PT96325A

PT96325A - Processo para a preparacao de novas amidas com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT96325A
Application number: PT96325A
Authority: PT
Inventors: Rolf Christer Westerlund; Jan Olle Karlsson; Erik Morgan Herman Sohtell
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1991-09-30
Also published as: CN1052679A; IL96713A0; WO1991009838A1; IE904649A1; AU7032391A

Description

aktiebolaoet astra "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS AMIDAS COM ACÇÃO INIBIDORA DA RENINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÉM" A renina é uraa enzima proteolítica natural que é libertado pelo rim na corrente sanguínea. A única função da renina que se conhece é a cisão do angiotensino génio circulante em angiotensina I que é um decapéptido com a fórmula de estrutura seguinte: A sp-Arg-V al -Ty r-I1 e-Hi s-P ro-Ph e-H i s-L eu

Esta* por sua vez* ê novamente cindida pela enzima conversora da angiotensina (ACE) resultando na formação de um octapéptido* a angiotensina II.

Asp-Arg-V al-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Este péptido é um dos agentes pressores mais potentes conhecidos. Sob esse aspecto* a sua activi-dade biológica deve-se parcialmente a um efeito vaso-re-gulador e parcialmente a vim efeito anti-diurético mediado pela aldoesterona e a um efeito anti-saliurético.

Os esforços até agora efectuados para controlar a hipertensão através do sistema renina-angiotensina têm sido dirigidos* principalmente* para a inibição da ACE. Embora este princípio se tenha demonstrado clini-camente útil, a falta de especificidade da ACE tem sido invocada como um motivo para diferentes efeitos secundários. Dado que a renina é muito especifica do angioten-sinogénio, os inibidores desta enzima podem revelar-se vantajosos no combate contra as diferentes formas de hipertensão.

Os primeiros esforços para a obtenção de inibidores da renina foram principalmente dirigidos para os análogos dos substratos simples. Por variações das sequências de aminoácidos, Haber et al. foram bem sucedidos na obtenção de um aumento da sua potência. Alcançou--se maior eficácia por substituição da unidade dipeptldi-ca divisível nos inibidores por uma unidade não divisível, tal como a estatina (Boger et al., Nature, 303 (1983) 81) ou por isôsteros diferentes (Szelke et al., Nature, 299 (1982) 555). Os compostos deste tipo demonstraram serem muito potentes mas têm uma acção de curta duração. Isto atribui-se á instabilidade proteolltica dos péptidos e, portanto, a maioria dos trabalhos mais recentes nesta área têm sido dirigidos para a obtenção de inibidores de menores dimensões, com um número reduzido de ligações peptidicas potencialmente cindiveis. Para algumas das publicações mais recentes sobre este assunto ver Matsuda et al, Chem. Lett. (1985) 1041; Plattner et al., 191:th ACS-meeting. Nova Iorque, 1986; Hanson et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 132 (1985) 155 e Toda et al, Eur. J. Pharm., 129 (1986) 393; Plattner et al., «I. Med, Chem., 31 (1988) 2277; Luly et al., J. Med. Chem., 31 (1988) 2264 e 532; Kokubu et al.# Hypertension 8, suppl II, II-l (1986); Btlhlmayer et al.# J. Med. Chem, 31 (1988) 1839; Greenlee, Pharm. Res., 4 (1987) 364; Thaisrivongs et al., J, Med. Chem.. 31 (1988) 1369; Lizuka et al; Chem. Pharm. Buli.# 36 (1988) 2278 e J. Med. Chem. 31 (1988) 701;

Hanson et al.# Biochem. Biophys. Res» Comm. 160, (1989) 1 e Rosenberg et al., J, Med. Chem., 32 (1989) 1371. Pedidos de patente de invenção recentes# relacionando-se com inibidores de menores dimensões e incluem os nes 186977 (Sankyo), 190891 (Kissei), 172346 (Abbott), 189203 (Abbott) 172347 (Abbott), 181110 (Kissei) e 273893 (Hãssle) .

Definições

As definições seguintes aplicam-se tanto ã memória como ãs reivindicações da presente invenção# salvo indicação em contrário. 1. 0 termo "aminoácido" inclui os aminoácidos de origem natural e sintética. 2. Todos os aminoácidos podem apresentar a configuração L ou D mas# de preferência# estão na configuração L, salvo indicação em contrário. 3. Todos os centros assimétricos podem apresentar a configuração R ou S, salvo indicação em contrário. 4. A referência a ácidos carboxílieos e a aminoácidos deve ser lida como os resíduos acilo correspondentes, a menos que seja evidente no contexto que se refere o ácido livre. 5. 0 termo "arilo" significa um núcleo aromático carboxí-

* .¾ lico ou heterocíclico e inclui os grupos fenilo, tienilo, piridilo e naftilo. 0 número de átomos de carbono para um dado grupo arilo inclui os heteroátomos do núcleo, caso estes existam.

Abr ev 1 atu r as Z“oh7 CW Agl Al a Ape Bnma Boc Cha Db a Dnma Dtma Gly Tal Vai CH(oH)-CH2 que substitui o grupo CONH de uma liga ção peptídica CH^ que substitui o radical carbonilo de um grupo acilo

Alilglicina

Alanina

Acido 2-aminopentanóico (=Nva) Ácido benzil-(l-naftilmetil) -acético t-Bu toxi c arboni lo

Ciclo-bexilalanina Ácido dibenzilacético Ácido di(l-naftilmetil)-acético Ácido di(2-tienilmetil)-acético

Glicina 2-Tienilalanina V alina

OH

H

_-|_Cha-/""0H_7-Gly-/“N -5-./

Antecedentes 0 pedido de patente de invenção europeia EP-A2-0273893 (mencionada anteriormente) é um pedido de patente de invenção anterior da Requerente. Descreve compostos inibidores da renina de fórmula geral

na qual X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N-pro tector de fórmula geral R1~(CH2)n-0-C(o) na qual n representa um número de 0 a 4, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e B representa fenilalanilnilo O-metiltirosinilo, homofenilaianinilo, ciclo-hexil-alaninilo, dibenzilacetilo e C representa norvali-nilo, valinilo, norleucinilo, leucinilo, histidini-lo, tal e qual ou N-alquilados; R5 representa ura grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo ciclo-hexilmetilo e

