JP4113201B2 - インターロイキン−１βプロテアーゼを阻害する化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、インターロイキン−１βプロテアーゼ阻害剤であるペプチド類似体に関する。より詳細には、本発明は、アスパラギン酸由来のα−置換メチルケトンとその閉環形ヘミケタールを、インターロイキン−１βプロテアーゼの阻害剤として提供する。
ペプチド結合を加水分解することによってタンパク質を触媒的に切断する際に関与する酵素は、プロテアーゼまたはプロテイナーゼとして知られている。プロテイナーゼは、炎症、転移、組織損傷、骨吸収及び栄養疾患における筋肉変性をはじめとする様々な疾患状態に関与していると考えられている。プロテイナーゼは、その触媒機構に従って、セリンプロテイナーゼ、システインプロテイナーゼ、アスパラギンプロテイナーゼ及びメタロプロテイナーゼといった種類に分けられる。各種プロテイナーゼについて、酵素の触媒部位は酵素表面の裂け目にあり、その中に、アミノ酸側鎖及びポリペプチド主鎖を結合する特異的サブ部位がある。プロテイナーゼ阻害剤を設計する際には、適当なアミノ酸基質類似体によるサブ部位結合特性を最適化することが重要である。
本発明は、インターロイキン−１βプロテアーゼ（以降、ＩＬ−１βプロテアーゼ）を阻害する親和標識で変性したペプチド基質に関する。これらの阻害剤は、ＩＬ−１βプロテアーゼの触媒部位内のシステインスルフヒドリル基（ｃｙｓ２８５）をアルキル化することによって作用すると考えられている。親和標識は、システインプロテアーゼの活性部位をアルキル化するように作用する不可逆的ペプチド系阻害剤を調製するために１９６０年代より用いられている。酵素の活性部位に対するこれらのペプチド阻害剤の結合を改善するために、各種の親和標識及びアミノ酸配列が合成されている。これらの親和標識には、ペプチジルハロメチルケトン、ペプチジルジアゾメチルケトン、エポキシスクシニルペプチド及びペプチジルメチルスルホニウム塩が含まれる。これらは、「プロテイナーゼ阻害剤」（Ｂａｒｒｅｔ，Ａ．Ｊ．及びＳａｌｖｅｓｅｎ，Ｇ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８６年）の第４章で、Ｄ．Ｒｉｃｈが検討している。最近では、親和標識としてペプチドアシルオキシメチル及びアリールオキシメチルケトンもまた記述されている（Ｋｒａｎｔｚ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０、第４６４８〜４６８７頁、１９９１年）。現在の研究（例えば、欧州特許出願公開第０１５７４８号明細書、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９１／１５５７７号明細書、Ｃｈａｐｍａｎ，Ｋ．Ｔ．によるＢｉｏｇｒａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２年、２、第６１３〜６１８頁を参照のこと）は、数多くの疾患状態において重要な役割を演じていると考えられているＩＬ−１βプロテアーゼに対して特異性を示す有効で安全な新規の低分子量プロテアーゼ阻害剤を設計する上で必要な酵素結合特異性要件の理解に向けられている（Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｆ．Ｈ．によるＮｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊｒｌ．ｏｆ Ｍｅｄ．、３２８、第１０６〜１１３頁、１９９３年を参照されたい）。
ＩＬ−１βプロテアーゼ阻害剤が治療剤として有用となりうる疾患状態には、感染性疾患、例えば髄膜炎、卵管もしくは耳管の炎症；敗血症性ショック、呼吸疾患；炎症状態、例えば関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロリティス、肝炎、膵臓炎及びレペフージョン損傷、免疫疾患、例えば過敏症；自己免疫疾患、例えば硬化症；骨疾患並びにある種の腫瘍、が含まれる。
本発明の目的は、ＩＬ−１βプロテアーゼの活性部位に結合してＩＬ−１βプロテアーゼ活性を阻害する電気陰性脱離基で修飾された新規ペプチジル基質類似体を提供することである。ＩＬ−１βプロテアーゼは、生物学的に不活性な３４ｋＤのＩＬ−１β前駆体を切断して、生物学的に活性な１７ｋＤのサイトカインを形成させる。この切断は、Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ／Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌのペプチジル配列において起こる。
本発明の別の目的は、上記化合物を含んで成る組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、上記疾患状態を処置するための該組成物の使用方法を提供することである。
本発明によると、下式（Ｉ）で示される化合物及びその医薬的に許容できる塩が提供される：
Figure 0004113201
上式中、
ｎ＝０〜４；
Ｙ＝
Figure 0004113201
 ｍ＝０，１；
Ｒ３は、単置換もしくは多置換されたアリールであり、該アリールはフェニル環もしくはナフチル環であり、該置換基は以下の（１）〜（１４）：
（１）Ｈ
（２）ハロゲン
（３）ＯＨ
（４）ＣＦ３
（５）ＮＯ２
（６）ＯＲ５
（７）ＣＯＲ９
（８）ＮＲ６ＣＯＲ１０
（９）ＣＯＮＲ５Ｒ６
（１０）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
（１１）ＳＯ２Ｒ６
（１２）ＣＯＯＲ１１
Figure 0004113201
 （１４）低級アルキル及び低級シクロアルキル
から成る群から独立に選ばれ、
Ｒ５＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
（２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
（３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
（４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル、アリール、シクロアルキルであり、アリールは先に定義したとおりであり、またヘテロアリールにはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、トリアジニル及びテトラゾリルが含まれ；
Ｒ８＝（１）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６
（２）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７
（３）ＮＲ６ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６
Figure 0004113201
Figure 0004113201
 （６）ＮＲ６Ｒ７〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
Ｒ９＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
（２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
（３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
（４）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−Ｒ８
〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
Ｒ１０＝（１）Ｒ９
（２）ＯＲ１１
（３）ＮＲ６Ｒ１１；
Ｒ１１＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
（２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−アリール
（３）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−ヘテロアリール、または
（４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８
〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
Ｒ４＝Ｈまたは重水素；
Ｒ２＝（１）ＯＲ６
（２）ＮＲ６ＯＲ７または
（３）ＮＲ６Ｒ７
〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
Ａは、（１）下式（ＩＩ）のアミノ酸：
Figure 0004113201
 〔上式中、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
Ｒ１２は、独立に、（１）Ｈもしくは（２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−Ｒ１３であるが、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
Ｒ１３＝（１）Ｈ
（２）Ｆ
（３）ＣＨ３
（４）ＯＨ
（５）ＯＲ１１
（６）ＮＲ６Ｒ１４
（７）シクロアルキル
（８）アリール
（９）ヘテロアリール
（１０）ＳＨ
（１１）ＳＲ１１
（１２）ＣＯＮＲ５Ｒ６
（１３）ＣＯＯＲ５もしくは
Figure 0004113201
 Ｒ１４＝（１）Ｒ７
（２）ＣＯＲ１０
（３）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは
Figure 0004113201
 〕または
Ａは、（２）以下の（１）〜（１２）：
Figure 0004113201
Figure 0004113201
Figure 0004113201
 から成る群から選ばれたアミノ酸であり；
Ｒ１は、下式（ＩＩＩ）で示されるアシル基：
Figure 0004113201
 上式中、Ｒ１２は、
（１）ＯＲ５
（２）ＮＲ５Ｒ６
（３）Ｒ５
（４）−ＣＨ＝ＣＨＲ５
Figure 0004113201
 であるが、Ｒ１５は単結合、（ＣＨ２）２−６−ＮＲ６−、（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりであり、または
下式（ＩＶ）で示されるスルホニル基：
Figure 0004113201
