアラニンメ
チルエステル Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（11.0ｇ）をベンジルオキシカルボニルプロリン
（12.45ｇ）及びアラニンメチルエステルの溶液に
添加した。このアラニンメチルエステルは−５℃
に冷却した塩化メチレン（40ml）に溶解したＮ−
エチルピペリジン（７ml）を用いて対応する塩酸
塩（7.0ｇ）から放出して得られたものである。
３℃で12時間放置後分離したＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルブレアを過し、液を1M塩酸、水、
５％の炭酸水素ナトリウム、水で連続的に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させ
た。蒸発残渣を酢酸エチル（100ml）及び石油エ
ーテル（500ml）から再結晶した。融点45〜49℃
を有する生成物12.2ｇを得た。 ベンジルオキシカルボニルプロリルアラニンヒ
ドラジド 80％ヒドラジン−ヒドラート（7.5ml）を、メ
タノール（100ml）に溶解したベンジルオキシカ
ルボニルプロリルアラニンメチルエステル（10.0
ｇ）の溶液に添加し、次いで反応溶液を２時間加
熱乾留した。次いで溶液を蒸発させ、固体蒸発残
渣を、水（40ml）から再結晶した。融点142〜143
℃を有する生成物6.8ｇを得た。 C16H22N4O4（334.4）に対し 理論値：C57.47％，H6.63％，N16.76％； 実験値：C57.41％，H6.85％，N16.90％。 ベンジルオキシカルボニルプロリル−アラニル
アラニンエチルアミド 実施例１において説明した対応するベンジルオ
キシカルボニルアラニル−アラニルアラニンエチ
ルアミドにおけると同様の方法によりベンジルオ
キシカルボニルプロリルアラニンヒドラジド及び
アラニンエチルアミドから標題化合物を収率49％
及び融点219〜220℃で得た。〔α〕20 D−36.2゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド） C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C60.08％，H7.41％，N13.22％。 プロリル−アラニルアラニンエチルアミド 実施例１で説明したアラニル−アラニルアラニ
ンエチルアミドにおけると同様の方法により標題
化合物を収率53％及び融点216〜219℃で得た。
Rf：0.07／S1；0.54／S2。 C13H24N4O3（284.4）に対し 理論値：C54.91％，H8.51％，N19.17％； 実験値：C54.49％，H8.42％，N19.39％。 ４−カルボキシブチリルプロリル−アラニルア
ラニンエチルアミド 実施例１で述べた４−カルボキシブチリル−ア
ラニル−アラニルアラニンエチルアミドにおける
と同様の方法により標題化合物を収率44％及び融
点172〜177℃で得た。 C18H30N4O4（398.5）に対し 理論値：C54.26％，H7.56％，N14.06％； 実験値：C54.81％，H7.43％，N14.38％。 実施例 ９ ３−カルボキシアクリロイルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミド 無水マレイン酸（200mg）を、60℃に加熱した
ジメチルホルムアミド（200ml）に溶解したアラ
ニル−アラニルアラニンエチルアミド（260mg）
の溶液に添加し、次いで反応溶液を80℃で30分間
加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ次いで蒸
発残渣を、ジメチルホルムアミド及び２−プロピ
ルアルコールから再結晶した。融点260〜266℃
（分解）を有する生成物185mgを得た。〔α〕20 D−
35.6゜（C0.3：ジメチルホルムアミド）。 C15H24N4O6（356.4）に対し 理論値：C50.55％，H6.79％，N15.72％； 実験値：C49.97％，H7.13％，N15.83％。
デスオキシコール酸ナトリウムのニトロオルガ
ンの適用によつてラツトに実験的に誘起された膵
炎の生体内実験において、血清アミラーゼのより
低いレベルが、Glt−（Ala）3−NH−Etを腹腔内
同時投与（20mg）して得られた。阻害剤Glt−
（Ala）3−NH−Et、Glu−Ala−Ala−Pro−NH
−Etおよび特にGlt−Ala−Ala−Pro−NH−Pr
（ラツト１匹に対し投与量20mg）はラツトの足蹠
にエラスターゼを皮下注射してじやつ起させた浮
腫形成を20〜40％抑制する。 公知のアルカノイル誘導体−ジペプチド−
（Bioorgan.Chem.8，299（1979年）（有意（オーダ
ーにより））と比較して、エラストリテイツク
（elastolytic）な加水分解の阻害を高めることが