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo algui lo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; e Y representa um grupo escolhido entre SCH(CH3)2 e s(o)2ch(ch3)2. 0 documento de prioridade no referido pedido de patente de invenção europeia disponível a data da publicação do referido pedido de patente de invenção europeia# isto é, uma cópia de SE 8605573-8, apresenta uma memória descritiva mais ampla* Dos compostos descritos no referido pedido de patente de invenção europeia, a sub-classe de compostos em que X-B- representa um grupo dibenzilacetilo possui interesse especial. Tal como se descreve na patente de invenção europeia nQ 89850205.9, publicada sob EP-Al-0 353 211 a 31 de Janeiro de 1990, a sub-classe citada anteriormente foi alargada inter alia* substituindo o grupo dibenzilacetilo por um grupo de fórmula geral

X-(CH2) -c(o>.- (A) na qual o representa um número de 0 a 2, p representa um número de o a 2, n representa um número de 0 a 2, X representa um átomo de azoto ou ura grupo CH, Z representa um átomo de oxigénio, um grupo de fórmula geral CE(Rg) ou está ausente, W representa um átomo de oxigénio, um grupo de fórmula geral CH(Rg) ou está ausente,

Rg representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou arilo com 6 a 10 átomos de carbono, poden do comportar eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos entres átomos de halogêneo, (por exemplo, flúor ou cloro), um grupo alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono (por exemplo, metoxi), um grupo nitro, hidroxi ou alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono (por exemplo, metilo ou ciano); R7 tem o significado definido para R6 e Rg representa um grupo alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono.

Os valores especificamente descritos para ° grupo (A) incluem Dba, Dnma, Dtma, Bnma e Bpma (Ácido kenzil-(4-piridilmetil)-acético).

Os esforços continuados da Requerente têm o fim de proporcionar novos compostos com actividade tera péutica, em particular inibidores da renina mais eficazes e especialmente com uma potência inibidora da renina maior e/ou maior biodisponibilidade e/ou menos efeitos secundários. 8 -

Descrição da presente invenção A presente invenção refere-se a novos tipos de pequenos inibidores da renina# ã. sua síntese# a composições farmacêuticas que contêm esses compostos como ingredientes activos e à. sua aplicação como medicamentos# em particular para o tratamento da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva e de outras doenças cardio-v asculares.

Em particular# a presente invenção refere--se a compostos de fórmula geral

representa um grupo arilo comportando como substi-tuinte um grupo# representado pelo símbolo X# de fórmula geral -S(0) -Z na qual m representa R8

zero ou o número inteiro 1 ou 2, z representa um átomo de azoto ou um grupo GH# e R7 e Rg representam# cada um# independentemente# um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo inferior# de cadeia linear ou ramificada# com 1 a 4 átomos#* ou R„ e R 7 8 formam em conjunto com um átomo de azoto ou com o grupo CH# representados pelo símbolo Z# um núcleo heterocíclico pentagonal ou hexagonal# representa um grupo arilo, R3 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono# 9 / Í3* R4 representa um grupo alquilo, âe cadeia linear ou ramificada, com 4 a 6 átomos de carbono, ou ciclo-alquilalquilo com 6 a 11 átomos de carbono, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 3 átomos de carbono, R6 representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, cicloal-quilo com 3 a 7 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, arilalquilo com 7 a 11 átomos de carbono, ou cicloalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono, e n representa zero ou os números inteiros 1 ou 2. Λ principal actividade inibidora da renina dos compostos de fórmula geral I parece residir em um dos isómeros ópticos, no átomo de carbono assinalado por *, Deste modo, num aspecto da presente invenção, um composto inibidor da renina deve conter uma quantidade substancial do isómero que mostra actividade inibidora da renina num ensaio apropriado, conhecido, na técnica, tal como o teste descrito em seguida. A presente invenção proporciona os compostos quer na sua forma original quer sob a forma dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluin do as misturas de isómeros ópticos e diastereómeros, a menos que se especifique um isómero, caso ocorra.

De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, R-^ representa um grupo fenilo divalente

¾ ou 1-naftilo e R2 representa um grupo fenilo ou um grupo l-naftilo.

De acorâo ainda com outro aspecto preferido da presente invenção, R^ representa um grupo fenilo 3- ou 4-substituído e representa um grupo fenilo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, R^ representa um grupo 1-naftilo 3-, 4- ou 5--substituído e R2 representa um grupo naftilo.

De acordo com um aspecto mais especifico da presente invenção, e RQ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados conjuntamente com Z, formam um úú-cleo heterocíclico pentagonal ou hexagonal, de preferência piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tio-morfolina, contendo 1 ou 2 heteroátomos (azoto, oxigénio ou enxofre) e comportando eventualmente como substituin-tes 1 ou 2 grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, grupos alquilocarbonilo com 1 a 3 átomos de carbono ou alquiloxicarbonilo com 3 a 6 átomos de carbono de preferencia um grupo BoC.

Contudo, num sentido mais geral, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral R_ —I II _ _ 1 HC%-C—N-A B-/~OH_/-D-/“R_/-S(0> n-Rg (C) R, na qual R^, R2 e Rg tem os significados definidos antes, A re presenta um resto ae um L--aminoácicto aiifático, B representa um resto de um L-t*-aminoácido lipófi-lo, D representa um resto de um L-c^-aminoácido ali fático; e na ligação entre o grupo representado pelo símbolo B e o grupo representado pelo símbolo D, o grupo hidroxi está em posição treo relativamente ct cadeia oi do grupo representado pelo símbo lo B. A actividade principal inibidora da renina dos compostos de fórmula geral C parece residir em um dos jAm isómeros ópticos no átomo de carbono assinalado por .

De acordo com um aspecto da presente invenção, um composto inibidor da actividade inibidora da renina, num ensaio apropriado, tal como o ensaio descrito em seguida. Exemplos dos resíduos representados por A sao Ape e Agl. Um exemplo de resíduo representado por B ê Cha. Exemplos de resíduos representados por D áão Gly e Ala. 0 que em seguida se estabelece para os compostos de fórmula geral I igualmente se aplica aos compostos de fórmula geral C, a menos que incompatível com outras exigências.

Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se sózinhos ou numa associação para o tratamento da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva e doutras doenças cardiovasculares, consistindo num inibidor da renina de fórmula geral X e um ou mais agentes cardiovasculares escolhidos no grupo constituído por diuréticos, tais como amilorida, a bumetanida, clortalidon, furose-mida, gendroflumetiazida, hidroclorotiazida e espironolac tona; agentes bloqueadores o<-adrenérgicos, tais como o 12

prazosin# agentes bloqueadores ,S-adr enérgicos# tais como o atenolol# betaxolol# metoprolol# pindolol# propanolol e timolol; agentes bloqueadores <X- e $-adrenérgicos# tais como o labetalol# agentes que actuam sobre o sistema nervoso# tais como a clonidina e a metildopa; agentes vasodilatadores# tais como a hidralazina# o dinitrato de isosorbido# o mononitrato de isosorbido e a nitrogliceri-na; agentes inibidores da ACE# tais como o captopril# o enalapril# o lisinopril e o raraipril; e agentes antagonistas do cálcio# tais como a amlodipina# diltiazem# felodipina# nifedipina# nitrendipina e verapamil.