 上式中、Ｒ１６は、
（１）Ｒ５
Figure 0004113201
 〔上式中、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりである〕
である。
本明細書における用語「医薬的に許容できる塩」には、酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。
用語「酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し且つ生物学的に或いはそれ以外に好ましからぬことのない塩であって、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、等によって形成される塩を意味する。
用語「塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、等から得られる塩が含まれる。特に好ましい塩は、医薬的に許容できる無毒性有機塩基由来のアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩であり、第一アミン、第二アミン及び第三アミン、天然置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂をはじめとする置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、等を含む。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「アルキル」とは、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素を意味するが、これらは直鎖であっても分岐鎖であってもどちらでもよい。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル並びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルの構造異性体であることができる。
「低級アルキル」とは、上記のアルキル基のうち炭素原子数が１〜７個であるものを意味する。適当な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルである。
「置換フェニル」とは、ハロ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、モルフォリノエトキシ、モルフォリノスルホニル及びカルボベンゾキシメチルスルファモイルをはじめとする置換基の同じものまたは異なるものによって１個以上の水素が置換されたフェニル基を意味する。
「ハロゲン」とは、塩化物、フッ化物、臭化物またはヨウ化物を意味する。
「低級シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味する。
本発明はまた、活性剤として式（Ｉ）のＩＬ−１β阻害剤の投与を含むこのような処置を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１βが介在する疾患状態や病気を処置する医薬組成物及び方法にも関する。これらの疾患状態や病気には、感染性疾患、例えば髄膜炎、卵管もしくは耳管の炎症；敗血症性ショック、呼吸疾患；炎症状態、例えば関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロリティス、肝炎、膵臓炎及びレペフージョン損傷、免疫疾患、例えば過敏症；自己免疫疾患、例えば硬化症；骨疾患並びにある種の腫瘍が含まれる。
本発明を実施する際には、このような処置が必要な、或いは望まれる種へ、本発明の化合物またはその医薬組成物を有効量で投与する。これらの化合物または組成物は、その特定の末端用途に応じて、経口投与、非経口投与（皮下、関節内、筋内及び静脈内投与を含む）、直腸投与、口腔投与（舌下投与を含む）、経皮投与または鼻孔内投与をはじめとする各種経路のいずれによって投与してもよい。ある特定の場合に最も適した経路は、その使用、特定の活性成分及び問題の種に依存する。また、該化合物または組成物は、本明細書でさらに詳細に記載するように、放出を制御した手段、デポー移植(depot implant) または注射可能な配合物によって投与することもできる。
一般に、本発明の用途では、人体治療に投与する活性成分の投与量を体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜３０μｇにすることが適切である。活性成分の１日の投与量は、約０．１〜約２０〜５０μｇ／ｋｇの範囲にあることが好ましい。この投与は、１回の投与によっても、数回に分けても、また最も有効な結果を得るために除放させても達成することができる。１回の投与で実施する場合、その投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇの範囲にあることが最も好ましい。
これらの化合物及び組成物の正確な投与や摂生は、処置される個々の種、処置の種類、病気や必要性の度合いに当然に依存する。一般に、非経口投与による必要な投与量は、吸収への依存性がより高いその他の投与法よりも少ない。
本発明のさらなる態様は、活性成分としての本発明の化合物を医薬的に許容できる無毒性担体と混合した医薬組成物に関する。上記のように、このような組成物は、非経口投与（皮下、関節内、筋内及び静脈内投与）用に溶液もしくは懸濁液として、経口投与もしくは口腔投与用にタブレットもしくはカプセルとして、または鼻孔内投与用に粉末、点鼻剤もしくは噴霧剤として、調製することができる。
経口投与（または直腸投与）する場合、化合物はタブレット、カプセル、座薬またはカシェ剤のような単位投与形態へ配合されるのが普通である。このような配合物には、固体、半固体または液体の担体または賦形剤が含まれることが典型的である。賦形剤及びビヒクルの代表例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、鉱物油、ココアバター、テオブロマ油、アルギン酸、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタールモノラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明の組成物は、医薬技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。このような方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年）に記載されている。非経口投与用の配合物は、共通の賦形剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレン、等を含有することができる。非経口投与用ビヒクルの例には、水、水性ビヒクル、例えば食塩水、リンゲル液、デキストロース液及びハンク液、並びに非水性ビヒクル、例えば固定油（例、コーン油、綿実油、ピーナッツ油及びゴマ油）、エチルオレエート及びイソプロピルミリステートが含まれる。滅菌食塩水が好ましいビヒクルであり、そして該化合物は、予想できるすべてのニーズに応える溶液を調製するに十分な水溶性を示す。ビヒクルは、少量の添加物、例えば溶解性、等張性及び化学的安定性を向上させる物質、例えば酸化防止剤、緩衝液及び保存剤を含有することができる。経口投与については、その配合物を、胆汁塩の添加や、アシルカルニチンの添加（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５１：３３２，１９８６）によって改善してもよい。鼻孔内投与用配合物は固体であることができ、また賦形剤として、例えばラクトースやデキストランを含有することができ、或いは点鼻剤や計量スプレーの形態で投与するための水溶液または油状液であってもよい。口腔投与について、典型的な賦形剤には糖類、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、予備ゼラチン化スターチ、等が含まれる。
鼻孔内投与用に配合する場合、鼻孔内粘膜を通した吸収は、界面活性剤の酸、例えばグリココール酸、コール酸、タウロコール酸、デスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、等によって高められる（Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙの「ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ−Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐｔ．２、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ及びＪ．Ｓ．Ｎｅｓｔｅｒ編、ＭＴＰ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＵＫ、１９８７を参照されたい）。
本発明の化合物は、以下の経路Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで一般に記述される手順によって合成され、実施例においてさらに詳細に記載する。
経路Ｉ
Figure 0004113201
 上記化学式中、Ａ、Ｒ３及びｍは式（Ｉ）において定義したとおりであり、またＺはベンジルオキシカルボニルである。
経路ＩＩ
Figure 0004113201
 上記化学式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）において定義したとおりである。
経路ＩＩＩ
Figure 0004113201
調製法
