PT623592E - Analogos peptidicos enquanto inibidores irreversiveis da interleucina 1beta-protease - Google Patents

Analogos peptidicos enquanto inibidores irreversiveis da interleucina 1beta-protease Download PDF

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PT623592E
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Prasad Chaturvedula
James Michael Rinker
Joseph M Salvino
Roland E Dolle
Catherine P Prouty
Denton W Hoyer
Tina M Ross
Mark A Ator
Irennegbe K Osifo
Mohamed M A Awad
Eric P Lodge
Jasbir Singh
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Description

Descrição “Análogos peptídicos enquanto inibidores irreversíveis da interleucina-í β -protease” [0001] A presente invenção diz respeito a análogos peptídicos que são inibidores da interleucina-1 β-protease. Mais particularmente, a invenção proporciona metil-cetonas a--substituídas derivadas do ácido aspártíco e suas formas hemicetal fechadas enquanto inibidores da interleucina-1 β-protease.
[0002] As enzimas implicadas na degradação catalítica de proteínas, por hidrólise das ligações peptídicas, são conhecidas como proteases ou proteinases. Admite-se que as proteinases estão implicadas em diversos estados patológicos, incluindo inflamações, metastases, lesões teciduais, ressorção óssea e degeneração muscular em doenças distróficas. As proteinases estão divididas em classes, em função dos seus mecanismos catalíticos, tais como as proteinases de serina, de cisteína, aspárticas e as metaloproteinases. Para cada classe de proteinases, o local catalítico da enzima está localizado na fenda à superfície das enzimas, onde estão os sublocais da especificidade que ligam as cadeias laterais de aminoácidos e a estrutura poli-peptídica. Para a concepção de inibidores das proteinases é importante optimizar as características de ligação aos sublocais com análogos adequados do substrato de aminoácidos.
[0003] A presente invenção diz respeito a substratos peptídicos modificados com marcadores de afinidade que inibem a interleucina-1 β-protease (doravante designada por Π^ΐβ--protease). Admite-se que estes inibidores actuam por alquilação do grupo sulfídrilo do resíduo cisteína (cis 285) no local catalítico da IL-1 β-protease. A marcação por afinidade tem sido utilizada desde 1960 para preparar inibidores irreversíveis à base de péptidos que efectuam a alquilação dos locais activos das proteases cisteínicas. Foram já sintetizados diversos marcadores de afinidade e sequências de aniinoácidos para melhorar a ligação destes inibidores peptídicos modificados ao local activo da enzima. Estes marcadores de afinidade compreendem as peptidil-halometil-cetonas, peptidil-diazometil-cetonas, péptidos epoxi-succinílicos e sais de peptidti-metilsidfónio, conforme descrito por D. Rích no Capítulo 4 da obra “Protcinasc Inhibitors”, Barrei, A.J. e Salvesen, G., eds., Elsevier, 1986. Mais recentemente, foram também descritos os péptidos adloximetil- e ariloximetil-cetonas enquanto marcadores de afinidade (Krantz, A.et cã., Biochemistry, 30, págs. 4678-4687,1991). A pesquisa actual (ver, por exemplo, o pedido de patente de invenção europeia publicada com o n° 015 748 A2; a publicação da patente de invenção internacional PCT com o n° WO 91/15577; Chapman, K.T., Biorganic & Medicinal Chem. Lett. 1992, 2, 613-618) tem sido orientada no sentido da compreensão dos requisitos de especificidade necessários para a ligação à enzima para a concepção e novos inibidores de proteases de baixo peso molecular que sejam eficazes, seguros e possuam especificidade para a ΙΕ-Ιβ-protease, para a qual se presume que desempenha uma função importante em muitos estados patológicos (ver Epstein, F.H., New Engl. Jrl. Of Med., 328. págs. 106-113, 1993).
[0004] O documento WO 91/15577 descreve inibidores da interleucina-1 β-protease de fórmula geral Z-QrAsp-Qi, em que o símbolo Z representa um grupo protector do radical amino, o símbolo Q2 representa entre 0 e 4 aminoácidos, de tal modo que a sequência Q2-Asp corresponda pelo menos a uma parte considerável da sequência Ala-Tir-Val-His-Asp, e o símbolo Qx representa um grupo removível electronegativo.
[0005] Nenhum dos compostos indicados como exemplos compreende um aminoácido α cíclico. Além do mais, em toda a descrição deste documento não é sugerida a incorporação de tais aminoácidos.
3 [0006] Na obra ‘Biochemistry’ 30(19), 1991, 4678-4687, estão descritos inibidores potentes da calepsina B que é uma protease oisteínica. Tais inibidores são (acUoxi)-metticetonas de fórmula geral Z-[AA2]-[AAi]-CH2-0-C0-Ar. No entanto, ambos os grupos AAi e AA2 são aminoáddos não cíclicos.
[0007] Os estados patológicos em que os inibidores da IL-ip-protease podem ser úteis como agentes terapêuticos compreendem: doenças infecciosas, tais como meningite e salpingite; choque séptico; doenças respiratórias; estados inflamatórios, tais como artrite, colangite, colite, enceMte, endocerolite, hepatite, pancreatite e lesões por reperfiisão, doenças de base imunitária, tais como a hipeisensibilidade; doenças de natureza autoimunitária, tais como a esclerose múltipla; doenças ósseas; e determinados tumores.
[0008] Constitui um objecto da presente invenção proporcionar novos análogos de substrato peptidílico modificados com grupos removíveis electronegativos que se ligam ao local activo da ΙΕ-Ιβ-protease e inibem a actividade da IL-Ιβ-protease. A DL-ip-protease cliva um precursor de 34 kD biologicamente inactivo da EL-Ιβ para formar a citoquina de 17 kD biologicamente activa. Esta clivagem ocorre na sequência peptidflica de Val-His-Asp/-Ala--Pro-Val.
[0009] Constitui outro objecto da presente invenção proporcionar composições que incorporem os compostos referidos antes.
[0010] Constitui um outro objecto da presente invenção proporcionar um método para a utilização das composições para o tratamento dos estados patológicos identificados supra.
[0011] De acordo com a presente invenção, esta proporciona um composto de fórmula estrutural (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Fórmula estrutural I em que o símbolo n representa 1 ou 2; o símbolo Y representa
ou
o símbolo m representa 0,1; o símbolo R3 representa um grupo arilo, substituído de forma singular ou múltipla, seleccionado entre anéis fenilo e naftilo, em que os subsátuintes são seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por: (1) átomos de hidrogénio; (2) halogénio; (3) OH; (4) CF3; (5) N02; (6) OR5; (7) COR9; (8) NR^CORio; (9) CONRgR^; (10) SO2R3R6;
/V (11) SOaR*; (12) COORn; (13) -o-(cy^ kT1
•OR Π e (14) grupos alquilo inferior e cicloalquilo inferior, o símbolo Rs representa (1) grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CR^Vó-arilo; (3) grupos (CReR^-heteroarilo e (4) grupos (CRR^A; cada um dos símbolos Rs e R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, um grupo benzilo, cicloalquilo ou arilo, em que o grupo axilo é tal como definido antes e o grupo heteroarilo compreende os seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirazinilo, puimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, benzofuranilo, isoxazolilo, triazinilo e tetrazolilo; o símbolo R8 representa (1) OCH2CH2OR5; (2) OCH2CH2NR6R7; (3) NRíCH2C02R6; (4)
(5) V—\
Ν X
W em que ο símbolo X representa O, S e (6) NRôR? em que os símbolos R^eR? possuem as significações definidas antes; símbolo Rg representa (1) grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CR^o^-arilo; (3) grupos (CR6R7)o-6-heteroarilo; ou (4) grupos (CR6R7)2^-R8, em que os símbolos R;, R7 e R$ possuem as significações definidas antes; símbolo Rio representa (1)¾ (2) ORn; ou (3) NRgRn, em que símbolo Rn representa (1) gmpos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CRR^-arilo; (3) grupos (CReR^i^-heteroarilo; ou (4) grupos (nR6R7WRs, em que os símbolos R<s, R7, R« e R? possuem as significações definidas antes; "7 o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou deutério; o símbolo R2 representa (ÍW; (2) NRôOR? ou (3) NRôR? e os símbolos 1¾ e R7 possuem as significações definidas antes; o símbolo A representa um amktoácido seleccionado entre o conjunto constituído por
U3)
em que os símbolos e R7 possuem as significações definidas antes; o símbolo R12 representa independentemente (1) um átomo de hidrogénio; ou (2) (CR6R7)m-Ri3; em que os símbolos R^, R7, R8 e R9 possuem as significações definidas antes; o símbolo Rb representa (1) H; (2) F; (3) CF3; (4) OH; (5) OR„; (6) NR6R14; (7) cicloalquilo; (8) aiilo; (9) heteroarilo; (10) SH; (11) SR„; (12) CQNRsRe; (13) COORs ou (14)
em que os símbolos R5, Rs e Ru possuem as significações definidas antes; o símbolo Rh representa (i)R7; (2) COR10; (3) SO2NR5R6 ou (4)
*6 nr6r7 em que os símbolos R5, R& R7 e Rio possuem as significações definidas antes; o símbolo Ri representa um grupo acilo de fórmula estrutural (ΠΓ)
0 Ri Fórmula estrutural ΠΙ em que o símbolo R12 representa (1) OR5; (2) NR5R5; (3) R5; (4) -CH=CHR5; (5) «30—~
RsRgN-ÍC^),^
(6) (7) (7)
ou (8) em que o símbolo Ris representa uma ligação simples, (CH2)2-6-NR6- (CH2)2-6-0- e os símbolos R5 e Re possuem as significações definidas antes; ou um grupo sulfonilo de fórmula estrutural (TV) o ff
Fórmula estrutural IV em que o símbolo R]6 representa (1) R5; (2) •OR.