明白であり、このことはＮ−末端置換基の特性に
重要性に関し証拠を与える。 説明された阻害剤は、不自然な基を含有しない
のでその結果それらの薬物療法の適用、特に急性
膵炎、肺の慢性閉鎖症および関節炎に対し、好ま
しくない反応の発生に対し予備必要物は存しな
い。 本発明によれば、次の一般式 （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝のC1〜5アルキル
又はフエニル低級アルキル例えばフエニルエチル
であり、 Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニン残
基であり、 Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプロリン
およびアラニン残基から選ばれる基であり、 Ｘは基−CH2−、−CH2−CH2−、−
CH2CH2CH2−、又は−CH＝CH−である） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミドは、次式 Ａ−NH−Ｒ ……（） （式中、ＲおよびＡは式で定義された意味を
表わす） で表わされる化合物を、次式： Ｙ−Ｂ−Ala （式中、Ｂは式で定義された意味を表わし、
Ｙは容易に除去できる保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルを表わす） で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保
護基を除去した後、生成した中間体を次の一般式
： （式中、Ｘは式におけると同じ意味を表わ
す） で表わされるジカルボン酸の反応性誘導体、すな
わちその無水物、半−ハログン化物、半−エステ
ル又は半−アミドと反応せしめることにより製造
できる。 これらの生物学に活性なペプチドの合成は、原
則的には溶液中でフラグメント縮合により又は段
階的アミノ酸製造、いわゆる「段階的」方法によ
り行なわれるか、又は該合成は固体担体のもとで
の合成により実現できる。 ウレタンタイプの基（ベンジルオキシカルボニ
ル）は、中間体の保護基として使用された。しか
し又弱酸性の媒体中で不安定な基が、例えば第三
−ブチルオキシカルボニル又はｏ−ニトロベンゼ
ンスルフエニルおよび類似の１又は金属のもしく
は電解的に還元された基が用いられ、所望により
２−ハロゲン−エチルオキシカルボニルが用いら
れる。 縮合反応は、アジド法、カルボジイミド法およ
び混合無水物法を用いることにより行なわれ、又
ペプチドの合成で用いられる他の方法も同様に用
いることができる。 更に具体的な製造例を次の実施例により説明す
る。 実施例 １ ベンジルオキシカルボニル アラニン エチル
アミド Ｎ−エチルピペリジン（14ml）を、テトラヒド
ロフラン（100ml）に溶解したベンジルオキシカ
ルボニルアラニン（23.3ｇ）の溶液に添加し、次
いで−10℃に冷却後、第二級ブチルクロロホルメ
ート（14ml）を添加した。８分間撹拌し冷却（−
６℃）後テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した
エチルアミンの4.1M溶液を添加した。摂氏０℃
で0.5時間撹拌し次いで室温で２時間撹拌したの
ち、反応溶液を蒸発させ炭酸水素ナトリウムの５
％水溶液でゆつくり浸透し、無水炭酸ナトリウム
で乾燥させ次いで蒸発させた。蒸発残渣を、酢酸
エチル（30ml）及び石油エーテルから再結晶し
た。融点116〜170℃の生成物18.1ｇを得た。 アラニン エチルアミド臭化水素 ベンジルオキシカルボニルアラニンエチルアミ
ド（10ｇ）を、氷酢酸（40ml）に溶解した36％臭
化水素に注加し、エーテル（150ml）を１時間後
最初の溶液に注加し、結晶性生成物をひきかきな
がら分離させ、得られた生成物を過し、エーテ
ルで完全に洗浄し次いで五酸化燐及び水酸化ナト
リウムを投入したデシケーター内で乾燥させた。
融点224〜226℃を有する臭化水素7.7ｇを得た。 Rf0.26／S1，0.58／S2 S1：ｎ−ブチル アルコール−酢酸−水（４：
１：１） S2：ｎ−ブチル アルコール−酢酸−ピリジン−
水（15：３：10：６） ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニン エチルアミド テトラヒドロフラン（100ml）に溶解したベン
ジルオキシカルボニルアラニルアラニンヒドラジ
ン（3.08ｇ）の溶液に、水（2.8ml）に溶解した
亜硝酸ナトリウム（690mg）の共沸塩酸（４ml）
溶液を室温ないし12℃で添加した。８分間撹拌及
び冷却（−10℃）したのち、反応溶液を予備冷却
した酢酸エチル（200ml）で稀釈し、−15℃でブラ
イン（３％）に溶解した炭酸水素ナトリウムの溶
液で留出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで対応