記載したインターロイキン酵素（ＩＣＥ）阻害剤の合成は、経路Ｉ及び経路ＩＩに記載の二通りの方法のうちの一方で行った。Ｎ−末端ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）を含有する阻害剤については、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸モノｔ−ブチルエステルまたは他のベンジルオキシカルボニル保護アスパラギン酸系ペプチド（式Ａ）を出発物質として使用した。必要なペプチドの合成は、ペプチド化学分野の当業者には周知の各種方法によって容易に実施される。アスパラギン酸系ペプチド（式Ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でエチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルフォリンと低温（約−１５℃）で約３０分間反応させる。この結果、混合無水物の溶液が得られ、よって求核攻撃に対する遊離カルボキシレートが活性化される。上記の好ましい試薬の代わりに、別の活性化試薬（例、イソプロピルクロロホルメート）、溶剤（ジエチルエーテル、ジオキサン）及び第三アミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）を使用して、反応性のカルボキシレート種を形成させてもよい。この予備形成した混合無水物をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理する（単離しない）。このジアゾメタン試薬は、市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）のジアゾメタン生成剤を用いてＤＩＡＺＡＬＤ（登録商標）から標準条件下で調製する。１〜２モル過剰のジアゾメタンを加え、その反応混合物を−１５℃から２５℃へ２０分間かけて温める。この間、ジアゾメタンが混合無水物と反応してα−ジアゾケトンが生成する。このα−ジアゾケトンを、反応混合物から単離しないで、４８％臭化水素酸（ＨＢｒ）と氷酢酸（ＨＯＡｃ）との１：１溶液を過剰量用いて直接処理する。その酸混合物をα−ジアゾケトンへ滴下し、その後反応混合物を１５分以上攪拌する。この４８％ＨＢｒと氷ＨＯＡｃとの１：１溶液による処理によってα−ジアゾケトンが分解し、所望のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸モノｔ−ブチルエステルα−ブロモケトン（式Ｂ）と、副産物の窒素ガスが生じる。このブロモメチルケトンは、当業者には周知の標準的手順によって油状物として単離するのが普通である。そのように得られたα−ブロモケトンの純度は、続くすべての反応に用いられるのに十分な純度である。しかしながら、分析的純度が望まれる場合には、該ケトンを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってさらに精製することができる。
続いて、このｔ−ブチルエステルα−ブロモケトン（式Ｂ）を、各種のフェノール、ナフトール及びアリールカルボン酸と反応させる。この反応は、水素化ナトリウムもしくはカリウムまたはフッ化カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で過剰量のフェノールまたはアリールカルボン酸にブロモメチルケトンをさらすことによって行う。この反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって便利に監視することができ、そしてブロミドのフェノールまたはカルボキシレートによる置換が完了したことがＴＬＣによって示されたら、標準的手順によって生成物を単離する。所望のアスパラギン酸モノｔ−ブチルエステルα−アリールオキシメチル−またはα−アリールアシルオキシメチルケトン（式Ｃ）は、再結晶化法やシリカゲルカラムクロマトグラフィーをはじめとする常用の方法によって精製してもよい。
ＩＣＥ阻害剤を生成させる残りの合成変換法は、ｔ−ブチルエステル官能基の加水分解法である。この反応は、ｔ−ブチルエステル（式Ｃ）を、２５℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の２５％塩化メチレン溶液にさらす方法で行われる。脱エステル化は典型的には３時間以内に完了する。揮発性のＴＦＡ及び有機溶剤を除去すると、アスパラギン酸（式１）が得られる。反応収率はほとんどの場合で定量的であり、純度の高いｔ−ブチルエステル出発物質が得られる。必要であれば、当業者には周知の再結晶化法やクロマトグラフィー技法によって精製を行ってもよい。ＴＦＡ濃度は５〜１００％の範囲をとることができ、また他の有機溶剤、例えばクロロホルムを使用することができる。別法として、ＴＦＡ／塩化メチレン溶液の代わりに、酢酸エチル中に３モルの無水塩酸を含む溶液を、同等の効率で使用することができる。１ＨＮＭＲスペクトルによると、式１のこれらの酸は、式１Ａに示した閉環形ヘミケタールと平衡状態にあり、その式１と式１Ａとの存在比率は溶剤に依存することが示された。
経路ＩＩでは、Ｚ基以外のＮ−末端基を有するアリールオキシケトン及びアリールアシルオキシメチルケトン（式２）が記載されている。式Ｃのアスパラギン酸誘導体が、式２の阻害剤を合成するための出発物質である。まず、水添分解条件下でＺ基を分離してＮ−末端アミン（式Ｄ）を生成させる。Ｚ基の水添分解分離を実施するために典型的に用いられる試薬と条件は、水素ガス、周囲温度及び圧力、５％パラジウム担持炭素触媒、必要に応じて２当量の塩酸を含有するアルコール系溶剤（例、メタノール）である。この中間体遊離アミン（または、水添分解に塩酸を用いた場合にはその塩酸塩）を精製する必要はないが、続くカップリング反応を良好な収率で進行させるためには、この物質は乾燥状態にありアルコールを含まないことが必要である。
次いで、このＮ−末端アミンをカルボン酸と縮合させて式Ｅの中間体を得る。一般に、まず酸を酸塩化物または混合無水物として活性化した後に、それを有機塩基、例えばＮ−メチルモルフォリンの存在下で該遊離アミン（または塩酸塩）と反応させる必要がある。別法として、ペプチドカップリング化学で使用されているアミドカップリング試薬／条件を採用して、酸と中間体アミンとのカップリングが行われる（「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ、１９８４；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｖｏｌ １−３、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９８１）。最後に、式Ｅにおけるｔ−ブチルエステルを（上記のように）トリフルオロ酢酸で分離して、式２のアスパラギン酸類似体を得る。式１の化合物の場合と同様に、１ＨＮＭＲによると、式２の成分は、式２Ａに示した閉環形ヘミケタール対応物と平衡状態にあるようである。
ブロモメチルケトンとの反応に用いられるフェノール、ナフチル及びアリールカルボン酸は、市販品を購入してもよいし、また既知の方法を採用して合成することもできる。これらの合成は、有機合成の当業者であれば容易に推定することができる。例示として、２，６−ジクロロ−３−スルホンアミド安息香酸の調製法を経路ＩＩＩに示す。このように、２，６−ジクロロ安息香酸（式Ｆ；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から市販）をクロロスルホン酸と反応させて中間体の塩化スルホニル（式Ｇ）を得る。求電子性の塩化スルホニルを各種アミンと反応させて、置換安息香酸（式３）を得る。
本発明の最終化合物を製造するために用いられる中間体化合物を、実施例１〜３７に記載する。
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル
７０ｍｌの無水ＴＨＦにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（式Ａ；１０ｇ、３１ミリモル）を含む−１５℃の溶液へ、Ｎ−メチルモルフォリン（４．７ｍｌ、４３．４ミリモル）を添加し、次いでエチルクロロホルメート（３．９ｍｌ、４０．５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、そしてその懸濁液をジアゾメタンのエーテル溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社製ＤＩＡＺＡＬＤから調製した、０．４エーテル溶液１６０ｍｌ）で処理し、そして温度を室温にまで上昇させた。
上記の中間体ジアゾケトンを冷却してから４８％臭化水素酸と氷酢酸との１：１溶液（６２ｍｌ）を滴下することによって、同じポット内でブロモメチルケトンを生成させた。１５分間攪拌した後、反応混合物を分液漏斗へ注ぎ込んだ。その水相を引き抜いて廃棄した。残る有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を減圧下で除去し、こうして得られた表題の化合物（融点＝４１〜４３℃）を、さらに精製することなく続く置換反応に使用した。
実施例２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ；０．７６ｍＭ）を１２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液へ、フッ化カリウム粉末（０．１１ｇ；１９ミリモル）及び２，６−ジクロロ安息香酸（０．１７ｇ；０．９１ミリモル）を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。こうして得られたケトンを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ：δ＝７．３５（ｍ，８Ｈ）、５．９０（ｄ，各２Ｈ）、５．２０（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．００及び２．７５（二重線の二重線、各１Ｈ）、１．４２（ｍ，９Ｈ）。
同様に、以下の式Ｂの化合物を調製した。
実施例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジフルオロフェノールとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。融点＝５０〜５１℃。
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジトリフルオロメチル安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジトリフルオロメチルベンジルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。融点＝６２〜６３℃。