OU (3)
em que os símbolos R5 e Re possuem as significações definidas antes, excluindo-se os compostos em que todos os grupos A representem um radical de fórmula (13), desde que no caso de ser n = 1, então o símbolo R3 não represente um grupo fenilo facultativamente substituído com um a três radicais seleccionados entre o conjunto constituído por grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, halogénio, nitro, carbamoílo e alcoxi(Ci-Ce)-carbomlo; fazendo-se observar que a expressão “alquilo inferior” designa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono e a expressão “dcloalquilo inferior” designa um grupo ricloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Tal como aqui utilizada, a expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” compreende os sais de adição de ácidos e de bases.
[0012] A expressão “sais de adição de ácidos” refere-se aos sais que conservam a eficácia e as propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de qualquer outra forma indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico e não só, e com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano--sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico e semelhantes.
[0013] A expressão “sais de adição de bases” designa os sais provenientes de bases inorgânicas, tais como os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e outros que tais. São partícularmente preferíveis os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio provenientes de bases orgânicas não tóxicas e farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os sais dc aminas primárias, secundárias e terciárias,
aminas substituídas, incluindo as aminas substituídas que ocorrem naturalmente, de aminas cíclicas c de resmas básicas de permuta iónica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetartol, trimetamina, diciclo-hexil-amina, Usina, arginma, histidina, cafeína, procaínas, hidrabamina, colma, betaína, etílenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobrumiua, purinas, piperazina, piperidina, N-etílpiperidina, resinas de poliamina e não só. Como bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas refere-se as seleccionadas entre isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclo-hexil-atnina, colina e cafeína.
[0014] O termo “alquilo” designa um hidrocarboneto alifático, saturado ou insaturado, que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos preferidos não possuem mais de cerca de 12 átomos de carbono e podem ser seleccionados entre metilo, etilo e os isómeros estruturais de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo.
[0015] A expressão “alquilo inferior” designa um grupo alquilo, conforme descrito antes, que possua entre 1 e 7 átomos de carbono. Como grupos alquilo inferior adequados refere-se os seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo e n-heptilo.
[0016] A expressão “fenilo substituído” designa um grupo fenilo em que um ou vários dos átomos de hidrogénio foi substituído com substituintes iguais ou diferentes, incluindo os grupos halogénio, alquilo inferior, nitro, amino, acilamino, bidroxilo, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, alquilsulfonilo, trifluorometilo, xnorfolinoetoxi, morfolino-sulfonilo e carbobenzoximetilsulfamoOo.
[0017] O termo “halogénio” designa os grupos cloreto, fhioreto, brometo ou iodeto.
[0018] A expressão “cicloalquilo inferior” designa um grupo cicloalquilo que possua entre 3 e 6 átomos de carbono.
[0019] De acordo com outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito à utilização de um composto dc fórmula estrutural (I), de um seu sal fannaceuticamente aceitável ou de uma composição farmacêutica que o incorpore para a preparação de um medicamento para inibir a actividade de interleucina-1 β-protease num mamífero que necessite de tal tratamento. As doenças e os estados patológicos mediados pela EL-Ιβ que podem ser tratados desta forma compreendem: doenças infecciosas, tais como meningite e salpingite; choque séptico; doenças respiratórias; estados inflamatórios, tais como artrite, colangite, colite, encefalite, endocerolite, hepatite, pancreatite e lesões por reperfusão, doenças de base imunitária, tais corno a hipersensibilidade; doenças de natureza autoimunitária, tais como a esclerose múltipla; doenças ósseas; e determinados tumores.
[0020] De acordo com as variantes preferenciais da invenção, os compostos de fórmula estrutural I, os seus sais ou as composições farmacêuticas que os incorporam são utilizados para a preparação de medicamentos para: tratar doenças mediadas pela IL-Ιβ: doenças infecciosas, doenças respiratórias e estados inflamatórios; tratar ou evitar uma doença ou estado patológico seleccionado entre meningite, salpingite, choque séptico, artrite, colangite, colite, encefalite, endocerolite, hepatite, pancreatite, lesões por reperfusão, hipersensibilidade e esclerose múltipla num mamífero; tratar ou evitar a artrite, o choque séptico, a colite ou a pancreatite.
Na prática da presente invenção administra-se uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou de uma composição farmacêutica que o incorpore, a um paciente que necessite ou deseje tal tratamento. Estes compostos ou composições podem ser administrados por qualquer uma de diversas vias, dependendo isso da finalidade específica, incluindo as vias oral, parentérica (incluindo a administração subcutânea, intra-articular, intramuscular e intravenosa), rectal, bucal (incluindo sublingual), transdermal ou intranasal. A via mais adequada em qualquer caso irá depender da utilização, do ingrediente activo particular e do paciente em causa. Também é possível administrar o composto ou a composição por meio de formulações injectáveis, de libertação controlada ou de implante, conforme adiante descrito mais minuciosamente.
[0021] De um modo geral, para os fins descritos na presente invenção, é expedito administrar o ingrediente activo em quantidades compreendidas entre 0,1 mg/kg e 100 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente entre 0,1 mg/kg e 30 mg/kg de peso corporal para terapia em seres humanos, sendo o ingrediente activo administrado preferencialmente numa quantidade compreendida no intervalo entre 0,1 mg/kg/dia e 20-50 mg/kg/dia. Isto pode ser conseguido através de uma única administração, por distribuição ao longo de várias aplicações ou por libertação lenta por forma a atingir os resultados mais eficazes. No caso de uma única administração, esta será realizada preferencialmente num intervalo compreendido entre 0,1 mg/kg e 10 mg/kg de peso corporal.
[0022] A dose exacta e o regime para a administração destes compostos e composições irão depender necessariamente das necessidades de cada paciente que se pretenda tratar, do tipo de tratamento e do grau de sofrimento ou necessidade. De um modo geral, a administração parentérica exige dosagens mais baixas do que os outros métodos de administração, os quais são mais dependentes da absorção.