Os compostos preferidos são os compostos preparados de acordo com os exemplos seguintes*

Preparação

Um outro objectivo da presente invenção é o modo de preparação dos compostos desta invenção. Assim a síntese de compostos de fórmula geral

R

HC *1. RT3 N-C-C- I 1 II Η H 0 H I -N- H T -C- OH Rc l —CH0—C—CHo-S(0) δ ~ δ no

R4 H

H (I) obtém-se essencialmente por junção da porção

13

referida antes como isóstero, seguido de uma ou duas reacções de acoplamento, eventualmente seguida ou inter-mediadas por outras manipulaçSes da parte isóstera, conduzindo, portanto, as estruturas de fórmula geral X.

Deste modo, a presente invenção também se refere a um processo para preparação dos compostos de fórmula geral I, que consiste em acoplar um isóstero de fórmula geral

na qual R^, Rg, e n têm os significados como definidos antes para a fórmula geral I a aminoácidos apropriados, por meio de técnicas convencionais da síntese dos pêptidos, e, nos casos em que da reacção resulta uma mistura de diastereómeros, separam-se, eventualmente, estes por processos cromatográficos convencionais ou técnicas de recristalizaçao e, se apropriado, isola-se um isómero óptico.

De preferência faz-se reagir o isóstero na extremidade N com um derivado aminoácido de fórmula geral

H 0 14 na qual Rg tem o significado definido antes para / a fórmula geral I e A-^ tem o significado definido posteriormente e T representa um grupo de activa-ção convencionalmente utilizado na síntese dos pég tidos e, de preferência, escolhido entre os grupos de fórmula geral -C(o}R^ ou -C(0)0R^ em que RH representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, N-benzotriazolilo, M-succini midilo, nitrofenilo ou azido, no seio de dissolvente inerte, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo, tolue no, dimetoxietano, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -50° e 100° C para se obter um composto de fórmula geral I, directamente ou após desprotecção, ou com um derivado de um aminoácido de fórmula geral

na qual Rg tem o significado definido antes para a fórmula geral I, Rg representa um grupo protector e T tem o significado definido antes, no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo, to- - 15 lueno, dimetoxietano, dimetilformamida ou tetra-hidrofu-rano a uma temperatura compreendida entre -50° e 100° C, após o que se remove o grupo protector representado por Rg e se introduz um grupo de fórmula geral A^-T na qual tem o significado definido em seguida e T tem o signi ficado definido antes, no seio de um dissolvente inerte, tafl. como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, acetato de etilo, tolueno, dimetoxietano, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -50° e 100° C, para se obter um composto de fórmula geral I, directamente ou após desprotecção. I. Sintese de isósteros

Os grupos representados pela fórmula geral

referidos aqui como isósteros preparam-se de acordo com os métodos seguintes:

Passo 1 Método A

1 2 4 3

R «n que um reagente organometálico 2 ataca um aminoaldei do 1 numa forma protegida para se obter um composto (Ζχ = O ou S)

3a em que um derivado de um ácido carboxílico apropriado 4, e um aldeído alifático 5 reagem numa reacçao aldélica Para darem após um rearranjo de Curtius do ácido carbo- - 17 = / xílico libertado, uma oxazolidinona 6 que pode cindir-se por hidrólise alcalina, para se obter o amino-álcool pretendido 3a (Z0, S)

Passo 2

Conversão de Ζχ= 0 em Ζχ= S e de Ζχ= S em Ζχ= S0 ou S02 È introduzido o oxigénio sob a forma de um éter ou de um éster. No mesmo passo na síntese de cisáo dos éteres e redução dos ésteres, respectivamente, obtém-se o álcool 7

0 oxigénio em 7 é substituído por enxofre, transformando primeiro o álcool primário num grupo removível, formando-se, deste modo, 8. Em seguida, introduz--se um átomo de enxofre por tratamento de _8 com um tiola-to. 0 tioéter 9 obtêm-se por esta via ou directamente através do passo 1 quando Z^= S, podendo ser oxidado em sulfóxido 10 ou na sulfona 11# antes ou após o acoplamento dos ácidos (Tetr. Lett., 30 (1989) 2653-2656).

11 7 - 18 -

Devem ser tomadas algumas precauções durante a síntese de 8:

Nestes hidroxi-isósteros o grupo hidroxi secundário deve ser protegido# por exemplo# sob a forma de uma oxazolidinona 8a.

8a

Após as transformações necessárias o núcleo da oxazolidinona pode# em seguida# ser cindido para se obter o amino-álcool 12 livre.

12 19 / .% II* Acoplamento de isósteros a aminoêtcidos e grupos N--terminais.

Realiza-se esta reacção mediante aplicação de técnicas convencionais de síntese de amidas e de pép-tidos, tais como o acoplamento de isósteros aos ésteres de hidroxibenzotriazol e hidroxissuccinimida de ácidos apropriados, em um ou dois passos separados.

ou em um passo

III. Separação de diastereómeros

Nos casos em que das reacçSes resulta uma mistura de diastereómeros, estes podem separar-se por meio de técnicas convencionais croraatográficas ou de re-cristalização. 20 -

IV» Preparação dos compostos iniciais Os ácidos N-terminais

R 1 ) 0

tí-OH são preparados ou mediante alquilação convencional do éster malónico de um composto apropriadamente substituído do tipo seguinte r1-ch2-l e r2-ch2-l seguindo-se a hidrólise e descarboxilação, ou mediante sulfonação aromática de compostos do seguinte tipo

seguida de uma derivação apropriada do ácido sulfónico correspondente, alquilação, hidrólise e descarboxilação. Estes dois métodos dão racematos que se podem utilizar como tal ou após separação por técnicas de resolução convencionais, utilizando sais de aminas opticamente puras ou por técnicas cromatográficas utilizando suportes quiral. Um método alternativo para obtenção de ácidos N-terminais opticamente puros é a aplicação de alquilação convencional, do tipo de Evans, de grupos heterocíclicos quirais substituídos de fórmula aeral

seguida de hidrólise. 21 21

Os aminoácidos utilizados ou estão comercializados ou são preparados de acordo com métodos publicados.