実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジクロロフェノールとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロフェノキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２−フルオロ−４−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）フェノールとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−フルオロ−４−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２−クロロ−４−（Ｎ−チオモルフォリニルスルホンアミド）フェノールとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−クロロ−４−（Ｎ−チオモルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例８
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジクロロ−３−（２−モルフォリニルエトキシ）安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（２−モルフォリニルエトキシ）ベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例９
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジメトキシ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジメトキシベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１０
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジクロロ−３−（ベンゾイルオキシ）安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（ベンゾイルオキシ）ベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２−アセトアミド−６−クロロ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−アセトアミド−６−クロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジフルオロ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと３−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−２，６−ジクロロ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジクロロ−３−スルホンアミド安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−スルホンアミドベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと３−（Ｎ−ベンジルスルホンアミド）−２，６−ジクロロ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ベンジルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミドイル〕スルホンアミド）−２，６−ジクロロ安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミドイル〕スルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）安息香酸とから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例１８
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル及び式Ｅの他の化合物
Ａ部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ；２ミリモル）を、６Ｎの水性ＨＣｌ（０．６７ｍｌ、４ミリモル）を含有する無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム／炭素（９６ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素ガスの周囲雰囲気中で約１時間攪拌した（薄層クロマトグラフィー〔５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〕により出発物質の消滅が示された）。その溶液を濾過して溶剤を減圧下で除去すると、Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル−ＨＣｌ塩（式Ｄ）が得られ、これをＢ部に記載の続く反応で即座に使用した。
Ｂ部：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中にＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（３０１ｍｇ、２．０５ミリモル）を含む溶液を−２０℃に冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（０．２８ｍｌ、２．０５ミリモル）及びＮ−メチルモルフォリン（０．２３ｍｌ、２．０５ミリモル）を順に添加した。この反応混合物を１５分間攪拌し、そしてＬ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル−ＨＣｌ塩（上記Ａ部で調製）に続いてＮ−メチルモルフォリン（０．２３ｍｌ、２．０５ミリモル）の第２の添加を行った。
その反応混合物を３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を減圧下で除去し、溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製すると、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ；８０％）が得られた。
同様に、式Ｅの以下の化合物を調製した。
実施例１９
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２−チオフェンカルボン酸とから、Ｎ−（２−チエニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２０
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−メトキシカルボニルグリシンとから、Ｎ−メトキシカルボニルグリシン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンとから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−β−（２−チエニル）アラニンとから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−β−（２−チエニル）アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンとから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンとから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニンとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例２８
Ｎ−フロイル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル
Ａ部：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ；２ミリモル）を、６Ｎの水性ＨＣｌ（０．６７ｍｌ、４ミリモル）を含有する無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム／炭素（９６ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素ガスの周囲雰囲気中で約１時間攪拌した（薄層クロマトグラフィー〔１５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〕により出発物質の消滅が示された）。その溶液を濾過して溶剤を減圧下で除去すると、Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル−ＨＣｌ塩（式Ｄ）が得られ、これをＢ部に記載の続く反応で即座に使用した。
Ｂ部：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中にＬ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル−ＨＣｌ塩（上記Ａ部で調製；２．０ミリモル）を含む溶液（０℃）へ、塩化２−フロイル（０．２１ｍｌ、２．０５ミリモル）を添加した。次いで、Ｎ−メチルモルフォリン（０．２５ｍｌ、２．１０ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間攪拌しながら徐々に室温にまで温度を上昇させた。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶剤を減圧下で除去した。溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製すると、Ｎ−２−フロイル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（融点＝７３〜７４℃）が得られた。
同様に、式Ｅの以下の化合物を調製した。
実施例２９
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと２−フロ酸塩化物とから、Ｎ−フロニルカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例３０
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと３−フェニルプロピオニルクロリドとから、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例３１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルとメチルクロロホルメートとから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルを調製した。