する臭化水素（1.97ｇ）をＮ−エチルピペリジン
（1.4ml）で中和することによつて得られたジメチ
ルホルムアミド（40ml）に溶解したアラニンエチ
ルアミドの予備冷却溶液（−10℃）に添加した。
０℃の温度で静置したのち、溶液を蒸発させ次い
で固形蒸発残渣を、２−プロピルアルコール（50
ml）及びジメチルホルムアミド（50ml）の混合物
から水（250ml）を添加することによつて結晶化
させた。融点271〜273℃を有する生成物に2.71ｇ
を得た。 〔α〕20 D−8.3゜（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C19H28N4O5（392.5）に対し 理論値：C58.15％，H7.19％，N14.28％； 実験値：C57.97％，H7.27％，N13.93％。 アラニル−アラニル アラニン エチルアミド ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
−アラニンエチルアミド（１ｇ）に、酢酸（３
ml）に溶解した36％の臭化水素を注加し、次いで
１時間後もとの溶液ににエーテル（30ml）を注加
する。分離した臭化水素を別し、五酸化燐及び
水酸化ナトリウムを投入したデシケーター内で２
時間乾燥させ、次いで90％の水性メチルアルコー
ル（20ml）に溶解し、次いでメタノールに溶解し
たOH−サイクラス（cyclus）中のゼオライトFF
で脱イオンした。メタノール溶出液を蒸発させ次
いで蒸発残渣をメタノール−ベンゼン混合物から
共沸蒸留によつて乾燥させ次いで蒸発残渣をメタ
ノール（10ml）及びエーテル（30ml）から再結晶
した。融点259〜260℃を有する生成物495mgを得
た。〔α〕20 D−67.1゜（C0.3；メタノール）Rf0.14／
S1；0.58／S2 C11H22N4O3（258.3）に対し 理論値：C51.15％，H8.58％，N21.69％； 実験値：C50.82％，H8.63％，N21.37％。 アラニル−アラニル アラニン エチルアミド
臭化水素の分析的資料をメタノール及びエーテル
から再結晶した；融点284〜289℃。 C11H22N4O6，HBr（339.2）に対し 理論値：C38.95％，H6.83％，N16.52％； 実験値：C38.70％，H6.91％，N16.18％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミド 無水コハク酸（300mg）を、ジメチルホルムア
ミド（５ml）及びテトラヒドロフラン（30ml）に
溶解したアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ド（260mg）のの溶液に添加し、次いで反応溶液
を２時間加熱乾留した。分離した結晶性生成物を
別し、テトラヒドロフラン及びエーテルで洗浄
した。融点285〜287℃を有する生成物180mgを水
（13ml）から再結晶して得た。 〔α〕20 D−61.8゜（C0.3；メタノール）。 C15H26N4O6（359.2）に対し 理論値：C50.16％，H7.30％，N15.60％； 実験値：C50.10％，H7.40％，N15.61％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンエチルアミド ３−カルボキシプロピオニル誘導体と同様の方
法により標題化合物を、無水グルタル酸を用いて
アシル化することによつて収率65％で得た。融点
278〜280℃〔α〕20 D−86.0゜（C0.3；50％メタノー
ル）。 C17H28N4O5（372.4）に対し 理論値：C51.60％，H7.58％，N15.04％； 実験値：C51.24％，H7.68％，N14.90％。 実施例 ２ ベンジルオキシカルボニルアラニンフエニルエ
チルアミド 実施例１で示した対応するエチルアミドと同様
の方法により標題化合物を、収率87％並びに融点
125〜126℃で得た。〔α〕20 D−2.7゜（C0.3；ジメチル
ホルムアミド）。 C19H22N2O3（326.3）に対し 理論値：C69.94％，H6.80％，N8.59％； 実験値：C70.32％，H7.01％，N8.70％。 ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニンフ
エニルエチルアミド 酢酸に溶解した36％の臭化水素によつて放出さ
れた対応するベンジルオキシカルボニル誘導体
（Rf0.44／S1；0.58／S2）から遊離したアラニン
フエニルエチルアミド（4.9ｇ）並びに−５℃に
冷却したジメチルホルムアミド（200ml）に溶解
したベンジルオキシカルボニルアラニン（5.6ｇ）
の溶液に、Ｎ，N′−ジクロロヘキシルカルボジ
イミド（5.5ｇ）を添加した。０℃で１時間撹拌