[0023] Há um outro aspecto da invenção que diz respeito às composições farmacêuticas que incorporam, enquanto ingrediente activo, um composto da presente invenção de fórmula estrutural (1) em mistura com um veículo não tóxico e fannaceuticamente aceitável. Conforme referido antes, tais composições podem ser preparadas para utilização por administração parentética (subcutânea, intraarticular, intramuscular ou intravenosa), em particular sob a forma de soluções ou suspensões líquidas; por administração oral, rectal ou bucal, particularmente sob a forma de comprimidos ou cápsulas; por via transdermal; ou por administração intranasal, em particular sob a forma de pós, gotas nasais ou aerossóis.
[0024] No caso de serem administrados por via oral (ou rectal), os compostos irão ser formulados normalmente numa forma de dosagem unitária, tal como um comprimido, uma cápsula, um supositório ou uma pílula De forma típica, tais formulações incorporam um veículo ou diluente sólido, semi-sólido ou líquido. Como exemplos de diluentes e veículos refere-se os seleccionados entre lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, óleo mineral, manteiga de cacau, óleo de teobroma, alginatos, alcatira, gelatina, xarope, metil-celulose, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco e estearato de magnésio.
[0025] As composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica, por exemplo, conforme descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences. 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. As formulações para administração parentérica podem conter, enquanto excipientes normais, água ou soluto salino, alquileno-glicóis, tais como propileno-glicol, polialquileno-glicóis, tais como o polietileno-glicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e não só. Como exemplos de veículos para administração parentérica refere-se a água, veículos aquosos, tais como soluto salino, solução de Ringer, solução de dextrose e solução de Hank, e veículos não aquosos, tais como óleos estáveis (tais como os óleos de milho, de sementes de algodão, de amendoim e de sésamo), oleato de etilo e miristato de isopropilo. O soluto salino estéril é um veículo preferido e os compostos são suficientemente solúveis em água para serem formulados em solução para todos as necessidades previsíveis. O veículo pode conter quantidades mínimas de aditivos, tais como substâncias que aumentem a solubilidade, a isotonicidade e a estabilidade química, por exemplo, antioxidantes, tampões e conservantes. Para administração oral, a formulação pode ser melhorada pela adição de sais de bílis e também pela adição de acil-camitinas (Am. J. Phvsiol· 251:332 (1986)). As formulações para administração nasal podem ser sólidas e conter, enquanto excipientes, por exemplo, lactose ou dextrano, ou então podem ser soluções aquosas ou oleosas para administração sob a forma de gotas nasais ou por meio de um vaporizador calibrado. Para administração bucal refere-se como excipientes típicos os seleccionados entre açúcares, estearato de cálcio, estearato de magnésio, amido pregelatinizado e semelhantes.
[0026] No caso da formulação para administração nasal, a absorção através da membrana mucosa nasal é aumentada por ácidos tensioactivos, tais como, por exemplo, os seleccionados entre ácido glicocólico, ácido eólico, ácido taurocólico, ácido desoxicólico, ácido queno-desoxicólico, ácido desidrocólico, ácido glicodesoxicólico e não só. (Ver B.H. Vickery, “LHRH and its Analogs-Contraception and Therapeutic Applications”, Pt 2, B.H. Vickeiy e J.S. Nester, Eds., MTP Press, Lancaster, UK, 1987).
[0027] Os compostos da presente invenção são preparados utilizando o procedimento descrito genericamente nos esquemas I, Π e ΙΠ e mais minuciosamente conforme descrito nos exemplos, mas não sendo o âmbito da invenção limitado por isso.
X 17 (7Esquema I (i) Clorofonnato de etUo ,COOt-Bu (ii) diazometano (iii) HBr-HOAc
,COOt-Bu (iv) çon (ou RjCOOh; e KF
Z-(^-HN COOH
Fórmula (Z-PhCHjOCQ) estrutural A
Z(Ak-HrT ^COCH jB r Fónnula estrutural B
.X .COOt-Bu (v) Ácido trifluoroacético Z-(>^-HN COCH 20(C0^R3 Fórmula estrutural C (n= 0,1)
.COOH Z-(><g-HN ^COCH jOÍCOX.Rj Fónnula estrutural 1 (n= 0,1)
Fórmula estrutural IA em que os símbolos A, R3 e m possuem as significações definidas na fónnula estrutural (I) e o símbolo Z representa um grupo benziloxicarbomlo.
Esquema Π .COOt-Bu Z-(A)-HnT "C0CH jO(CO)ftRj · Fórmula estrutural C (n« 0, 1); ( m = 0 - 4 ) < ,COOt-Bu
H2N-(/^-HN^C0CH zOfCO^Ra Fórmula estrutural D .COOt-Bu (ii) f\COC1 or RfCOOCOR N-metil-morfolina
RW^-HlT 'COCH Q(CQ)hR3-SS)Acidotrifluoroacético Fónnula estrutural E
COOH h.(/g-HN^C0CH
Rn-í/g-HItT 'COCH jtKCO^R Fórmula estrutural 2
Fórmula estrutural 2A
18-" em que os símbolos Z, A, Ri, R3, m e n possuem as significações definidas na fórmula estrutural (I).
Esquema ΠΙ
Acido cloro-sulfónico Fórmula estrutural F
Fórmula estrutural G
[0028] A síntese dos referidos inibidores da enzima interleucina (EIC) foi executada por um dos dois métodos ilustrados nos esquemas I e Π. Para os inibidores que continham um gruçpo benziloxicarbonilo no terminal N (grupo “Z”) foram utilizados como materiais de partida o éster mono-t-butílico do ácido N-benziloxicafbonil-L-aspártico ou outros péptidos à base de ácido aspártico protegido com benziloxicarbomlo (fórmula estrutural A). A síntese dos péptidos necessários é realizada facilmente por diversos métodos conhecidos pelos especialistas na área da química de péptidos. Faz-se reagir o péptido à base de ácido aspártico (fórmula estrutural A) com cloroformato de etilo e N-metil-morfolina em tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura baixa (cerca de -15°Q durante aproximadamente 30 minutos. Isto gera um anidrido misto em solução, activando deste modo o carboxilato livre para o ataque nucleofílico. É possível utilizar outros agentes activadores (por exemplo, cloroformato de isopropilo), solventes (éter dietQico, dioxano) e bases de aminas terciárias (diisopropil-etilamina, trietilamma) em vez dos reagentes preferidos descritos antes para formar uma espécie carboxilato reactiva. Trata-se o anidrido misto pré-formado (sem isolamento) com uima solução de diazometano em éter dietílico. O reagente de diazometano é preparado em condições normalizadas a partir de DIAZALD®, utilizando um gerador de diazometano comercialmente disponível (Aldrich). Adiciona-se um excesso de 1 a 2 molar de diazometano e aquece-se a mistura de reacção a uma temperatura entre -15°C e 25°C ao longo de um período de 20 minutos. Durante este lapso de tempo o diazometano reage com o anidrido misto para formar um composto α-diazocetona. A α-diazocetona não é isolada, sendo a mistura de reacção tratada directamente com um excesso de uma solução a 1:1 de ácido bromídrico (HBr) e ácido acético (HOAc) a 48%. A mistura de ácidos é acrescentada gota a gota à α-diazocetona para se obter a desejada a-bromocetona do éster mono-t-butflico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico (fórmula estrutural B) e azoto no estado gasoso enquanto produto secundário. De forma típica, isola-se a bromometil--cetona sob a forma de um óleo, utilizando procedimentos normalizados que são evidentes para os especialistas na matéria A α-bromocetona assim obtida possui uma pureza suficiente para ser utilizada em todas as reacções subsequentes. No entanto, a cetona pode ser ainda purificada por cromatografia em líquido de elevado rendimento (CLER), no caso de se desejar obter um material analiticamente puro.