Os simbolos utilizados nas fórmulas citadas anteriormente mantêm os seus significados previamen-te definidos e têm também os seguintes significados: Z^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral S(0) n representa O, 1 ou 2, R representa um grupo alquilo inferior,

Rg representa um grupo N-protector, R-^0 representa um grupo O-protector quando Z^ representa um átomo de oxigénio e tem significado para Rg quando representa um grupo de fórmula geral S(0)n Y representa um grupo carboxílico ou outro grupo equivalente V representa um grupo ou =0, L representa um grupo removível, D1 representa um grupo de fórmula geral

com ou sem resíduos de aminoácidos ligados ao átomo de azoto representa um grupo de activação. - 22

representa um grupo de fórmula geral

Het representa um resíduo heterociclico quirétlico do tipo utilizado nas aquilações de Evans.

Constituem um outro objectivo da presente invenção composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção. Assim, podem preparar-se para utilização na redução da tensão arterial composições tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral ou para administração rectal, ou soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou administração nasal. Mistura-se cerca de 0,001 a 500 mg de um composto com um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico, excipiente, agente de ligação, conservante, estabili-zante ou aromatizante, etc., numa forma posológica unitária, tal como citado na prática farmacêutica geral. A quantidade de composto aetivo destas preparações é tal que se obtenha uma dose compreendida no intervalo indica do. As variações e as modificações nestas composições, óbvias para o especialista na matéria, consideram-se abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

Um outro objectivo da presente invenção é a utilização dos presentes compostos como fármacos para tratamento da hipertensão, da insuficiência cardíaca con gestiva e doutras doenças cardiovasculares. Assim, por exemplo, mediante a administração de uma composição con- 23 •r & * tendo um dos compostos desta invenção como ingrediente activo, a um doente que sofra de hipertensão, obtém-se uma redução na tensão arterial. A substância é de preferência administrada por via oral, mas podem utilizar-se as vias parenteral, rectal e nasal. A dose preferida está compreendida entre 0,001 e 500 mg do ingrediente activo, e administra-se vantajosamente 1 a 3 vezes ao dia.

Melhor forma de realização da presente invenção

Os exemplos que se seguem ilustram os prin cípios desta invenção mais pormenorizadamente.

Exemplo 1

Preparação do composto de fórmula

0II a)

(X) 24 24 % A uma solução agitada de 15,2 g (0,66 mole) de sódio em 350 ml de etanol absoluto adicionam-se 51,6 g (o,68 mole) de isopropil-mercaptano. Em seguida, adiciona -se, gota a gota, com agitação, a solução do mercaptido de sódio resultante, a uma solução arrefecida em gelo de 103 g (0,654 mole) de l-bromo-3-cloropropano em 5o ral de etanol absoluto. Concluída a adição, retira-se o banho de gelo e decorridas 3 horas elimina-se o dissolvente por evaporação. Partilha-se o resíduo entre água e éter e extrai-se a fase aquosa com éter. Reunem-se as fases orgâ nicas e lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se. Destila-se o produto impuro 2 vezes para se obterem 72,0 g (rendimento de 72%) do produto com ponto de ebulição 53o-58o C/4 mmHg. b) Preparação de

(II) A uma mistura agitada de 4,0 g (0,16 mole) de magnésio (Aldrich 99,95%) em lo ml de tetra—hidrofura— no anidro, sob atmosfera de azoto, adiciona—se uma pequena porção de uma solução de 12,6 g (0,082 mole) de X em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro. Quando se inicia a 25

reacção leva-se a mistura a refluxo. Adiciona-se a parte restante da solução de X durante 30 minutos e em seguida mantem-se sob refluxo durante mais 2,5 horas. Arrefece--se a mistura até ã temperatura de 0o C e adicionam-se, de preferência rapidamente, 7,0 g (0,027 mole) de N-Boc--ciclo-hexilalaninal (J. Med. Chem., 28 (1985) 1779) em 5o ml de tetra-hidrofurano anidro. Em seguida, deixa-se a mistura resultante retomar a temperatura ambiente durante 3 horas e depois verte-se em 500 ml de solução satu rada de cloreto de amónio. Separa-se a fase aquosa e extrai-se várias vezes com éter dietilico. Reúnem-se as fases orgânicas, e seca-se com sulfato de sódio e evapora -se. Submete-se o produto impuro a uma cromatografia rápi da sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo a 4/1. É possível separar-se o produto treo pretendido do correspondente derivado eritro, embora se desenvolvam muito proximamente na TLC, eluindo o derivado treo mais rapidamente. Obtiveram-se 4,4 g (44$). c) Preparação de

(III) A uma solução arrefecida em gelo de 7,3 g (0,020 mole) de II em 100 ml de cloreto de metileno adi-cionam-se 12,3 g (0,039 mole) de ácido meta-cloroperben-zóico a 55¾. Agita-se a mistura á temperatura ambiente durante 2 horas. Após filtração, lava-se a solução com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se com sulfato âe sódio e evapora-se, obtendo-se 7,1 g (rendimento de 90%) do produto impuro que se utiliza tal e qual no passo seguinte sem purificação.

(17) A uma mistura arrefecida em gelo de 45 mg (0,22 mole) de (S)N-Boc-alilglicina e de 58 mg (0,43 mmo-le) de N-hidroxibenzotriazol em 5 ml de cloreto de metileno adicionam-se 104 mg (0,25 mmole)· de N-ciclo-hexil--N*-(2-morfolinoetil)-carbodiimida-meto-£-toluenossulfo-nato (CME-CD1). Após 20 minutos retira-se o banho de gelo e, em seguida, agita-se a mistura durante 3 horas. Elimi-na-se o dissolvente por evaporação e dissolve-se o resíduo em 5 ml de dimetilformam ida anidra e arrefece-se até á. temperatura de 0o C. Dissolvem-se 81 mg (0,020 mmole) 27 do composto II em 0,17 ml de ácido trifluoroacético e 0,51 ml de cloreto de metileno. Decorridas 1,5 horas eva pora-se a mistura e dissolve-se em 3 ml de dimetilforma-mida anidra. Adiciona-se esta solução a uma solução do éster de N-hidroxibenzotriazol citado anteriorraente. Ajusta-se o pH da mistura para 8 mediante adição de N--metilmorfolina* Retira-se o banho de gelo após 30 minutos e agita-se a mistura durante a noite. Em seguida, verte-se a mistura em água e extrai-se a mistura resultante três vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica total duas vezes com solução aquosa diluída de ácido clorídrico, uma vez com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes cora água. Seca--se com sulfato de sódio e evapora-se para se obterem 73 mg (rendimento 74%) do produto impuro que se utiliaa no passo seguinte sem mais purificação. e) Preparação de