し次いで室温で３時間撹拌したのち、分離した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレアを過し、ジ
メチルホルムアミドで洗浄し次いで液を減圧下
で蒸発させた結晶性蒸発残渣を1Mの塩酸、水、
５％の炭酸水素ナトリウム溶液でゆつくりこす
り、次いでエタノール（150ml）及び水（100ml）
の混合物から再結晶した。融点211〜212℃を有す
る生成物7.75ｇを得た。〔α〕20 D−1.95゜；（C0.3；
ジ
メチルホルムアミド）。 C22H27N3O4（397.5）に対し 理論値：C66.55％，H6.85％，N10.57％； 実験値：C66.89％，H6.99％，N10.74％。 アラニルアラニンフエニルエチルアミド 実施例１におけるアラニル−アラニルアラニン
エチルアミドにおけると同様にして標題化合物
を収率93％で得た。融点107〜110℃、Rf0.31／
S1；0.63／S20〔α〕20 D−44.9゜（C0.3；メタノール）
。 C14H21N3O2（263.4）に対し 理論値：C63.85％，H8.04％，N15.96％； 実験値：C63.38％，H8.14％，N16.20％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニルアラニン
フエニルエチルアミド 実施例１において示された３−カルボキシプロ
ピオニルアラニル−アラニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様にして標題化合物を収率63％で
得た。融点209〜211℃。〔α〕20 D−45.3゜（C0.3；50
％メタノール）。 C18H25N3O5（364.2）に対し 理論値：C59.37％，H6.92％，N11.54％； 実験値：C59.22％，H6.85％，N11.82％。 ４−カルボキシブチリルアラニルアラニンフエ
ニルエチルアミド 実施例１に示された４−カルボキシブチリルア
ラニル−アラニルアラニンエチルアミドと同様に
して標題化合物を収率57％で得た。融点208〜209
℃。〔α〕20 D−61.4゜（C0.3；メタノール）。 C19H27N3O4（377.5）に対し 理論値：C60.46％，H7.21％，N11.13％； 実験値：C59.58％，H7.19％，N11.25％。 実施例 ３ プロリンエチルアミド 酢酸（40ml）に溶解した36％の臭化水素を、酢
酸（10ml）に溶解したベンジルオキシカルボニル
プロリンエチルアミド（11ｇ）の溶液に添加し
た。１時間後、エーテル（300ml）を反応溶液に
添加し、分離した臭化水素（非結晶性）を五酸化
リン及び水酸化ナトリウムを投入したデシケータ
ー内で２時間乾燥させた。次いでクロロホルムの
飽和アンモニア溶液（０℃、60ml）に懸濁せし
め、反応懸濁物を20分放置後３℃で過し次いで
液を蒸発させた。非結晶性生成物5.7ｇを得
た；Rf0.25／S1；0.56／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニルプロリンエ
チルアミド −５℃に冷却したジメチルホルムアミド（５
ml）及びテトラヒドロフラン（60ml）を混合物中
に溶解したプロリンエチルアミド（5.6ｇ）及び
ベンジルオキシカルボニルアラニン（9.0ｇ）の
溶液に、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（9.0ｇ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、
反応混合物を室温で12時間放置し、分離したＮ，
N′−ジシクロヘキシルウレアを過し、液を
蒸発させ、蒸発残渣を酢酸エチル及び水の混合物
に溶解し、有機層を1Mの塩酸、水、５％の炭酸
水素ナトリウムの水溶液で徐々に振とうし、次い
で無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。蒸
発残渣をエーテル（30ml）及び石油エーテル（30
ml）の混合物から再結晶し、融点99〜101℃を有
する生成物5.4ｇを得た。〔α〕20 D−93.4゜（C0.3；メ
タノール）。 C18H25N3O4（347.4）に対し 理論値：C62.23％，H7.25％，N12.09％； 実験値：C62.13％，H7.44％，N11.70％。 プロリンエチルアミドにおけると同様の方法に
より標題化合物を、対応するベンジルオキシカル
ボニル誘導体から低量的な収率で得た。Rf0.13／
S1；0.57／S2。 ３−カルボキシプロピオニルアラニルプロリン
エチルアミド ジオキ酸（10ml）及びジメチルホルムアミド
（0.25ml）に溶解したアラニルプロリンエチルア
ミド（500mg）の溶液に、無水コハク酸（500mg）
を添加し、次いで反応溶液を30分間加熱乾留し、
次いで蒸発させ蒸発残渣をアセトン（10mm）及び
エーテル（30ml）から再結晶した。融点139〜141