[0029] Faz-se depois reagir a α-bromocetona do éster t-butílico (fórmula estrutural B) com diversos fenóis, naftóis e ácidos arilcarboxflicos em dimetilformamida contendo hidreto de sódio ou de potássio ou fluoreto de potássio. A reacção pode ser cpnvenientemente verificada por cromatografia em camada fina (CCF) e no momento em que a análise por CCF indicar que o deslocamento do brometo com o fenol ou com o carboxilato já se completou, então o produto é isolado por meio de procedimentos convencionais. O desejado composto a--ariloximetil- ou a-arilaciloximetil-cetona do éster mono-t-butQico do ácido aspártico (fórmula estrutural C) pode ser purificado por métodos consagrados, incluindo arecristalização e a cromatografia em coluna através de gel de sílica.
[0030] A restante transformação sintética para gerar os inibidores de EIC consiste na hidrólise da função éster t-butílico. Esta é realizada expondo o éster t-butflico (fónmila estrutural C) a uma solução de ácido trifluoroacético (ATT) a 25% em cloreto de metileno a 25°C. A desesterificação completa-se tipicamente ao fim de 3 horas. A remoção do ATF volátil e do solvente orgânico proporciona o ácido aspártico (fórmula estrutural 1). Na maior parte dos casos o rendimento da reacção é quantitativo, proporcionando o éster t-butílico de partida com uma pureza elevada. A purificação, se desejado, pode ser efectuada por recristalização ou técnicas cromatográficas que são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. A concentração do ATF pode estar compreendida entre 5% e 100%, podendo também ser utilizados outros solventes orgânicos, tais como o clorofórmio. Em alternativa, é possível utilizar uma solução de ácido clorídrico anidro 3M em acetato de etilo em vez da solução de ATF-cloreto de metileno, com uma eficiência idêntica. Os espectros de RMN-lH destes ácidos de fórmula estrutural 1 indicam que estes existem em equilíbrio, sob a forma de hemicetal fechada ilustrada na figura IA, e que a proporção entre a fórmula estrutural 1 e a fórmula estrutural 23 é dependente do solvente.
[0031] No esquema Π está descrita a síntese de ariloxi- e axilacdloximetil-cetonas (fórmula estrutural 2) que possuem no terminal N um grupo diferente do grupo Z. Os derivados de ácido aspártico de fórmula estrutural C são os materiais de partida para a síntese dos inibidores de fórmula estrutural 2. Em primeiro lugar, remove-se o grupo Z para gerar a amina do terminal N (fórmula estrutural D) em condições de hidrogenólise. Os reagentes e as condições tipicamente utilizados para efectuar a remoção hidrogenolítica do grupo Z são hidrogénio gasoso, condições de temperatura e pressão ambiente e como catalisador paládio a 5% sobre carvão num solvente alcoólico, por exemplo, metanol, contendo facultativamente dois equivalentes de ácido clorídrico. Não é necessário purificar a amina livre intermediária (ou o sal cloridrato. no caso de se utilizar ácido clorídrico para a hidrogenólisc), embora seja necessário secar este material e libertar o álcool para que a subsequente reacção de acoplamento tenha lugar com um bom rendimento.
[0032] A amina do terminal N é depois condensada com um ácido carboxílico para proporcionar intermediários de fórmula estrutural E. De um modo geral, é necessário, em primeiro lugar, activar o ácido sob a forma de um cloreto de ácido ou de um anidrido misto, fazendo-o reagir depois com a amina livre (ou o sal cloridrato) na presença de uma base orgânica, por exemplo, N-metilmorfolina. Em alternativa, o acoplamento com ácido com a amina intermediária efectua-se utilizando para tal reagentes/condições de acoplamento de amidas, conhecidas pela sua aplicação na química de acoplamento de péptidos (“The Practice of Peptide Synthesis”, M. Bodanszky, Springer-Verlag, NY, 1984; “The Peptides”, Vol. 1-3, E. Gross e X Meienhofer, Eds. Academic Press, NY, 1981). Finalmente, remove-se o éster t-butflico na fónnula estrutural E com ácido trifluoroacético (conforme descrito antes) para se obter os análogos de ácido aspártico de fórmula estrutural 2. Tal como no caso dos compostos de fónnula estrutural 1, o espectro de RMN-!H dos componentes de fórmula estrutural 2 sugere que parecem estar em equilíbrio com os seus equivalentes hemicetal fechados correspondentes de fónnula estrutural 2A.
[0033] Os fenóis, naftilos e ácidos arilcarboxílicos utilizados na reacção com as bromo-metil-cetonas podem ser adquiridos nos circuitos comerciais ou então podem ser sintetizados recorrendo a procedimentos conhecidos. A sua síntese é facilmente deduzida pelos especialistas em síntese orgânica. A título de exemplo apresenta-se no esquema ΙΠ a preparação dos ácidos 2,6-dictoro-3-sulfonamido-benzóicos. Assim, faz-se reagir ácido 2,6-diclorobenzóico (fónnula estrutural F; fornecido por ‘Aldrich Chemical Co.’) com ácido cloro-sulfónico para se obter o &
cloreto de sulfonilo intermediário (fórmula estrutural G). Faz-se reagir o cloreto de sulfonilo clcctrofílico com diversas aminas para se obter os ácidos benzóicos substituídos (fórmula estrutural 3).
[0034] Os compostos intermediários utilizáveis para preparar os compostos finais da presente invenção estão descritos nos exemplos 1-53,55 e 64 a 70.
Exemplo 1 Éster B-terc-butOico da bromometil-cefona do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico (fórmula estrutural B) [0035] A uma solução de 10 g (31 mmol) de éster β-terc-butílico do L-aspartato de N- -benziloxicarbomlo (fórmula estrutural A) em 70 mL de THF anidro à temperatura de -15°C adicionou-se 4,7 mL (43,4 mmol) de N-metilmorfolina, seguindo-se a adição gota a gota de 3,9 mL (40,5 mmol) de cloroformato de etilo. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a -15°C e tratou-se a suspensão com diazometano em éter (160 mL de uma solução 0,4 em éter, preparado a partir de “DIAZALD®” [Aldrich]) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente.
[0036] Formou-se a bromometil-cetona no mesmo recipiente, arrefecendo a diazocetona intermediária, obtida antes, seguindo-se a adição gota a gota de 62 mL de uma solução a 1:1 de ácido bromídrico a 48% e ácido acético glacial. Depois de se agitar durante 15 minutos, verteu-se a mistura de reacção num funil de separação. Removeu-se a camada aquosa e deitou-se fora. Lavou-se a fase orgânica restante, utilizando para o efeito água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, e secou-se (MgS04). Removeu-se os solventes in vacuo, tendo o composto em epígrafe assim obtido (p.f. 41°C-43°C) sido utilizado nas subsequentes reacções de deslocamento sem mais purificação.
Exemplo 2
Ester B-terc-butflieo da 2.ó-diclorobenzoiIoximctil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L· -aspártico
(fómiula estrutural Q
[0037] Dissolveu-se 0,30 g (0,76 mM) do produto obtido no exemplo 1 em 12 mL de DMF anidra. A esta solução adicionou-se 0,11 g (19 mmol) de fluoreto de potássio em pó e 0,17 g (0,91 mmol) de ácido 2,6-diclorobenzóico e depois manteve-se a mistura sob agitação de um dia para o outro. Diluiu-se a solução com Et20 e lavou-se com água, uma solução aquosa saturada de NaHCOj e salmoura, e secou-se (MgS04). Purificou-se a cetona assim obtida por cromatografia através de gel de sílica, utilizando acetato de etilp/hexano como solvente de eluição. (RMN-1H (CDC13) δ 7,35 (m, 8H), 5,90 (d, cada 2H), 5,20 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 3,00 e 2,75 (dupleto de dupletos, cada 1H), 1,42 (m, 9H)).
[0038] De um modo idêntico foram preparados os compostos de fórmula estrutural C a seguir indicados.
Exemplo 3 [0039] Ester β-terc-butflico da 2,6-difhiorofenoximetil-cetona do ácido N-henziloxi-carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de 2,6-difluorofenol (p.f. 50°C-51°C).