実施例３２
２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリドとから、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（融点＝６３〜６５℃）を調製した。
実施例３３
３−（Ｎ−ブチルスルホンアミドイル）−２，６−ジクロロ安息香酸及び式３の他の化合物
Ａ部：窒素ガス雰囲気下で、２，６−ジクロロ安息香酸（式Ｆ；１０ｇ、５３．５５ミリモル）及びクロロスルホン酸（３ｍｌ、４７２ミリモル）を反応容器に装填した。その反応混合物を１時間還流し、そして１０℃に冷却した。反応容器の内容物を３Ｌの水の中へゆっくりと注ぎ込んだ。析出した白色固体を濾過して集め、そして３５℃で４８時間減圧（１０ｍｍ）乾燥すると、３−（クロロスルホニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（式Ｇ；９．２ｇ、収率６１％）が得られた。
Ｂ部：３−（クロロスルホニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（１．５ｇ；５．２ミリモル）を無水トルエン（３５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３粉末（１．４４ｇ；１０．４ミリモル）及びｎ−ブチルアミン（１．０ｍｌ；１０．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。その溶液を１ＭエーテルＨＣｌ（２０ｍｌ）でゆっくりと希釈した後、３０分間攪拌した。この溶液を濾過し、そして得られた濾液を蒸発乾固して粗生成物を得た。この物質を、ＥｔＯＡｃを溶離液に用いたシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製すると、３−（Ｎ−ブチルスルホンアミドイル）−２，６−ジクロロ安息香酸（式３）が得られた（１．４３ｇ；８５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）のデータ：δ＝８．１１（ｔ，１Ｈ）、７．９８及び７．７１（二重線、各１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
同様に、以下の化合物を調製した。
実施例３４
３−クロロスルホニル−２，６−ジクロロ安息香酸と４０％水酸化アンモニウム水溶液とから、２，６−ジクロロ−３−スルホンアミドイル安息香酸〔１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）のデータ：δ＝８．１１（ｔ，１Ｈ）、７．４２及び７．１５（二重線、各１Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）〕を調製した。
実施例３５
３−クロロスルホニル−２，６−ジクロロ安息香酸とベンジルアミンとから、３−（Ｎ−ベンジルスルホンアミドイル）−２，６−ジクロロ安息香酸〔１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）のデータ：δ＝８．７０（ｔ，１Ｈ）、７．９０及び７．６５（二重線、各１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）〕を調製した。
実施例３６
３−クロロスルホニル−２，６−ジクロロ安息香酸とグリシンアミドとから、３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミド〕スルホンアミドイル）−２，６−ジクロロ安息香酸〔融点２１０〜２１３℃〕を調製した。
実施例３７
３−クロロスルホニル−２，６−ジクロロ安息香酸とモルフォリンとから、３−（Ｎ−モルフォリノ）スルホンアミドイル）−２，６−ジクロロ安息香酸を調製した。
実施例３８
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン及び式１の他の化合物
２５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含有する塩化メチレン中にＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンのβ−ｔ−ブチルエステル（実施例２）を含む溶液（２０ｍｌ）を０℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、その残留物を塩化メチレンと共に３回共沸すると、分析的純度のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンが得られた。Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ７の高分解能マススペクトルは４５３．１５７２を示した。
同様に、式１及び式２の以下の化合物を調製した。
実施例３９
実施例３のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトンを調製した。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２ＮＯ６の高分解能マススペクトルは３９３．３５６２を示した。
実施例４０
実施例４のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジトリフルオロメチルベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｏ７Ｆ６の高分解能マススペクトルは５２１．１４５２を示した。
実施例４１
実施例５のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロフェノキシメチルケトンを調製した。マススペクトルｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）を示した。
実施例４２
実施例６のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−フルオロ−４−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトン（融点６５〜６６℃）を調製した。
実施例４３
実施例７のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−クロロ−４−（Ｎ−チオモルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトン（融点１８０〜１８１℃）を調製した。
実施例４４
実施例８のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−モルフォリニルエトキシ）ベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２６Ｈ２９Ｏ９Ｎ２Ｃｌ２の高分解能マススペクトルは５８３．１２４５を示した。
実施例４５
実施例９のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジメトキシベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２２Ｈ２４Ｏ９Ｎの高分解能マススペクトルは４４６．１４３０を示した。
実施例４６
実施例１０のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（ベンジルオキシ）ベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｏ８ＮＣｌ２の高分解能マススペクトルは５６０．０８６５を示した。
実施例４７
実施例１１のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−アセトアミド−６−クロロ−ベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２２Ｈ２２Ｏ８Ｎ２Ｃｌ２の高分解能マススペクトルは４７７．１０４４を示した。
実施例４８
実施例１２のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２０Ｈ１８Ｏ７ＮＦ２の高分解能マススペクトルは４２２．１０４６を示した。
実施例４９
実施例１３のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（融点４８〜５０℃）を調製した。
実施例５０
実施例１４のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−スルホンアミドベンゾイルオキシメチルケトン（融点４４〜４６℃）を調製した。
実施例５１
実施例１５のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ベンジルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（融点６６〜６８℃）を調製した。
実施例５２
実施例１６のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミドイル〕スルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（融点５４〜５６℃）を調製した。
実施例５３
実施例１７のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２４Ｈ２５Ｏ１０Ｎ２Ｃｌ２の高分解能マススペクトルは６０３．０５９４を示した。
実施例５４
実施例１８のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ１７Ｈ１８Ｏ８Ｃｌ２Ｎ２の理論値：Ｃ＝４５．４５；Ｈ＝４．０４；Ｎ＝６．２４、測定値：Ｃ＝４５．２０；Ｈ＝４．０６；Ｎ＝５．９８。
実施例５５
実施例１９のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−（２−チエニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋）。
実施例５６
実施例２０のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−グリシン−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ１６Ｈ１６Ｏ８Ｃｌ２Ｎ２の理論値：Ｃ＝４４．１６；Ｈ＝３．１７；Ｎ＝６．４４、測定値：Ｃ＝４４．２４；Ｈ＝３．１５；Ｎ＝６．１２。