℃を有する生成物510mgを得た。〔α〕20 D−129.2゜
（C0.3；50％メタノール）。 C15H26N4O6（359.2）に対し 理論値：C53.53％，H7.38％，N13.38％； 実験値：C52.90％，H7.45％，N12.98％。 実施例 ４ ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンエチルアミド Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.6ｇ）をアラニルプロリンエチルアミドの溶液
に添加した。このアラニルプロリンエチルアミド
は、ベンジルオキシカルボニル誘導体に2.45ｇか
ら酢酸に溶解した36％の臭化水素の作用により次
いでジメチルホルムアミド（20ml）及び−５℃に
冷却したベンジルオキシカルボニルアラニン
（1.55ｇ）中のOH−サイクルにおけるゼオライト
FFで放出させることによつて得た摂氏０℃で１
時間撹拌し次いで３℃で12時間放置後、分離した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレアを過し次い
で液を蒸発させた。非結晶性蒸発残渣を酢酸エ
チル（50ml）に溶解し、次いで12時間３℃で放置
後、分離した生成物を過した。融点138〜139℃
を有する生成物を1.75ｇ得た。〔α〕20 D−47.0゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C59.97％，H7.21％，N13.12％。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンエチルアミド Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（11.0ｇ）をジメチルホルムアミド（100ml）に溶
解したベンジルオキシカルボニルアラニルアラニ
ン（14.7ｇ）及び−５℃に冷却したプロリンエチ
ルアミド（7.6ｇ、対応するベンジルオキシカル
ボニル誘導体から得られる）の溶液に添加し、次
いで反応混合物を通常のプロセスによつて処理し
た。融点139〜140℃を有する生成物10.6ｇを得
た。〔α〕20 D−46.5゜（c0.3；ジメチルホルムアミ
ド）。 C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C60.08％，H7.55％，N13.32％。 アラニル−アラニルプロリンエチルアミド 実施例１で説明したアラニル−アラニルアラニ
ンエチルアミドにおけると同様の方法により標題
化合物を、対応するベンジルオキシカルボニル誘
導体から収率69％で得た。融点109〜111℃。Rf
0.14／S1；0.42／S2。〔α〕20 D−126.1゜（C0.3；メタ
ノール）。 C13H24N4O3（284.4）に対し 理論値：C54.91％，H8.51％，N19.70％； 実験値：C54.43％，H8.61％，N19.44％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルプ
ロリンエチルアミド 無水グルタル酸（1.7ｇ）を、ジメチルホルム
アミド（25ml）に溶解したアラニル−アラニルプ
ロリンエチルアミドの溶液に添加し、次いで反応
溶液を60℃で１時間加熱した。反応溶液を蒸発さ
せ、次いで非結晶性蒸発残渣を酢酸エチル（30
ml）に溶解した。３℃で48時間放置後、分離した
生成物を過し（3.6ｇ）、融点154〜156℃を有す
る生成物を得た。〔α〕20 D−137.3゜（C0.3；50％メタ
ノール）。 C18H30N4O4（398.5）に対し 理論値：C54.26％，H7.59％，N14.06％； 実験値：C53.96％，H7.75％，N13.87％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルプロリンエチルアミド ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミドにおけると同様にして標
題化合物を収率71％で得た。これは融点185〜186
℃を有する。〔α〕20 D−69.3゜（C0.3；ジメチルホル
ムアミド）。 C17H28N4O6（385.2）に対し 理論値：C53.01％，H7.33％，N14.55％； 実験値：C57.74％，H7.45％，N14.44％。 実施例 ５ ベンジルオキシカルボニルアラニンイソブチル
アミド 塩化メチレン（200ml）に溶解したベンジルオ
キシカルボニルアラニン（23ｇ）及びＮ−エチル
ピペリジン（14ml）の溶液に、クロロ−第二ブチ
ルホルメート（14ml）を−10℃で添加した。実施
例１で述べたと同様の処理により、酢酸エチル
（60ml）及び石油エーテル（200ml）から再結晶し
て、融点109〜111℃を有する生成物20.7ｇを得