Exemplo 4 [0040] Éster β-terc-butílico da 2.6-ditrifluorometil-benziloximetil-cetona do ácido N-^εηζΐ1οχϊθ3τ^ηΐ1-Ι^33ΡέΓϋοο a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-ditrifluoro-metil-benzóico (p.f. 62°C-63°C).
Exemplo 5 [0041] Éster β-tac-butílico da 2.6-diolorofenoximetil-cetona do ácido N-henziloxi-carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de 2,6-diclíMtofenol.
Exemplo 6 [0042] Éster β-terc-butflico da 2-flúor-4-(N-morfolin)1su1fonamidoVfenoximeti1-cetona do ácido N-benziloxicarboDil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de 2-flúor-4-(N--morfolmilsulfonamido)-fenol.
Exemplo 7 [0043] Éster β-terc-butílico da 2-cloro-4^-ticmorfolmilsulfaiianitdoVfenoxÍTr>etil-cetona do ácido N-benziloxicarboiiil-L-aspártico á partir do produto do exemplo 1 e de 2-cloro-4-(N--tíomorfoliiiilsulfonamido)-fenol.
Exemplo 8 [0044] Estar B-terc-butílico da 2.6-diclon>-3-(2-N-morFnlini1etoxiVbenzf)iloxime1il-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-di-cloro-3 -(2-N-morfoliniletoxi)-benzóico.
Exemplo 9 [0045] Ester β-terc-butílico da 2,6-dimetoxj-benzoiloximetil-cetona do ácido N-benzíloxi-carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-dimetoxibenzóico.
Exemplo 10 [0046] Éster β-tcrc-butílico da 2.6-dioloro-3-(ben2ÍloxiVbenzoiloximeti1-cetona do ácido Ν-1)€η7ΐΊοχι'ο3]-Ηοηϋ-]^-35Ρέιίίοο a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-dicloro-3--(benzoiloxi)-benzóico.
Exemplo 11 [0047] Éster B-terc-butflico da 2-acetamido-6-clorobeiizoiloximetii-cetona do ácido N--henzilnxicarboiiil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2-acetamido-6--clorobenzóico.
Exemplo 12 [0048] Ester β-terc-butílico da 2.6-difluorobenzoiloximetd-c^tona do ácido N-hen7Íloxi-carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-difluorobenzóico.
Exemplo 13 [0049] Éster β-terc-butílico da 3-^-butilsulfoiiarnidoV-2.6-dicloroberizoiloximetil-cetona do ácido N-henzrioxicarboml-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 3-(N--butilsulfonamido^ô-diclorobenzóico.
Exemplo 14 [0050] Éster β-terc-butílico da 2.6-dicloro-3-sulfonamido4>enzoiloximetil-cetona do ácido N-he^1ziloxicarbonil-L·aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2,6-dicloro-3-•sulfonamidobenzóico. 26
Exemplo 15 [0051] Éster Q-terc-butílico da 3-flSÍ-bcÍizilsulfonamidoV2.6-dicloroben2oiloximetil- -cetona do ácido N-hcnziloxicarbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2.6- dicloro-3-(N-benzilsulfonaniido)-benzóico.
Exemplo 16 [0052] Éster β-terc-butílico da 3-(N-r2-aminoacetaniidnTl]-sulfonamidoV2.6-diclorobea-zniloximetil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 3-(N-[2-aminoacetamidoíl]-sulfonamido)-2,6-diclorobenzóico.
Exemplo 17 [0053] Éster β-terc-butílico da 2.6-dicloro-3-(N-xiiorfolinilsulfoDamidoVbeDzoiloximetil--cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 1 e de ácido 2.6- dicloro-3-(N-morfolinilsulfoiiamido)-benzóico.
Exemplo 18 [0054] Éster β-terc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxi-θ3Αοηΐ1^3ΐ8ηι^-Ε-88ρέι1κ;ο (fórmula estrutural E)
Parte A: dissolveu-se 1,02 g (2 mmol) de éster β-terc-butílico da 2,6-dicloro-benzoiloximetil-cetona do ácido N-benzdoxicarbonil-L-aspártico (produto do exemplo 2) em 100 mL de etanol absoluto que continha 0,67 mL (4 mmol) de uma solução aquosa de HC16 N. Adicionou-se 96 mg de paládio a 10% sobre carvão e agitou-se a mistura de reacção em atmosfera ambiente de hidrogénio gasoso durante aproximadamente
1 hora (a análise por cromatografia de camada fina [MeOH a 5%-CH2Cl2] indicou o desaparecimento do material de partida). Filtrou-se a solução e removeu-se o solvente in vacuo para se obter o sal cloridrato do éster β-terc-butílico da 2,6-diclorobenzoiloxi-metil-cetona do ácido L-aspártico (fórmula estrutural D) o qual foi utilizado imediatamente na reacção subsequente descrita na Parte B.
Parte B: preparou-se uma solução de 301 mg (2,05 mmol) de N-metoxicaibonil-L-alanina em 10 mL de CH2CI2, arrefeceu-se para -20°C e acrescentou-se-lhe sequencialmente 0,28 mL (2,05 mmol) de cloróformato de isobutilo e 0,23 mL (2,05 mmol) de N-metil-moifolina. Agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos e acrescentou-se uma solução do produto obtido na parte A anterior, seguindo-se uma segunda adição de 0,23 mL (2,05 mmol) de N-metilmoifolina. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos e depois diluiu-se com ElOAc, lavou-se com água, com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e com salmoura e depois secou-se (MgS04). Removeu-se os solventes in vacuo e purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica, utilizando EtOAc a 40%/hexano como eluente, para se obter o produto final desejado (0,72 g; 80%).
De um modo idêntico foram preparados os compostos de fórmula estrutural E a seguir indicados.
Exemplo 19 [0055] Éster β-terc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-(2-tienilV •carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de ácido 2-tiofeno-carboxílico.
Exemplo 20 [0056] Éster β-lerc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetotia do ácido N-metoxi-carbonil-elicma-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de N-metoxicarbonil-glicma.
Exemplo 21 [0057] Éster β-terc-butílico da 2.6-<bclorobenzodoximetil-cetona do ácido N-metoxi-θ3Αορϊ1-Ε-ίεηΐΐ3ΐ3ηϊηα^35ρέιΐϊοο a partir do produto do exemplo 2 e de N-metoxicarbonil--L-fenilalanina.
Exemplo 22 [0058] Éster β-terc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloxÍTneti1-cetona do ácido N-metoxi-08^οηί1-Ε-β-(2-ΐΪ6ηϊΐν&ΐ3Μ^^88ρ^«> a partir do produto do exemplo 2 e de N-metoxi-carbondd^-(24ieml)-alanma.
Exemplo 23 [0059] Éster β-terc-butílico da 2.6-dielorobepzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxi-carbonil-L-vaiiKa-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de N-metoxicaibanil-L-valina.
Exemplo 24 [0060] Éster β-terc-butílico da 2.6-diclorobepzoiloximeril-cetoiia do ácido N-metoxi-carbonil-L-histidina-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de N-metoxicarbonil-L--histidina.
Exemplo 25 [0061] Ester B-terc-butflico da 2.6-^clorobenzoiloximetil-cetOTia do ácido N-henziloxi- carboml-L-valina-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de N-benzdoxicarbonil-L-valina.
Exemplo 26 [0062] Ester β-terc-butflico da 2.6-dicloroberizoiloximetil-cetQDa do ácido N-benziloxi-θ8Γίοηΐ1^3ΐ3ηϊηα-Ιν-35ράιΐϊοο a partir do produto do exemplo 2 e de N-benziloxicarbonil-L--alanina.
Exemplo 27 [0063] Éster B-terc-butflico da 2.6-diclOTobenzoiloximetil-cetana do ácido N-benziloxi-caibonil-L-valina-T ^alanina-L-asoártico a partir do produto do exemplo 2 e de N-benziloxi-οβΛοηίΙ-Ε-νβΙϊηη^βΙβηΐηη.