O

(V)

Dissolvem-se 12 g de cloreto de m-tolil-sulfonilo (0,063 mole) em 100 ml de cloreto de metileno e arrefece-se até â temperatura de 0° C. Adiciona-se, gota a gota, agitando vigorosamente 16,0 ml (0,126 mole) de uma solução aquosa de dimetilamina a 40% (7,9 M) e agita-se a mistura durante 1 hora. Separa-se a fase orgâ·

% nica e lavou-se com água. Seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obter um produto impuro que se recris-taliza com etanol. Obtêm-se 8,5 g (rendimento 68%) p.f. 69°-69,5° C. f) Preparação de

(VI)

Submete-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 7,8 g (0,039 mole) do composto V, 8,4 g (0,047 mole) de N-bromossuccinimida e 5o mg de peróxido de ben-zoílo em 5o ml de tetracloreto de carbono. Em seguida# deixa-se arrefecer e após filtração e evaporação submete--se a uma cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com heptano/acetato de etilo a 8/2. Obtêm-se 3,2 g (rendimento de 25%) . g) Preparação de

0 \ II

OH 29 29

Dissolve-se 1,0 g (4,0 mmoles) âe benzil-malonato de dietilo era 20 ml de dimetilformamida anidra e adiciona-se 0,19 g (4,4 mmoles) de uma suspensão em óleo mineral a 55% de hidreto de sódio. Após 15 minutos adicionam-se 1,1 g (4,0 mmoles) de VI e mantem-se a mistura durante 4 horas ã temperatura de 100° C. Após arrefecimento verte-se a mistura sobre água e extrai-se três vezes com éter. Lava-se a fase etérea total com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obterem 1,2 g (rendimento de 67%) do produto, h) Preparação de

Submete-se a refluxo o diéster VII durante uma noite com hidróxido de sódio, água e metanol. A extrac ção com éter dietílico da fase aquosa dá o diácido que se aquece puro para se efectuar a descarboxilação. Utiliza--se o produto bruto sem purificação, no passo seguinte.

/ / ***** i) Preparação de

Prepara-se o éster de hidroxibenzotriazol de VIII pelo método descrito anteriormente para a preparação de IV, a partir de 62 mg (0,18 mmole) de VIII, 50 mg (0,37 mmole) de N-hidroxibenzotriazol e 88 mg (0,21 mmole) de CME-CD1 em 3 ml de cloreto de metileno.

Dissolvem-se 84 mg (0,17 mmole) do composto IV em 0,17 ml de ácido trifluoroacético e 0,51 ml de cloreto de metileno. Após 1,5 boras evapora-se a mistura e dissolve-se em 3 ml de dimetilformamida anidra e adiciona-se ã solução do éster de N-hidroxibenzotriazol, citado anteriormente, em 3 ml de dimetilformamida anidra, ã temperatura de 0o C. Ajusta-se o pH da mistura para 8 mediante adição de N-metilmor£olina e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 dias. A trans formação como para o composto IV e cromatografia rápida ”·’ 31

em gel de sílica# eluindo éter de petróleo/acetato de etilo a 1/9 dão 52 mg (rendimento de 43%) do composto em título como uma mistura de diastereómeros a 1:1» RMN XH (CDC13): 0,8-2,35 (m) - do qual 1,41 (d); 2,7-3,2 (m) - do qual 2,72 (s>, 2,74 (s); 3,36 (m); 3,55 (bs); 3,80 (m); 4,28 (bq); 4,8-5,0 (m); 5,3-5,4 (m); 5,91 (d); 6,06 (d); 6,19 (d>j 6,30 (s); 7,1-7,7 (m).

Exemplos 2 a 28 A preparação destes compostos é realizada ae tua modo similar ao descrito anteriormente no Exemplo 1.

Exemplo 2

(Mistura de dois diastereómeros) RMN hl (CDC13): 0,7-1,0 (m); 1,1-1,78 (m); 1,38 (s); 2,23 (m); 2,33 (m); 2,6-3,18 (m) - do qual 2,68 (d); 3,45 (m); 3,53 (d) ; 3,65 (m> ? 3,87 (d) ; 4,25 (m); 5,75 (d) ; 5,88 (d); 7,4 (d); 7,65 (d); 7,69 (d). 32 — Exemplo 3

0 C-Agl-Cha-</“ 0H7-Gly^"R/-S02— (Mistura de dois diasteréómeros) RMN XH (CDC13): 0,75-1,0 (m) ? 1,08-2,08 (m) - do qual 1,4 (s); 2,2 (m); 2,6 2-3,2 (m) ? 3,49 (m); 3,75 (m)j 4,2 (q) ; 4-76-5,0 (m); 5,32 (m)? 5,60 (d); 5,82 (m); 7-08-7,39 (m); 7,69 (dd) .

Exemplo 4

< / \

H-N V_/ (Isómero único) RMN ΧΗ (CDC13)í 0,75-0,95 (m); 1,07-2,02 (m) - do qual 1,39 (d); 2,2 (m)? 2,63-3,15 (m); 3,49 (m); 3,72 (m) ; 4,18 (q)y 4,90 (d); 4,91 (d); 5,35 (m); 5,70 (m)? 7,11--7,35 (m); 7,65 (d). 33 Exemplo 5

Exemplo 6 / \

0 C-Agl-Ch a-/”0H7-G ly-^_r7- SO 2—

Exemplo 7

34 (Mistura de dois diastereómeros) RMN 1H (CDC13): 0,7-2,1 (m)* do qual 0,9 (dd) , 1,27 (dd) 1,38 (d); 2,2 (m) ; 2,6-3,3 (m) ; 3,5 (m) ; 3,75 (m) ; 4,30 (m); 4,8 (s); 4,95 (dd); 5,35 (m); 5,70 (d); 6,0 (dd); 7,05-7,45 (ra); 7,8 (dd) .