た。〔α〕20 D8.7（Ｃ0.3；ジメチルホルムアミド）。 C15H22N2O3（278.4）に対し 理論値：C64.73％，H7.97％，N10.06％； 実験値：C64.45％，H8.01％，N9.83％。 アラニンイソブチルアミド 実施例１におけると同様の方法により、標題化
合物を対応するベンジルオキシカルボニル誘導体
から得た。Rf0.32／S1；0.69／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニンイソブチルアミド 対応するベンジルオキシカルボニルアラニル−
アラニルアラニンエチルアミドにおけると同様の
方法により標題化合物を収率58％で得た。この化
合物は融点260〜262℃を有する。〔α〕20 D−10.9゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C21H32N4O5（420.5）に対し 理論値：C59.98％，H7.67％，N13.32％； 実験値：C59.63％，H7.70％，N13.20％。 アラニル−アラニルアラニンイソブチルアミド 対応するアラニル−アラニルアラニンエチルア
ミドにおけると同様の方法により標題化合物を収
率76％及び融点249〜252℃で得た。Rf0.28／S1；
0.68／S2。〔α〕20 D−66.4（C0.3；メタノール）。 C13H26N4O3・H2O（304.4）に対し 理論値：C51.30％，H9.27％，N18.41％； 実験値：C51.10％，H8.73％，N18.71％。 アラニル−アラニルアラニンイソブチルアミド
臭化水素の分析的資料を、メタノール及びエーテ
ルから再結晶した。融点は214〜216℃であつた。 C13H26N4O3・HBr（367.3）に対し 理論値：C42.51％，H7.41％，N15.25％； 実験値：C42.54％，H7.36％，N15.23％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンイソブチルアミド 対応するエチルアミド誘導体におけると同様に
して標題化合物を収率81％並びに融点283〜286℃
で得た。〔α〕20 D−58.2゜（C0.3；ジメチルホルムア
ミド）。 C17H30N4O6（387.2）に対し 理論値：C52.74％，H7.81％，N14.47％； 実験値：C52.34％，H7.93％，N14.58％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンイソブチルアミド 実施例１で述べたエチルアミド誘導体における
と同様にして標題化合物を収率69％並びに融点
292〜293℃で得た。〔α〕20 D−82.7゜（C0.3；50％メ
タニール）。 C18H32N4O5（400.5）に対し 理論値：C53.99％，H8.05％，N13.99％； 実験値：C54.33％，H7.88％，N14.19％。 実施例 ６ ベンジルオキシカルボニルアラニンプロピルア
ミド 実施例１におけるベンジルオキシカルボニルア
ラニンエチルアミドにおけると同様の方法により
標題化合物を、収率87％及び融点118〜119℃で得
た。〔α〕20 D8.4゜（C0.3；ジメチルホルムアミド）。 C14H20N2O3（264.3）に対し 理論値：C63.62％，H7.63％，N10.60％； 実験値：C63.64％，H7.74％，N10.46％。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
アラニンプロピルアミド 実施例１で説明した対応するエチルアミドにお
けると同様の方法により標題化合物を収率56％及
び融点268〜269℃で得た。〔α〕20 D−10.6゜（C0.3；
ジメチルホルムアミド）。 C20H30N4O5（406.5）に対し 理論値：C59.10％，H7.47％，N13.78％； 実験値：C58.74％，H7.61％，N13.78％。 アラニル−アラニルアラニンプロピルアミド 実施例１において説明したアラニル−アラニル
アラニンエチルアミドにおけると同様にして標題
化合物を収率71％及び融点265〜268℃で得た。
Rf：0.18／S1；0.57／S2。〔α〕20 D−82.1゜（C0.3；5
0
％メタノール）。 C12H24N4O3（272.4）に対し 理論値：C52.92％，H8.88％，N20.57％； 実験値：C53.15％，H8.87％，N20.54％。 ３−カルボキシプロピオニルアラニル−アラニ
ルアラニンプロピルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミ
ド誘導体におけると同様の方法により標題化合物
を収率88％及び融点284〜287℃で得た。 〔α〕20 D−59.1゜（C0.3；50％メタノール）。 C16H28N4O6（373.2）に対し 理論値：C51.50％，H7.56％，N15.01％； 実験値：C51.69％，H7.52％，N14.67％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルア
ラニンプロピルアミド 実施例１において説明した対応するエチルアミ
ド誘導体におけると同様の方法により標題化合物
を、収率89％及び融点283〜285℃で得た。 〔α〕20 D−84.7゜（C0.3；50％メタノール）。 C17H30N4O5（386.5）に対し 理論値：C52.84％，H7.82％，N14.50％； 実験値：C53.24％，H7.92％，N14.55％。 実施例 ７ ベンジルオキシカルボニルプロリンプロピオア
ミド 実施例１において説明したベンジルオキシカル
ボニルアラニンの対応するエチルアミド誘導体に
おけると同様の方法により標題化合物を、収率83
％及び融点74〜75℃で得た。 C16H22N2O3（290.4）に対し 理論値：C66.19％，H7.64％，N9.65％； 実験値：C66.05％，H7.41％，N9.52％。 プロリンプロピルアミド 実施例３において述べたプロリンエチルアミド
におけると同様の方法により標題化合物を得た。 Rf0.21／S1；0.61／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニルプロリンプ
ロピルアミド 実施例３において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を、収
率73％及び融点117〜120℃で得た。 C19H27N3O4（361.4）に対し 理論値：C63.14％，H7.53％，N11.63％； 実験値：C63.03％，H7.39％，N11.28％。 アラニルプロリンプロピルアミド 実施例１及び３において説明した対応するエチ
ルアミドにおけると同様の方法により標題化合物
を収率79％で得た。Rf0.14／S1；0.49／S2。 ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル
プロリンプロピルアミド ベンジルオキシカルボニルアラニンエチルアミ
ドにおけると同様の方法により、ベンジルオキシ
カルボニルアラニン及びアラニルプロリンプロピ
ルアミドから標題化合物を収率71％及び融点101
〜103℃で得た。〔α〕20 D−47.7゜（C0.3；ジメチルホ
ルムアミド）。 C22H32N4O5（432.5）に対し 理論値：C61.09％，H7.46％，N12.95％； 実験値：C61.11％，H7.69％，N12.98％。 アラニル−アラニルプロリンプロピルアミド 実施例４において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を収率
68％及び融点103〜105℃で得た。Rf0.12／S1；
0.56／S2。〔α〕20 D−135.3゜（0.3；メタノール）。 C14H26N4O3（298.4）に対し 理論値：C56.35％，H8.78％，N18.78％； 実験値：C55.87％，H8.93％，N18.78％。 ４−カルボキシブチリルアラニル−アラニルプ
ロリンプロピルアミド 実施例４において説明した対応するエチルアミ
ドにおけると同様の方法により標題化合物を収率
73％及び融点131〜134℃で得た。〔α〕20 D−148.7゜
（C0.3；50％メタノール）。 C19H32N4O4（412.5）に対し 理論値：C55.32％，H7.82％，N13.58％； 実験値：C55.25％，H7.99％，N13.74％。 実施例 ８ ベンジルオキシカルボニルプロリルアラニンメ
チルエステル Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（11.0ｇ）をベンジルオキシカルボニルプロリン
（12.45ｇ）及びアラニンメチルエステルの溶液に
添加した。このアラニンメチルエステルは−５℃
に冷却した塩化メチレン（40ml）に溶解したＮ−
エチルピペリジン（７ml）を用いて対応する塩酸
塩（7.0ｇ）から放出して得られたものである。
３℃で12時間放置後分離したＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルブレアを過し、液を1M塩酸、水、
５％の炭酸水素ナトリウム、水で連続的に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させ
た。蒸発残渣を酢酸エチル（100ml）及び石油エ
ーテル（500ml）から再結晶した。融点45〜49℃
を有する生成物12.2ｇを得た。 ベンジルオキシカルボニルプロリルアラニンヒ
ドラジド 80％ヒドラジン−ヒドラート（7.5ml）を、メ
タノール（100ml）に溶解したベンジルオキシカ
ルボニルプロリルアラニンメチルエステル（10.0
ｇ）の溶液に添加し、次いで反応溶液を２時間加