Exemplo 28 Éster B-terc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloxirnKtil-cetona do ácido Ν-2-fiiroíl-L-aspártico (fórmula estrutural E) [0064]
Parte A: preparou-se o sal cloridrato do éster β-terc-butflico da 2,6-diclorobenzoiloximetil--cetona do ácido L-aspártico conforme descrito na parte A do exemplo 18 e utilizou-se imediatamente na reacção subsequente descrita na parte B.
Parte B: a uma solução de 2,0 mmol do produto obtido na parte A anterior em 10 mL de CH2CI2 a 0C adicionou-se 0,21 mL (2,05 mmol) de cloreto de 2-furoílo. Depois acrescentou-se 0,25 mL (2,10 mmol) de N-metilmoifolina e agitou-se a mistura de rcacção durante 1 hora tão lentamente quanto possível para a aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com EtOAc, lavou-se com água, com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura e depois secou-se (MgS04). Removeu-se os solventes in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica, utilizando EtOAc a 30%/hexano como eluente, para se obter o produto final desejado (p.f. 73°C-74°C).
De um modo idêntico foram preparados os compostos de fórmula estrutural E a seguir indicados.
Exemplo 29 [0065] Éster β-terc-butflico da 2.6-dicloro-3-ÍN-morfolinf1sulfonamido)-benzoiloxi-metil-cetona do ácido N-2-furonilcarhnnil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 17 e de cloreto do ácido 2-furóico.
Exemplo 30 [0066] Éster β-terc-butflico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido Ν-Π-fenil-propioniD-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de cloreto do 3-fenilpropionilo.
Exemplo 31 [0067] Ester β-terc-butflico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxi-carbonil-L-aspártico a partir do produto do exemplo 2 e de cloroformato de metilo.
Exemplo 32 [0068] Éster β-terc-butílico da 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-fN.N-4--dimeti1aminometilVbenzofl-L-asDártico (p.f. 63°C-65°C) a partir do produto do exemplo 2 e de cloreto de 4-(N,N-dimetilaminometil)-beiizoílo.
Exemplo 33 Ácido 3-fN-butilsulfonamidofl)2.6-diclorobenzóico (fórmula estrutural 3) [0069]
Parte A: sob uma atmosfera de azoto gasoso, carregou-se um balão de reacção com 10 g (53,55 mmol) de ácido 2,6-diclorobenzóico (fórmula estrutural F) e 3 mL (472 mmol) de ácido cloro-sulfónico. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora e arrefeceu-se para 10°C. Verteu-se o conteúdo do balão de reacção lentamente sobre 3 L de gelo fundente. Recolheu-se por filtração o sólido branco que precipitou e secou-se in vácuo (10 mm) à temperatura de 35°C durante 48 horas para se obter 9,2 g (rendimento de 61%) do ácido 3-(cloro-sulfonil)-2,6-diclorobenzóico (fórmula estrutural G).
Parte B: dissolveu-se 1,5 g (5,2 mmol) do produto obtido na parte A em 35 mL de tolueno anidro ao qual se adicionou 1,44 g (10,4 mmol) de K2CO3 em pó e 1,0 mL (10,4 mmol) de n-butilamina. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 25°C durante 12 horas. Diluiu-se a solução com 20 mL de HG etéreo 1 M e depois agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se a solução e evaporou-se 0 filtrado resultante até à secura para se obter um produto impuro. A subsequente purificação do material por cromatografia através de gel de sílica, utilizando EtOAc como eluente, proporcionou o produto final desejado (1,43 g, 85%). RMN-Ή (DMSO) 6 8,11 (t, 1H), 7,98 e 7,71 (dupletos, cada 1 H), 2,75 (m, 21Ϊ), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
[0070] De um modo idêntico foram preparados os compostos de fórmula estrutural 3 a seguir indicados.
Exemplo 34 [0071] Ácido 2.6-dicloro-3-sulfonamidoíl-benzóico (RMN-*H (DMSO) δ 8,11 (t, 1H), 7,42 e 7,15 (dupletos, cada 1H), 7,26 (d, 2H)) a partir do produto da parte A do exemplo 33 e de uma solução aquosa a 40% de hidróxido de amónio.
Exemplo 35 [0072] Ácido 3-(N-hen7ÍlsulfonamidoílV2.6-diclorobenzóico (ΚΜΝ-1!! (DMSO) δ 8,70 (t, 1H), 7,90 e 7,65 (dupletos, cada 1 H), 7,25 (m, 5H), 4,15 (m, 2H)) a partir do produto da parte A do exemplo 33 e de benzílamina.
Exemplo 36 [0073] Ácido 3-(N-[2-aminoacetamidol-sulfonamidoílV2.6-diclorobenzóico a partir do produto da parte A do exemplo 33 e de ghcinamida (p.f. 210°C-213°€).
Exemplo 37 [0074] Ácido 3-flSÍ-morfolinoVsnlfonamidofl-2.6-diclorobenzóico a partir do produto da parte A do exemplo 33 e de morfolina. </ 33'
Exemplo 38 2.6-dicloroben7oiloximetil-cetona do ácido N-henziloxicarbonil-L-aspártico (fórmula estrutural I) [0075] Preparou-se uma solução de éster β-terc-butílico da 2,6-diclorobenzoiloximetil--cetona do ácido N-benziloxicarboml-L-aspártico (exemplo 2) em cloreto de metileno contendo 20 uiL de ácido trifluoroacético a 25% (v/v) e agitou-se durante 2 horas a 0°C. Removeu-se o solvente in vacuo e destilou-se o resíduo azeotiopicamente três vezes com cloreto de metileno para se obter o produto final analiticamente puro (espectro de massa de elevada resolução para C20H17CI2NO7, encontrado 453,1572).
[0076] De um modo idêntico foram preparados os compostos de fórmulas estruturais 1 e 2 a seguir indicados.
Exemplo 39 [0077] 2 6-diflunrofenoximetil-cetona do ácido N-benziloxica^bonil-L-aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C19HÍ7F2NO6, encontrado 393,3562) a partir do éster β--terc-butílico do exemplo 3. #
Exemplo 40 [0078] 2.6-ditrifluorometil-benzoiloximetil-cetona do ácido N-henziloxicarbonil-L--aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C22H17O7F6, encontrado 521,1452) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 4.
Exemplo 41 [0079] 2.6-diclorofenoximetil-cetona do ácido N-ben/il oticarbonil-L-aspártico (espectro de massa mlz 426 (M+H)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 5.
Exemplo 42 [0080] 2-flúor-4-rN-morfoliriilsulfonamidoVfenoximetíl-cetona do ácido N-henziloxi-carbonil-L-aspártico (p.f. 65°C-66°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 6.
Exemplo 43 [0081] 2-cloro-4^-tiomorfolini]sulfonaimdoVfenoximetil-cetoDa do ácido N-benziloxi- carboail-L-aspártico (p.f. 180°C-181°C) a partir do éster β-terc-butíEco do exemplo 7.
Exemplo 44 [0082] 2.6-dicloro-3-(2-N-morfo1imletnxiVhen7niloYÍmeti1-cetiona do ácido N-benziloxi- ΰΒ&οηϊΙ-Ι^ρέιΙκο (eqpectro de massa de elevada resolução para C26H29O9N2CI2, encontrado 583,1245) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 8.
Exemplo 45 [0083] 2 ó-dimetoxibenzoiloximetil-cetona do ácido N-henTiloxicarbonil-L-aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C22H24O9N, encontrado 446,1430) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 9.
Exemplo 46 [0084] 2.6-dicloro-3-/hen7ÍloxiVbenzoiloximetil-cefona do ácido N-benziloxicarbonil-L- -aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C27H24O8NCI2, encontrado 560,0865) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 10.
Exemplo 47 [0085] 2-aGclamicio-6-clorobenzoiloximetil cetona do ácido N-benziÍoyicarhnnil-L- -aspártico (espectro de massa de elevada resolução para encontrado 477,1044) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 11.
Exemplo 48 [0086] 2.6-difluorobenzoiloximetil-cetnna do ácido N-henziloxicarbonil-I^-aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C20H18O7NF2, encontrado 422,1046) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 12.