Exemplo 8 \ /

N 0 * S = 0

(XI) a) Preparação de

0

0 (XII) 0 35 A uma solução de etóxido de sódio prepara da a partir de 1,45 g (0,0624 mole) de sódio e de 40 ml de etanol, adicionam-se 10,0 g (0,0624 mole) de malonato de dietilo. Após agitação durante 1 hora ã temperatura ambiente adicionam-se 11,04 g (0,0624 mole) de 1-clorome tilnaftaleno dissolvidos em 25 ml de etanol. Em seguida# submete-se a refluxo durante 2 horas a mistura resultante e em seguida agita-se ã. temperatura ambiente durante 36 horas. Evapora-se a mistura resultante semi-cristalina para eliminar a maior parte do etanol, após o que se adiciona água. Em seguida, extrai-se a fase aquosa três vezes com éter dietílico, reunem-se as fases orgânicas, lava-se duas vezes com solução aquosa de hidrogenocarbo-nato de sódio# seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obterem 16,9 g do produto bruto que se purifica por cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno. Obtêm-se 9,0 g (rendimento de AQ%) do produto esperado, b) Preparação de a

0 (XIII) 36 A uma solução agitada arrefecida em gelo de 3,0 g (0,045 mole) de cloreto de sulfonilo em 5 ml de cloreto de metileno adicionam-se 2,7 g (0,009 mole) do composto XIl· em 2,5 ml de cloreto de metileno, durante 30 minutos. Durante a adição a temperatura aumenta pasa +8° C. Concluida a adição, agita-se a mistura durante 3o minutos ã. temperatura de Q° C e, era seguida, a temperatura ambiente durante 4 horas. Lava-se a mistura reac-cional cuidadosamente com água, evapora—se a fase orgânica e adiciona-se acetato de etilo ao resíduo. Lava-se a fase orgânica resultante duas vezes com água* seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obterem 3,2 g (rendimento de 89%) do produto que se utiliza directamen te no passo seguinte sem outra purificação. c) Preparação de \ /

N

0 — S = O

(XIV) A uma solução agitada, arrefecida era gelo# de 1,0 g (0,0025 mole) de XIII em 10 ml de cloreto de metileno adiciona-se um excesso de 20 vezes de dimetila- 37

mina arrefecida em gelo. A temperatura da mistura sobe durante a adição para cerca de +10°. Concluída a adição, agita-se a mistura durante 20 minutos ã temperatura de 0o C e durante 30 minutos %a temperatura ambiente. Evapo-ra-se a mistura e redissolve-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se duas vezes com água# seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obter 0,9 g (rendimen to de 88%) do produto. d) Preparação de \ / o =s = 0

A uma suspensão de hidreto de sódio lavado com tolueno (0,5 g, 0,0103 mole) em 10 ml de tolueno anidro adicionam-se 1,4 g (0,00344 mole) do composto XIV dissolvidos em 5 ml de tolueno anidro. Agita-se a mistura durante 3o minutos ã temperatura ambiente, após o que - 38

\ se adiciona 0,6 g (0,00344 mole) de 1-clorometilnaftale-no em 5 ml de tolueno anidro. Agita-se a mistura resultante á temperatura de 75° C durante 21 horas. Após eliminação do dissolvente por evaporação, dissolve-se o resí duo em acetato de etilo. Lava-se duas vezes com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se para se obterem 1,9 g do produto bruto que se purifica por cromato-grafia rápida em gel de silica, utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 2/1. Obtêm-se, deste modo, 1,1 g do produto (rendimento de 59%). e) Preparação de \ / H I 0 = S — 0

0

0 H / (xvi)

Submete-se a refluxo durante 3,5 horas uma mistura de 0,9 g (0,00165 mole) do composto XV, 0,47 g (0,0074 mole) de hidróxido de potássio (87%), 4,8 ml de etanol (95%) e 1,2 ml de água. Em seguida, evapora-se 39

,/ a mistura e adicionam-se 25 ml de água. Lava-se a fase aquosa duas vezes com éter dietílico e, em seguida, aci-difica-se até pH 2 com ácido clorídrico 2 M. Em seguida, extrai-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lava-se as fases orgânicas reunidas uma vez com água, seca-se cora sulfato de sódio e evapora-se, Obtem-se 0,7 g do produto (rendimento de 95%) . f) Preparação de

Prepara-se este composto do modo descrito anteriormente no Exemplo 1 i) partindo de 107,6 mg (0,2407 mmole)1 do composto XVI, 65 mg (0,4814 mmole) de N-hidroxibenzotriazol e 115,9 mg (0,2735 mmole) de CME--CD1 em 5 ml de cloreto de metileno e de 110 mg (0,2188 mmole) do composto IV, 0,33 ml de ácido trifluoroacético em 1 ml de cloreto de metileno e 4 ml de dimetilformamida. Deste modo, obtêm-se 200 mg do produto bruto que consistia numa mistura a 1/1 de diastereómeros. Estes separam- - 40 -se por cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo a 1/5. Obtêm-se 57 mg do isómero com menor potência biológica e 35 mg dos isómeros de maior potência. Estes últimos apresentam os dados seguintes: RMN 1H: 0,70-2,10 (m> - do qual 0,86 (m), 1,33 (d); 2,70--3,12 (m) - do qual 2,79 (dd); 3,32-3,80 (m); 4,12 (m); 4,61 (dd), 4,75 (dd), 5,15 (m> ? 5,50 (d); 5,85 (d); 7,30--7,95 (m); 8,05 (d); 8,76 (d).

Exemplo 9

C-Agl-Cha-^"0H7-Gly-^fR7-S0

Exemplo 10

/

H-N \ 41 (Mistura de dois diastereóraeros) FMN (CDCl^) : 0,70-2,11 (m) - do qual 0,84 (m) , 1,35 (dd); 2,75-3,20 (m); 3,30-3,51 (m); 3,58-3,75 (m) ; 4,02-4,18 (m) ; 4,46 (d) ; 4,63 (d); 4,70 (d) ; 4,79 (d); 5,12 (m) ; 5,21 (d); 5,48 (d); 5,70 (d>.; 5,76 (d) ; 7,30-7,93 (m) ; 8,08 (d) ; 8,12 (d); 8,78 (dl; 8,82 (d>.

Exemplo 11

(Mistura de dois diastereómeros) RMN (CDCl^)ϊ 0,6-2,2 (m) - do qual 0,8 (ml, 1,1 (m), 1,3 (d); 2,73 (d); 2,9 (m); 3,1 (dd); 3,25-3,8 (m); 4,1 (dd); 4,6 (d); 4,75 (dd) ; 5,2 (m) ; 5,4-5,6 (dd); 6,05-6,3 (dd); 7,2--8,1 (m); 8,25 (d).