実施例５７
実施例２１のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｏ８Ｃｌ２Ｎ２の理論値：Ｃ＝５２．５９；Ｈ＝４．２２；Ｎ＝５．３３、測定値：Ｃ＝５２．９８；Ｈ＝４．３８；Ｎ＝５．２１。
実施例５８
実施例２２のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−β−（２−チエニル）アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋）。
実施例５９
実施例２３のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（融点１１９〜１２０℃）を調製した。
実施例６０
実施例２４のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−メトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２２Ｈ２１Ｏ１０Ｆ３Ｃｌ２Ｎ４の理論値：Ｃ＝４１．９９；Ｈ＝３．３６；Ｎ＝８．９０、測定値：Ｃ＝４２．０８；Ｈ＝３．４８；Ｎ＝８．６７。マススペクトルのｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）。
実施例６１
実施例２５のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ８Ｃｌ２Ｎ２の理論値：Ｃ＝５４．２６；Ｈ＝４．４７；Ｎ＝５．０６、測定値：Ｃ＝５４．０６；Ｈ＝４．７４；Ｎ＝４．９１。
実施例６２
実施例２６のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋）。
実施例６３
実施例２７のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２８Ｈ３１Ｏ９Ｃｌ２Ｎ３の理論値：Ｃ＝５３．８５；Ｈ＝５．００；Ｎ＝６．７３、測定値：Ｃ＝５４．００；Ｈ＝５．０４；Ｎ＝６．６６。
実施例６４
実施例２８のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−（２−フロニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
実施例６５
実施例２９のβ−ｔ−ブチルエステルからＮ−（２−フロニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋）。
実施例６６
実施例３０のβ−ｔ−ブチルエステルから、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のデータ：δ＝７．４０（ｍ，９Ｈ）、５．０５（２ｘｄｄ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７
実施例３１のβ−ｔ−ブチルエステルから、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）のデータ：δ＝７．６０（ｍ，６Ｈ）、５．２４（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例６８
実施例３２のβ−ｔ−ブチルエステルから、Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン（融点５５〜５７℃）を調製した。
実施例６９
実施例１、２及び３８に記載の手順によって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル及び２，６−ジクロロ安息香酸から、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ７の高分解能マススペクトルは４５３．１５３８を示した。
実施例７０
実施例１８及び３８に記載の手順によって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンジルオキシメチルケトン及び２−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）酢酸から、Ｎ−（２−〔２，６−ジクロロベンゾイルオキシ〕）アセチル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋）。
実施例７１
実施例２、１８及び３８に記載の手順によって、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステルと、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンと、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド）−２，３，５，６−テトラフルオロフェノールとから、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド）−２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシメチルケトンを調製した。マススペクトルのｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）。４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド）−２，３，５，６−テトラフルオロフェノールは、経路ＩＩＩ及び実施例３３に記載の手順に類似した方法で、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールをクロロスルホン酸とを反応させた後、ジエチルアミンと反応させて調製した。
本発明の化合物は、以下のプロトコールに従ってＩＬ−１βプロテアーゼ阻害活性について試験した。
部分精製したＩＬ−１βプロテアーゼを−８０℃で保存し、氷上で解凍し、そして１０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び２５％（ｖ／ｗ）グリセロールを含有する緩衝液中で２．５ｍＭのジチオトレイトールと共に３７℃で１０分間前保温する。阻害剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした原液として調製する。１．５ｍｌのポリプロピレン製ミクロ遠心分離管の中でプロテアーゼと阻害剤とを２０μｌの体積において３７℃で１５分間前保温する。アッセイに加えられる化合物の体積を調節して、前保温におけるＤＭＳＯ濃度を＜１５％（ｖ／ｖ）とする。その後、基質（ＴＲＩＴＣ−ＡＹＶＨＤＡＰＶＲＳ−ＮＨ２）を添加して３０μｌの最終体積における最終濃度を６７μＭとすることによって、酵素アッセイを開始する。反応は、暗所において３７℃で６０分間行い、そして１０μｌの１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して停止させる。１１５μｌの０．１％ＴＦＡを添加した後、逆相（Ｃ１８）カラムを用いたアセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離系によるグラジエント高圧液体クロマトグラフィーによって試料を分析した。基質と生成物を、それぞれ４．２分及び５．２分の溶離時間において、５５０ｎｍでの吸光度を監視する。
表１
実施例 化合物名 ＩＣ５０μｍ
３８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．０５
２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン
４０ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．１０
２，６−ジトリフルオロメチルベンゾイルオキシメチ
ルケトン
４１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．１０
２，６−ジクロロフェノキシメチルケトン
４２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．３２
２−フルオロ−４−（Ｎ−モルフォリニルスルホンア
ミド）フェノキシメチルケトン
４９ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．０９
３−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−２，６−ジクロ
ロベンゾイルオキシメチルケトン
５２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．０６
３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミドイル〕スルホン
アミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン
５３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．０９
２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホ
ンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトン
５４ Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパ ０．０６
ラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン
５７ Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ ０．０７
−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシ
メチルケトン
６４ Ｎ−（２−フロニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．１４
２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン
６７ Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．０８
２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン
６８ Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル） ０．３
ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシメチルケトン
７０ Ｎ−（２−〔２，６−ジクロロベンゾイルオキシ〕 ０．２
アセチル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシメチルケトン

Claims (8)

  1. 下式（Ｉ）で示される化合物：
    Figure 0004113201
     上式中、
    ｎ＝０または１；
    Ｙ＝
    Figure 0004113201
     ｍ＝０，１；
    Ｒ３は、単置換もしくは多置換されたアリールであり、該アリールはフェニル環もしくはナフチル環であり、該置換基は以下の（１）〜（１４）：
    （１）Ｈ
    （２）ハロゲン
    （３）ＯＨ
    （４）ＣＦ３
    （５）ＮＯ２
    （６）ＯＲ５
    （７）ＣＯＲ９
    （８）ＮＲ６ＣＯＲ１０
    （９）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１０）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
    （１１）ＳＯ２Ｒ６
    （１２）ＣＯＯＲ１１
    Figure 0004113201
     （１４）低級アルキル及び低級シクロアルキル
    から成る群から独立に選ばれ、
    Ｒ５＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８；
    Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル、アリール、シクロアルキルであり、アリールは先に定義したとおりであり、またヘテロアリールにはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、トリアジニル及びテトラゾリルが含まれ；
    Ｒ８＝（１）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６
    （２）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７
    （３）ＮＲ６ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     （６）ＮＲ６Ｒ７〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ９＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ１０＝（１）Ｒ９
    （２）ＯＲ１１
    （３）ＮＲ６Ｒ１１；
    Ｒ１１＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ４＝Ｈ；
    Ｒ２＝（１）ＯＲ６
    （２）ＮＲ６ＯＲ７または
    （３）ＮＲ６Ｒ７
    〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ａは、（１）下式（ＩＩ）のアミノ酸：
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１２は、独立に、（１）Ｈもしくは（２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−Ｒ１３であるが、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１３＝（１）Ｈ
    （２）Ｆ
    （３）ＣＨ３
    （４）ＯＨ
    （５）ＯＲ１１
    （６）ＮＲ６Ｒ１４
    （７）シクロアルキル
    （８）アリール
    （９）ヘテロアリール
    （１０）ＳＨ
    （１１）ＳＲ１１
    （１２）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１３）ＣＯＯＲ５もしくは
    Figure 0004113201
     Ｒ１４＝（１）Ｒ７
    （２）ＣＯＲ１０
    （３）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは
    Figure 0004113201
     〕または
    Ａは、（２）以下の（１）〜（１２）：
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     から成る群から選ばれたアミノ酸であり；
    Ｒ１は、下式（ＩＩＩ）で示されるアシル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１２は、
    （１）ＯＲ５
    （２）ＮＲ５Ｒ６
    （３）Ｒ５
    （４）−ＣＨ＝ＣＨＲ５
    Figure 0004113201
     であるが、Ｒ１５は単結合、（ＣＨ２）２−６−ＮＲ６−、（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりであり、または
    下式（ＩＶ）で示されるスルホニル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１６は、
    （１）Ｒ５
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりである〕
    である。
  2. Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジトリフルオロメチルベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロフェノキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−フルオロ−４−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−クロロ−４−（Ｎ−チオモルフォリニルスルホンアミド）フェノキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−モルフォリニルエトキシ）ベンジルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジメトキシベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（ベンジルオキシ）ベンジルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−アセトアミド−６−クロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジフルオロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ブチルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−スルホンアミドベンゾイルメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−ベンジルスルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸３−（Ｎ−〔２−アミノアセトアミドイル〕スルホンアミド）−２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトンから成る群から選ばれた化合物。
  3. Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（２−チエニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−グリシン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−β−（２−チエニル）アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（２−フロニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（２−フロニル）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロ−３−（Ｎ−モルフォリニルスルホンアミド）ベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｎ−（２−〔２，６−ジクロロベンゾイルオキシ〕）アセチル−Ｌ−アスパラギン酸２，６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド）−２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシメチルケトンから成る群から選ばれた化合物。
  4. 下式（Ｉ）で示される化合物を含む、インターロイキン−１βプロテアーゼを阻害するための医薬組成物：
    Figure 0004113201
     上式中、
    ｎ＝０または１；
    Ｙ＝
    Figure 0004113201
     ｍ＝０，１；
    Ｒ３は、単置換もしくは多置換されたアリールであり、該アリールはフェニル環もしくはナフチル環であり、該置換基は以下の（１）〜（１４）：
    （１）Ｈ
    （２）ハロゲン
    （３）ＯＨ
    （４）ＣＦ３
    （５）ＮＯ２
    （６）ＯＲ５
    （７）ＣＯＲ９
    （８）ＮＲ６ＣＯＲ１０
    （９）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１０）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
    （１１）ＳＯ２Ｒ６
    （１２）ＣＯＯＲ１１
    Figure 0004113201
     （１４）低級アルキル及び低級シクロアルキル
    から成る群から独立に選ばれ、
    Ｒ５＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８；
    Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル、アリール、シクロアルキルであり、アリールは先に定義したとおりであり、またヘテロアリールにはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、トリアジニル及びテトラゾリルが含まれ；
    Ｒ８＝（１）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６
    （２）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７
    （３）ＮＲ６ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     （６）ＮＲ６Ｒ７〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ９＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ１０＝（１）Ｒ９
    （２）ＯＲ１１
    （３）ＮＲ６Ｒ１１；
    Ｒ１１＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ４＝Ｈ；
    Ｒ２＝（１）ＯＲ６
    （２）ＮＲ６ＯＲ７または
    （３）ＮＲ６Ｒ７
    〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ａは、（１）下式（ＩＩ）のアミノ酸：
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１２は、独立に、（１）Ｈもしくは（２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−Ｒ１３であるが、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１３＝（１）Ｈ
    （２）Ｆ
    （３）ＣＨ３
    （４）ＯＨ
    （５）ＯＲ１１
    （６）ＮＲ６Ｒ１４
    （７）シクロアルキル
    （８）アリール
    （９）ヘテロアリール
    （１０）ＳＨ
    （１１）ＳＲ１１
    （１２）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１３）ＣＯＯＲ５もしくは
    Figure 0004113201
     Ｒ１４＝（１）Ｒ７
    （２）ＣＯＲ１０
    （３）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは
    Figure 0004113201
     〕または
    Ａは、（２）以下の（１）〜（１２）：
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     から成る群から選ばれたアミノ酸であり；
    Ｒ１は、下式（ＩＩＩ）で示されるアシル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１２は、
    （１）ＯＲ５
    （２）ＮＲ５Ｒ６
    （３）Ｒ５
    （４）−ＣＨ＝ＣＨＲ５
    Figure 0004113201
     であるが、Ｒ１５は単結合、（ＣＨ２）２−６−ＮＲ６−、（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりであり、または
    下式（ＩＶ）で示されるスルホニル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１６は、
    （１）Ｒ５
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりである〕
    である。
  5. 請求項２及び請求項３に記載の化合物から成る群から選ばれた化合物を含む、インターロイキン−１βプロテアーゼを阻害するための医薬組成物。
  6. 髄膜炎、卵管もしくは耳管の炎症；敗血症性ショック、呼吸疾患；炎症状態；免疫疾患；自己免疫疾患；骨疾患並びにある種の腫瘍に対する処置を必要とする、人を除く哺乳動物におけるインターロイキン−１βプロテアーゼの活性を阻害する方法において、下式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に阻害有効量投与することを含む前記方法：
    Figure 0004113201
     上式中、
    ｎ＝０または１；
    Ｙ＝
    Figure 0004113201
     ｍ＝０，１；
    Ｒ３は、単置換もしくは多置換されたアリールであり、該アリールはフェニル環もしくはナフチル環であり、該置換基は以下の（１）〜（１４）：
    （１）Ｈ
    （２）ハロゲン
    （３）ＯＨ
    （４）ＣＦ３
    （５）ＮＯ２
    （６）ＯＲ５
    （７）ＣＯＲ９
    （８）ＮＲ６ＣＯＲ１０
    （９）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１０）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
    （１１）ＳＯ２Ｒ６
    （１２）ＣＯＯＲ１１
    Figure 0004113201
     （１４）低級アルキル及び低級シクロアルキル
    から成る群から独立に選ばれ、
    Ｒ５＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８；
    Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル、アリール、シクロアルキルであり、アリールは先に定義したとおりであり、またヘテロアリールにはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、トリアジニル及びテトラゾリルが含まれ；
    Ｒ８＝（１）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６
    （２）ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７
    （３）ＮＲ６ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     （６）ＮＲ６Ｒ７〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ９＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）０−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ１０＝（１）Ｒ９
    （２）ＯＲ１１
    （３）ＮＲ６Ｒ１１；
    Ｒ１１＝（１）低級直鎖もしくは分岐鎖アルキル、低級シクロアルキル
    （２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−アリール
    （３）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−ヘテロアリール、または
    （４）（ＣＲ６Ｒ７）２−６−Ｒ８
    〔Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりである〕；
    Ｒ４＝Ｈ；
    Ｒ２＝（１）ＯＲ６
    （２）ＮＲ６ＯＲ７または
    （３）ＮＲ６Ｒ７
    〔Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりである〕；
    Ａは、（１）下式（ＩＩ）のアミノ酸：
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１２は、独立に、（１）Ｈもしくは（２）（ＣＲ６Ｒ７）１−６−Ｒ１３であるが、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、
    Ｒ１３＝（１）Ｈ
    （２）Ｆ
    （３）ＣＨ３
    （４）ＯＨ
    （５）ＯＲ１１
    （６）ＮＲ６Ｒ１４
    （７）シクロアルキル
    （８）アリール
    （９）ヘテロアリール
    （１０）ＳＨ
    （１１）ＳＲ１１
    （１２）ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （１３）ＣＯＯＲ５もしくは
    Figure 0004113201
     Ｒ１４＝（１）Ｒ７
    （２）ＣＯＲ１０
    （３）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは
    Figure 0004113201
     〕または
    Ａは、（２）以下の（１）〜（１２）：
    Figure 0004113201
    Figure 0004113201
     から成る群から選ばれたアミノ酸であり；
    Ｒ１は、下式（ＩＩＩ）で示されるアシル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１２は、
    （１）ＯＲ５
    （２）ＮＲ５Ｒ６
    （３）Ｒ５
    （４）−ＣＨ＝ＣＨＲ５
    Figure 0004113201
     であるが、Ｒ１５は単結合、（ＣＨ２）２−６−ＮＲ６−、（ＣＨ２）２−６−Ｏ−であり、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりであり、または
    下式（ＩＶ）で示されるスルホニル基：
    Figure 0004113201
     上式中、Ｒ１６は、
    （１）Ｒ５
    Figure 0004113201
     〔上式中、Ｒ５及びＲ６は先に定義したとおりである〕
    である。
  7. 前記人を除く哺乳動物が、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセロリティス、肝炎、膵臓炎、レペフージョン損傷、過敏症または硬化症に対する処置を必要とする、請求項６に記載の方法。
  8. 前記化合物が、請求項２及び請求項３に記載の化合物から成る群から選ばれた、請求項６または７に記載の方法。
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