Exemplo 49 [0087] 3-(N-butilsii1fonamidoV2'6-didorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-benzíloxi-carbonil-L-aspártico (p.f. 48°C-50°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 13.
Exemplo 50 [0088] 2.6-dicloro-3-sulíbnamido-benzniíoxÍTrietil-cetona do ácido N-benziloxi-carbonil-L-aspártico (p.f. 44°C-46°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 14.
Exemplo 51 [0089] 3-TN-hena1sulfonamidoV2.6-diclOTobenzoiloximetil-cetona do ácido N-benziloxi-ο3τίοιιχ1-Ι^-α5ρέιϋοο (p.f. 66°C-68°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 15.
7V 36 .//
Exemplo 52 [0090] 3 -(N-r2-ammoacetaimdofll-sulfonamidoV2'6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-beo^iloxi-carbonil-L-aspártico (p.f. 54°C-56°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 16.
Exemplo 53 [0091] 2.6-dicloro-3^-morfolmilsulfonamidoVbenzoiloximetil-cetoxia do ácido N-^6ηζϋοχχο8Αοηΐ1-Ι^-38Ρ8ΐ11οο (espectro de massa de elevada resolução para C24H25O10N2CI2, encontrado 603,0594) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 17.
Exemplo 54 [0092] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxicarbonil-L-alanina-L--aspártico (Anal. Cale. para CnHigOgCkNj: C, 45,45; H, 4,04; N 6,24. encontrado: C, 45,20; H, 4,06; N, 5,98) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 18.
Exemplo 55 [0093] 2.6-diclorobenzoiloxmietil-cetona do ácido N-fè-tieniD-carbonil-L-aspártico (espectro de massa m/z 430 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 19.
Exemplo 56 [0094] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido Ν^εΐοχίοητόοηί1-£ΐίοϊηΕ-1ν-38ρΜοο (Anal. Cale. para CieHiéOgQhN* C, 44,16; H, 3,17; N 6,44. encontrado: C, 44,24; H, 3,15; N, 6,12) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 20.
Exemplo 57 [0095] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxicarbonil-L-fenilalanina-I^ -aspártico (Anal. Cale. para C23H22O8CI2N2: C, 52,59; H, 4,22; N 5,33. encontrado: C, 52,98; H, 4,38; N, 5,21) a partir do éster β-terc-butflico do exemplo 21.
Exemplo 58 [0096] 2.6-diclorohenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxicarboml-L-B-C^-tienil)- -alanina-L-aspártico (espectro de massa m/z 531 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 22.
Exemplo 59 [0097] 2.6-dicloroben7oiioximetil-cetona do ácido N-metoxicaibonil-L-valina-L-aspártico (p.f. 119°C-120°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 23.
Exemplo 60 [0098] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-metoxicarhonil-L-histidina- -L-aspártico (AnaL Cale. para C22H21O10FCI2N4: C, 41,99; H, 3,36; N 8,90. encontrado: C, 42,08; H, 3,48; N, 8,67; espectro de massa m/z 515 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 24.
Exemplo 61 [0099] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L-valina- -L-aspártico (Anal. Cale. para C25H26O8CI2N2: C, 54,26; H, 4,47; N 5,06. encontrado: C, 54,06; H, 4,74; N, 4,91) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 25.
Exemplo 62 [0100] 2.6-diclorobenzoiloxttwetil-cetona do ácido N-henziloxicarbnnil-T,-alanina-I.--aspártico (espectro de massa m/z 525 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 26.
Exemplo 63 [0101] 2.6-diclorohenzoiloximetil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L-valina-L· -alanina-L-aspártico (Anal. Cale. para C28H31O9CI2N3: C, 53,85; H, 5,00; N 6,73. Encontrado: C, 54,00; H, 5,04; N, 6,66) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 27.
Exemplo 64 [0102] 2.6-diclorohenznilnximetil-cetopa do ácido N-í2-fiffonilV carbond-L-aspártico (espectro de massa m/z 414 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 28.
Exemplo 65 [0103] 2.6-dicloro-3-fN-morfolimlsdfonamidoyfíenzoiloximetil-cetona do ácido N--(2-furoni 1 )-carbonil-L-aspártico (espectro de massa m/z 563 (M+)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 29.
Exemplo 66 [0104] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-í3-fenilpropionilVL-aspártico (RMN-'H (CDCI3) δ 7,40 (m, 9H), 5,05 (2xdd, 4H), 4,70 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,50 (m, 2H)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 30. σ
Exemplo 67 [0105] 2.6-diclorobenzoiloximetíl-cetona do ácido N-metoxicarbonil-L-aspártico (RMN-'H (DMSO) 5 7,60 (m, 6H), 5,24 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H)) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 31.
Exemplo 68 [0106] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-(4-N.N-dimetilaminometilV -benzoíl-L-aspártico (jp.fl 55°C-57°C) a partir do éster β-terc-butílico do exemplo 32.
Exemplo 69 [0107] 2.6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico (espectro de massa de elevada resolução para C20H17CI2NO7, encontrado 453,1583) a partir do éster β-terc-butílico da bromometil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico e do ácido 2,6-diclorobenzóico, utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 1,2 e 38.
Exemplo 70 [0108] 2.6-diclarobenzoiloxHnetil-cetona do ácido N-f2-f2.6-diclorobenzoiloxi1Vacetil-L--aspártico (espectro de massa m/z 551 (NT1")) a partir do éster β-terc-butílico da 2,6-dicloro-benziloximetil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L·aspártico e do ácido 2-(2,6-dicloro-benzoiloxi)-acético, utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 18 e 38.
Exemplo 71 [0109] 4-(N.N-dietilsulfonamidol-2.3.5.6-tetrafluorofenoxpneti1-cetona do ácido N--benziloxicarboml-L-valina-L-aspártico (espectro de massa m/z 664 (M+H)) a partir do éster
β-terc-butílico da bromometil-cetona do ácido Ν-όεηζΐΙοχίοβΛοηΐΙ^ββρέΓΐΐοο (fónnula estrutural B), de N-beuzdoxicarbonil-L-valina e de 4-(N,N-dietilsulfonamido)-2,3,5,6-tetraili]orofenol, utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2, 18 e 38. O composto 4-(N,N-di-etilsulfonamido)-2,3,5,6-tetrafluorofenol foi preparado fazendo reagir 2,3,5,6-tetrafluorofenol com ácido cloro-sulfónico, seguindo-se a reacção com dietilamina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento do esquema ΙΠ e no exemplo 33.
[0110] Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua actividade inibidora da IL-lp-protease, em conformidade com o protocolo a seguir descrito.