Exemplo 12

0 C _ Ag 1 -Ch a-/"“ ΟΗΤ^Ιυ-Λη/,

42 Λ

Exemplo 13

Exemplo 14

(Mistura de dois diastereómerosí RMN 1H (CDCl^)í 0,76-0,94 (m); 1,05-2,1 (m) - do qual 1,32 (d); 2,8 (d); 2,84-3,08 (m); 3,27-3,5 (m); 3,59 (m>; 3,79 (m); 4,2 (m); 4,6 (m); 4,74 (d); 5,14 (m); 5,59 (d); 5,67 (d); 6,12 (d),· 6,17 (d); 7,26-7,62 (m); 7,76 (m); 7,85 (d); 7,89 (d); 8,03 (d); 8,1 (d); 8,15 (d); 8,67 (m>. 43

Exemplo 16

-Agl-Cha-/""0H/-Gly-/“R/-SO

(Mistura âe âois diastereómeros) RMN (CDC13)s 0,75-0,98 (m) j 1,05-1,5 (m) - do qual 1,32 (d); 1,53-2,1 (m); 2,4-2,54 (m) ; 2,8-3,75 (m) ,· 4,1 (m>; 4,55 (m>; 4,75 (d); 5,13 (m) ; 5,37 (d)>; 5,5 (d); 5,78 (m) ; 7,28-7,6 (m) ; 7,68 (m); 7,78 (m); 7,9 (m>; 8,07 (m); 8,18 (m); 8,6 (m). 44

Exemplo 17

Exemplo 18

Exemplo 20

Exemplo 22 <

46 f

Exemplo 23

Exemplo 24

Exemplo 25

47 - >* \

Exemplo 26

Exemplo 27

Exemplo 28

— 48 — — 48 —

Exemplo 29

Solução injectável.

Prepara-se uma solução a partir dos seguintes ingredientes:

Inibidor da renina 1 g Etanol 100 ml Polietilenoglicol 400 O O ml Água para inj. até 1000 ml

Dissolve-se o ingrediente activo na mistura etanol/polietilenoglicol. Adiciona-se água para se completar o volume e filtra-se em seguida a solução por um filtro esterilizante de 0 , 2pm e enche-se asseptica-mente ampolas estéreis (5 ml>.

Exemplo 3ç?

Solução injectável.

Prepara-se uma solução injectável a partir dos seguintes ingredientes:

Inibidor da renina 1 g

Cloreto de sódio 9 g jD-hidroxibenzoato de metilo 0,5 g jc-hidroxibenzoato de propilo 0,2 g Água para inj. até 1000 ml

Dissolvem-se o ingrediente activo, o cio reto de sódio e os agentes conservantes na maior parte da água e, em seguida, completa-se o volume até 1000 ml. Filtra-se a solução por um filtro estéril de 0,2 pm e enche-se assepticamente ampolas estéreis (5 ml}.

Exemplo 31

Solução para administração nasal.

Prepara-se uma solução a partir dos seguintes ingredientes;

Inibidor da renina 10 g

Glicerol 200 g £-hidroxibenzoato de metilo 1 g jg-hidroxibenzoato de propilo 0,2 g Água para inj. até 1000 ml

Dissolvem-se o ingrediente activo e os agentes conservantes em glicerol e na maior parte da âgua. Em seguida, completa-se o volume até 1000 ml e distribui-se a solução por contentores de polietileno estéreis.

Exemplo 3 2

Comprimidos para administração oral.

Preparam-se 1000 comprimidos a partir dos seguintes ingredientes;

Inibidor da renina 10 g

Lactose 100 g

Polivinilpirrolidona 2o g

Avicel 20 g

Estearato de magnésio 2 g

Mistur:am-se o ingrediente activo e a lac tose com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Seca-se a mistura e passa-se por moinho para se obterem grânulos. Em seguida, adiciona-se o Avicel e o estearato de magnésio e misturam-se. Comprime-se a mistura numa - 50 - máquina de compressão para se obterem 1000 comprimidos, contendo cada um 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo 33 Cápsulas de gelatina para administração oral.

Enchem-se cápsulas de gelatina com uma mistura dos seguin tes componentes:

Inibidor da renina 10 g Estearato de magnésio 2 g Lactose 188 g Dados biológicos As potências dos compostos da presente invenção como inibidores da renina determinaram-se in vitro, a pH 6,0 e a pH 7,2 utilizando-se uma reacção de renina humana/angiotensinogênio. O ensaio é baseado no método de Ikeda et al. (J. Clin» Endocrinal Metab., 54 (1982) 423) e baseia-se numa determinação imuno-radiomé-trica da quantidade de angiotensina I libertada do angio tensinogénio pela renina numa mistura de plasma humano.

Para a determinação a pH 6,0, dissolveram-se os compostos da presente invenção em ácido acético 0,1 M (10 microlitros) e em seguida adicionaram-se a plasma humano (200 microlitros) contendo EDTA e tampão de citrato de sódio 0,6 M (20 microlitros). Após incubação durante 60 minutos ã temperatura de 37° C, adieiona-ram-se angiotensina I marcada com I contendo 0,5 mg/ /ml de pepstatina.A. Adicionarara-se esferas revestidas com anticorpo e incubou-se a mistura resultante durante 3 horas ã temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram- -se 2 ml de água destilada e retirou-se o líquido por aspiração. Determinou-se em seguida a radioactividade das esferas utilizando-se uma técnica de cintilação gama.

Para a determinação a pH 7,2 aplicou-se ura procedimento similar utilizando-se um tampão de imidazol em vez do tampão de citrato.

As potências dos compostos obtidas deste modo (ver Quadro I) são apresentadas como as médias de pelo menos 4 experiências e expressas como Pcl50, istp é, o logaritmo negativo da concentração molar necessária para se obter uma inibição de 5o%.

Quadro 1

Exemplo Ns pCI5()(pH 6,0) pCI5o(pH 7,2) 1 r- % co 8,0* 2 8,9* 8,0* 3 8,3* - 4 9,0 8,4 7 8,4* 7,4* 8 8,9 8,8 10 9,1* 8,6* 11 8,5* 7,6* 14 8,7* 8,6* 16 8,6* 8,4* at Testado sob a forma de uma mistura de dias ter eómeros. A maioria destes compostos foram ainda testados relativamente ã actividade oral em ratos utilizando-se 10 micromoles/kg. As amostras foram colhi- 52 das após 0 a 25 horas na veia da cauda e analisaram-se numa mistura de plasma humano e compararam-se os níveis plasmáticos com os níveis plasmáticos dum compostos de referência (patente de invenção europeia ns 273893, Exem pio 1). Dos compostos testados deste modo apenas os compostos 8 e 11 não exibiram actividade oral comparável ã. do composto de referência.