熱乾留した。次いで溶液を蒸発させ、固体蒸発残
渣を、水（40ml）から再結晶した。融点142〜143
℃を有する生成物6.8ｇを得た。 C16H22N4O4（334.4）に対し 理論値：C57.47％，H6.63％，N16.76％； 実験値：C57.41％，H6.85％，N16.90％。 ベンジルオキシカルボニルプロリル−アラニル
アラニンエチルアミド 実施例１において説明した対応するベンジルオ
キシカルボニルアラニル−アラニルアラニンエチ
ルアミドにおけると同様の方法によりベンジルオ
キシカルボニルプロリルアラニンヒドラジド及び
アラニンエチルアミドから標題化合物を収率49％
及び融点219〜220℃で得た。〔α〕20 D−36.2゜
（C0.3；ジメチルホルムアミド） C21H30N4O5（418.5）に対し 理論値：C60.27％，H7.23％，N13.39％； 実験値：C60.08％，H7.41％，N13.22％。 プロリル−アラニルアラニンエチルアミド 実施例１で説明したアラニル−アラニルアラニ
ンエチルアミドにおけると同様の方法により標題
化合物を収率53％及び融点216〜219℃で得た。
Rf：0.07／S1；0.54／S2。 C13H24N4O3（284.4）に対し 理論値：C54.91％，H8.51％，N19.17％； 実験値：C54.49％，H8.42％，N19.39％。 ４−カルボキシブチリルプロリル−アラニルア
ラニンエチルアミド 実施例１で述べた４−カルボキシブチリル−ア
ラニル−アラニルアラニンエチルアミドにおける
と同様の方法により標題化合物を収率44％及び融
点172〜177℃で得た。 C18H30N4O4（398.5）に対し 理論値：C54.26％，H7.56％，N14.06％； 実験値：C54.81％，H7.43％，N14.38％。 実施例 ９ ３−カルボキシアクリロイルアラニル−アラニ
ルアラニンエチルアミド 無水マレイン酸（200mg）を、60℃に加熱した
ジメチルホルムアミド（200ml）に溶解したアラ
ニル−アラニルアラニンエチルアミド（260mg）
の溶液に添加し、次いで反応溶液を80℃で30分間
加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ次いで蒸
発残渣を、ジメチルホルムアミド及び２−プロピ
ルアルコールから再結晶した。融点260〜266℃
（分解）を有する生成物185mgを得た。〔α〕20 D−
35.6゜（C0.3：ジメチルホルムアミド）。 C15H24N4O6（356.4）に対し 理論値：C50.55％，H6.79％，N15.72％； 実験値：C49.97％，H7.13％，N15.83％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝のC1〜5アルキル
又はフエニル低級アルキルであり、 Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニン残
基であり、 Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプロリン
およびアラニン残基から選ばれる基であり、 Ｘは基−CH2−，−CH2−CH2−，−
CH2CH2CH2−、又は−CH＝CH−である） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミド。 ２ 次の一般式 （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝のC1〜5アルキル
又はフエニル低級アルキルであり、 Ａはペプチド結合したプロリン又はアラニン残
基であり、 Ｂはペプチド結合、ペプチド結合したプロリン
およびアラニン残基から選ばれる基であり、 Ｘは基−CH2−，−CH2−CH2−，−
CH2CH2CH2−、又は−CH＝CH−である） で表わされるカルボキシアルカノイルペプチドの
アルキルアミドの製造方法であつて、次の一般式
Ａ−NH−Ｒ ……（） （式中、ＲおよびＡは式で定義された意味を
表わす） で表わされる化合物を、次式： Ｙ−Ｂ−Ala （式中、Ｂは式で定義された意味を表わし、
Ｙは容易に除去できる保護基を表わす） で表わされる化合物を先ず反応せしめ、次いで保
護基を除去した後、生成した中間体を次の一般式
： （式中、Ｘは式におけると同じ意味を表わ
す） で表わされるジカルボン酸の反応性誘導体と反応
せしめることを特徴とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| CS5977-81 | 1981-08-07 | ||
| CS815977A CS226907B1 (en) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
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