Guarda-se IL-lp-protease parcialmente purificada a -80°C, descongela-se sobre gelo e efectua-se a sua pré-incubação durante 10 minutos a 37°C com ditiotreitol 2,5 mM numa solução tampão contendo Tris 10 mM-HQ (pH 8,0) e glicerol a 25% (v/p). Os imbidores são preparados como soluções de reserva em dimetilsulfóxido (DMSO). Efectua-se a pré-incubação da protease com o inibidor num volume de 20 pL num tubo de microcentrifugação, feito de polipropileno e com a capacidade de 1,5 mL, durante 15 minutos a 37°C. Ajusta-se o volume de composto adicionado à mistura de ensaio para se obter uma concentração de DMSO na pré-incubação inferior a 15% (v/v). Tem depois início o ensaio enzimático por adição de substrato (TRITC--AYVHDAPVRS-NH2) para se obter uma concentração final de 67 μΜ num volume final de 30 pL. As reacções têm lugar durante 60 minutos a 37°C ao abrigo da luz e são interrompidas por adição de 10 pL de ácido trifluoroacético a 10’% (ATF). Após a adição de 115 pL de ATF a 0,1%, as amostras são analisadas por cromatografia em líquido de elevado rendimento, utilizando para tal uma coluna de fase inversa (C18) e efectuando a eluição com um gradiente de acetonitrilo/água/ATF. O substrato e o produto são verificados pela sua absorvência a 550 nm, sendo os seus tempos de eluição respectivamente 4,2 e 5,2 minutos. 41
QUADROI
Exemplo n° Nome do composto Ciso ((.un) 38 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-benzUoxicarbonil--L-aspártico 0,05 40 2,6-ditrifluorometilbenzoiloxmetil-cetona do ácido N-benziloxi-carbonil-Uaspártico 0,10 41 2,6-diclorofenoximetil-cetona do áddo N-benziloxicarbonil-L--aspártico 0,10 42 2-flúorM4^-morfoHnilsulfonainido)-fenoximetil-cetona do ácido Ν-ΒβηΣίΙοχίοίίΛοιηΙ-υΗδρέΓΐΐοο 0,32 49 3-(N-butilsulfonamido)-2,6-diclorobenzoiloximetil-cetonado ácido N4}enzdodcarbonil-L-aspártico 0,09 52 3-{N-[2-ammoacetaimdoíl]-sulfoiiamido)-2,6-diclorobenzoiloxi-metil-cetona do ácido N-benziloxicarbonil-L·aspártico 0,06 53 2,6udicloro-3^-morfolinilsulfonaxnido)-benzoiloximetil-cetona do ácido Ndjenzdoxicarbonildv-aspártico 0,09 54 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona do áddo N-metoxicarbonil-L--alanina-L-aspártico 0,06 57 2,6-diclorobenzoiloximetil-ceíona do ácido N-metoxicarbonil-L-didíilalaniradl/-aspártico 0,07 64 2,6<liclorobenzoiloximetil-cetona do áddo N-(2-íuríHMl)-carbonil-L--aspártico 0,14 67 2,6-dclorobeDzoiloximetil-cetona do áddo N-metoxicarbonil-L--aspártico 0,08 68 2,ÓHliclorobenzoiloximetil-cetona do áddo N-(4-{N,N-dimetil-ammomeffi)-benzofl-L~aspártico 0,3 70 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona do ácido N-(2-[2,6-dicloro-benz»iloxi])-acetil-L·aspártico 0,2
Lisboa, 20 de Setembro de 2001 fjQ Aga&te Qíidal do Proj^fiedpde industriai
JOSÉ DE SAMPAIO A.O.Ri. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-Ofò Li.ST;OA

Claims (6)

  1. (1) R7;
  2. (2) CORJ0;
  3. (3) S02NR5Ré ou (4)
    em que os símbolos R5, Ré, R? e Rio possuem as significações definidas antes; o símbolo Ri representa um grupo acilo de fórmula estrutural (ΠΓ)
    Fórmula estrutural ΕΠ em que 0 símbolo R12 representa (1) OR5; (2) NR5R5; (3) R5; (4) -CH=CHR5; (5)
    R
    ou (8) MS em que o símbolo R15 representa uma ligação simples, (CH^-NIV, (CF^-O- e os símbolos R5 e R5 possuem as significações definidas antes; ou um grupo sulfonilo de fórmula estrutural (IV) o ii »,rjh Fórmula estrutural IV em que o símbolo Riô representa (1) R5; (2)
    •OR. OU (3) em que os símbolos R5 e Re possuem as significações definidas antes, excluindo-se os compostos em que todos os grupos Á representem um radical de fórmula (13), desde que no caso de ser n = 1, então o símbolo R3 não represente um grupo fenilo facultativamcnte substituído com um a três radicais seleccionados entre o conjunto constituído por grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifhiorometilo, halogénio, nitro, carbamoílo e alcoxi(Ci-C6)-carbanilo; fazendo-se observar que a expressão “alquilo inferior” designa um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono e a expressão “cicloalquilo inferior” designa um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Composição farmacêutica que incorpora um composto de fórmula estrutural (Γ) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em combinação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Utilização de um composto de fórmula estrutural (Γ) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, ou de uma sua composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento para a inibição da actividade da interleucina-1 β-protease num mamífero. Utilização de um composto de fórmula estrutural (Γ) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, ou de uma sua composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento para tratar uma doença mediada pela EL-Ιβ seleccionada entre doenças infecdosas, doenças respiratórias, estados inflamatórios, doenças de base imunitária, doenças de natureza autoimunitária, doenças ósseas e tumores, num mamífero. 9
    1 Reivindicações Composto de fórmula estrutural (Γ) H ; N —Y IA K Fórmula estrutural I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo n representa 1 ou 2; o símbolo Y representa O K - H/? R„. /v O r>2 CH p(CO}mR = ou
    o símbolo m representa 0, 1; o símbolo R3 representa um grupo arilo, substituído de forma singular ou múltipla, selecdonado entre anéis fenilo e nafiilo, em que os súbstitnintes são seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por: (1) átomos de hidrogénio; (2) halogénio; (3) OH;
  4. (4) CF3; (5) N02; (6) ORs; (7) COR9; (8) NRóCORio;
    (9) CONRjRô; (10) SOzR^; (11) SO^; (12) COORu; (13)
    e (14) grupos alquilo inferior e cicloalquilo inferior; o símbolo R5 representa (1) grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CR6R7)o-6-arilo; (3) grupos (CRéR^-heteroarilo e (4) grupos (CReR^-Rg; cada um dos símbolos Re e R7 representa independentemente um átomo de hidrogénio, um gripo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, um grupo benzilo, cicloalquilo ou arilo, em que o grupo afilo é tal como definido antes e 0 gnpo heteroarilo compreende os seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, benzofuranilo, isoxazolilo, triazinilo e tetrazolilo; 0 símbolo R8 representa (l)OCH2CH2OR6; (2) OCH2CH2NR6R7; (3)NR6CH2C02R6; (4)
  5. 5. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, ou de uma sua composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de um medicamento para tratar ou evitar uma doença ou estado patológico seleccionado entre meningite, salpingite, choque séptico, artrite, colangite, colite, encefalite, endocerolite, hepatite, pancreatite, lesões por reperfusão, hipersensibilidade e esclerose múltipla num mamífero.
    (5) Ν X ν_ν em que o símbolo X representa O, S e (6) NReR? em que os símbolos Rg e R7 possuem as significações definidas antes; o símbolo R-9 representa (1) grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CRgR^o-e-arilo; (3) grupos (CR6R7)o-6-heteroarilo; ou (4) grupos (CReR7)2-6-R8, em que os símbolos Rg, R7 e Rg possuem as significações definidas antes; o símbolo Rio representa (1)¾ (2) ORn; ou (3) NRgRn, em que o símbolo Rn representa (1) grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo inferior; (2) grupos (CR^R/ta-arilo; (3) grupos (CRgR^i^-heteroarilo; ou (4) grupos (CRíR^-R*,
    em que os símbolos Ré, R7, Rg e R9 possuem as significações definidas antes; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou deutério; 0 símbolo R2 representa (1) ORó; (2) NR60R7ou (3) NR6R7 em que os símbolos R5 eR7 possuem as significações definidas antes; o símbolo A representa um aminoácido seleccionado entre o conjunto constituído por
    em que os símbolos Re e R7 possuem as significações definidas antes; o símbolo R12 representa independentemente (1) um átomo de hidrogénio; ou (2) (CR6R7)l-6-Rl3Í em que os símbolos Re, R7, Rg e R9 possuem as significações definidas antes; 0 símbolo R13 representa (1) H; (2) F; (3) CF3; (4) OH; (5) OR„; (6) NReRI4; (7) cicloalquilo; (8) arilo; (9) heteroarilo; (10) SH; (11) SRn; (12) CONR5R6; (13) COOR5 ou (14)
    ORn em que os símbolos R5, R5 eRn possuem as significações definidas antes; 0 símbolo R14 representa
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a doença ou o estado patológico é a artrite, o choque séptico, a colite ou a pancreatite. Lisboa, 20 de Setembro de 2001
    JOSE DE SAMPAIO A.O.SM. Rua do Salitre, 195, r/e-Drt.
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