Claims

R E IVINDICA Ç õ E S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R4 H H H 5 0
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se obter, uma quantidade substancial do composto .que apresenta isomerismo óptico no átomo de carbono marcado com um *, isómero esse em que parece residir a maior parte da actividade inibidora da renina dos compostos de fórmula geral I.
3. - Processo de acordo com uma ou mais das reivindica ções anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral

.% I na qual R^ representa um-grupo 1-naftilo.ou fenilo divalente e R2 representa um grupo naftilo ou fenilo, .caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com uma ou mais. das reivindi cações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo 3-' ou 4— substituído e R2 representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. — Processo de acordo com uma ou mais das reivindi cações 1 a 3,, para a preparação de compostos, de .fórmula geral I na qual R^·representa, um grupo 1-naf tilo 3-, 4- ou 5— substituído e R2 representa um grupo naftilo,. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma ou mais das reivindi cações anteriores, para a"preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ou formam, considerados conjuntamen te com um grupo representado pelo símbolo Z, um núcleo heterocí clico penta- ou hexagonal, de preferência um. grupo piperidina, piperazina, pirrolidina,. morf olina ou tiomorfolina com la 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto., ;oxigénio ou enxofre e comportando, eventualmente, como., substituinte (s) , 1 a 2 grupos alquilo com-um a três átomos de carbonor grupos al-quilcarbonil com um a três átomos de carbono, ou alquiloxicarbo nilo com três a seis átomos de.carbono, de.preferência t-buto-xicarbonilo,. caracterizado pelo facto de-se-utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6 (I) na qual R^ representa um grupo arilo comportando como subs-tituinte um grupo representado pelo símbolo X de fórmula geral —S(0) m Z / 7 v na qual m representa zero -54- ou ο numero inteiro 1 ou 2, Z representa um átomo de azoto ou um grupo CS, e R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos ou R^ e Rg formam com um átomo de. azoto ou um grupo CH representados pelo símbolo Z, um núcleo heterocíclico pen-•ta— ou hexagonal, R2 representa um grupo arilo, Rg representa.um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 4. a 6 átomos de carbono ou ci-cloalquilalquilo com 6 a.. 11 átomos de carbono, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, Rg representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalqui lo com 3 a 7-átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono, arilalquilo com 7 a 11 átomos de carbono ou ciclaalquilalquilo com 4 a 11 átomos de carbono, e n representa zero ou os números inteiros 1 ou 2, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico incluindo .misturas de isómeros/diastereoisómeros ópticos sempre que ocorrem, excepto quando um isõmero.é especificado, caracte— rizado pelo facto de se. acoplar a um aminoácido apropriado e a compostos acilo apropriados um isóstero de fórmula geral

S (0) -R n na qual R^, Rg, Rg e n têm os significados definidos antes, mediante técnicas convencionais de síntese de péptidos e, nos ca sos em que se obtêm uma mistura de diastereoisómeros, de se sepa rarem, eventualmente, esses diastereoisómeros mediante técnicas de cromatografia ou de. recristalizaçãoe de se. isolar, eventualmente, o isõmero óptico.
7.- Processo de. acordo com a..reivindicação 1, para a. preparação de compostos de fórmula geral 1 (C) R.

I * II HC-C-N-A-B- [OH] -D- [R] -S (0) -R, | Π O H na qual R^, R2, Rg e n têm os significados definidos antes, A representa um resto de um L- -aminoácido alifã-tico, B representa um resto de um L- ct-aminoácido lipofi lico, D representa um resto de um L- oC -aminoácido alifã-tico, e na ligação entre o grupo representado pelo símbolo B e o grupo representado pelo símbolo D, o grupo 58- 58-

hidroxi encontra-se em posição treo relativamente à cadeia. cL do grupo representado, pelo símbolo B, e dos seus .sais aceitáveis sob o ponto de vistá fisiológico incluindo misturas de isómeros/diastereoisõmeros õpticos sempre que ocorrem, excepto quando-um isõmero é especificado, caracteri. zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte rizado pelo facto de se obter uma quantidade substancial do composto que apresenta isomerismo óptico no átomo de- carbono marcado com um.*, isõmero esse em que parece residir, a maior parte da actividade. inibidora da renina doscompostos de fórmula geral I.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

IX / -59

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a. reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula.estrutural 0 U

0 C-Ape-Càa-tOH] -Ala-CHI e dos seus· sais aceitáveis sob o ponto, de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acorda.com a reivindicação. 1, para a preparação de compostos- de fórmula, estrutural' • O Boc-íí

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

/
12.- Processo de acordo com.a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

\—/

r oh ] -Gly-C R1 -sa2— e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros· õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com a .reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, in cluindo isómeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural -61- /—\ H-N N v Ow V

0S-Agl-Cha- COS 3 -<31y- [ R] -SOj—<[ e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15,- Processo de acordo com-a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural 0

[OH] -“Gly-£S-3 -s°2 \ e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural '-62- .¾

e dos seus. .sais aceitáveis sob .o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais’ correspondentemente substituídos.
17.- Processo .de acordo com a reivindicarão 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista fisiológico,- incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros ópticos,.caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação· 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

ο Ϊ-Agl -Cha- c oa ] -<31y- ί R 3 - so 2 —^ e dos. seus sais aceitáveis sob o ponto.de vista, fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

0 C-Agl-Cba- [OH ] -Cly- í R 3 -S02—<( e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostasr da fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos- de fórmula estrutural 0

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

Ιχ 0 Ϊ-Açl-Cha> ( OH 3 HSly-[ R ] -S02 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação- de compostos de fórmula estrutural α

I-Ag l-cha- í OH 3 -<3ly- C R ] -S02 —( e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros ópticos, caracterizado pelo facto -de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural 68- / / α li

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e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos,. caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais còrrespondentemente substituídos.
30.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural -69 -69

I-Agl-Cha-COH ]-<3ly-C R1-s°2 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural 0

0 H^Agl-Cha-[OH]-Oly-(R ]-S02-^( e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isõmeros õpticos,. caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos-seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros õpticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentes substituídos.
35.- Processo de acordo com a reivindicação. 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula estrutural

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, incluindo isómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37.- Processo para a preparação de composições farma- cêuticos apropriadas para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou outras perturbações cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma das reivindica ções 1 a 36 e que apresenta uma acção inibidora da. renina, com um veículo aceitável em farmácia, eventualmente, em associação com diuréticos,agentes bloqueadores -adrenérgicos, agentes bloqueadores (2 -adrenérgicos, agentes bloqueadores ck e J? -adre— nérgicos, agentes do sistema nervoso central, vasodilatores, inibidores da ECA ou antagonistas do cálcio. Lisboa, 21 de Dezembro de 1990 O Agente Cíic.d da Propriedade Industriai