HU193029B - Process for preparing carboxy-alkanoyl-peptide-alkylamide derivatives - Google Patents

Process for preparing carboxy-alkanoyl-peptide-alkylamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193029B
HU193029B HU822541A HU254182A HU193029B HU 193029 B HU193029 B HU 193029B HU 822541 A HU822541 A HU 822541A HU 254182 A HU254182 A HU 254182A HU 193029 B HU193029 B HU 193029B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alanyl
amide
alanine
preparation
ethyl
Prior art date
Application number
HU822541A
Other languages
English (en)
Inventor
Evzen Kasafirek
Premysl Fric
Jan Slaby
Alena Roubalova
Original Assignee
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa Vereinigte Pharma Werke filed Critical Spofa Vereinigte Pharma Werke
Publication of HU193029B publication Critical patent/HU193029B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az /1/ általános képletű /karboxi-alkanoil/-peptid-/alkil-amid/-származékok előállítására. Az /1/ képletben
R jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport, különösen fenil-etil-csoport;
A jelentése peptid kötésű prolii- vagy alanilcsoport;
B jelentése peptid kötésű prolii- vagy alanilcsoport;
X jelentése -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2vagy -CH = CH-csoport; és n értéke 0 vagy I.
A dipeptid-/alkil-amid/-származékok hatásos elasztáz-gátlók /lásd a 855 851 számú és 856 064 számú belga szabadalmi leírást/. Ebben az esetben olyan dipeptid-szekvenciákról van szó, amelyek aminosavösszetétele az elasztolitikus /elasztáz enzimmel hasítható/ szubsztrátum szempontjából optimális; ilyen dipeptid-szekvencia például az alanil-alanin vagy az alanil-prolin. A fentebb idézett szabadalmi leírásokban azonban nem vesznek figyelembe teljes mértékben néhány új ismeretet, amelyek az elasztáz enzim és a szubsztrátum közötti kölcsönhatásra vonatkoznak, és a tapasztalatok szerint egy hatásos gátló anyag funkciója szempontjából döntő szerepet játszanak. Korábbi közlésekben, amelyek szerzői a hasnyálmirigy-elasztáz enzim szempontjából optimális szubsztrátummal foglalkoznak, megállapították, hogy az enzim és a szubsztrátum kölcsönhatása szempontjából a P4-S4 és P5 - S5 közötti elektrosztatikus kötődés döntő jelentőségű [J. Schechter és A. Berger: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 32, 898 /1968/], és ez már az elsődleges kölcsönhatás előtt előnyben részesül [Eur. J. Biochem. 69,
1 /1976/, FEBS Lett. 40, 353 /1974/].
Meglepő módon arra a megállapításra jutottunk, hogy a gátló anyag /inhibitor/ N-terminális részén lévő karboxilcsoport egy hid ofób csoporttal /például az acetilcsoport10 tál/ összehasonlítva a gátlóképességet lényegesen fokozza, amint ezt az ilyen típusú szubszt átumok elasztolitikus hidrolízise állandóinak a növekvése mutatja. Egy elasztolitikus gátló anyag tulajdonságai úgyanúgy függe15 nek a peptidlánc hosszúságától, mint a szubsztrátumok sajátságai [Eur. J. Biochem. 69, 1 /1976/]; egy tripeptid gátlóképessége nagyobb, mint egy dipeptidé. In vitro kísérletek során meghatároztuk a 3-karboxi-propionil20 és 4-karboxi-butiril-di- és tripeptidek gátlási állandóit /Ki értékeit/, mégpedig a hasnyálmirigy-elasztáz és egy kromogén /színképző/ szrbsztrátum segítségével: szubsztrátumként sz rkcinil- vagy glutaril-tetraalanin-p-nitro25 -aralidet alkalmaztunk. E vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat mutatja. Hasonló módon határoztuk meg az új inhibitorok gátlási állandóit /Ki értékeit/ humán elasztáz enzim-azaz emberi duodenumból származó elasztáz-segít30 ségével, kolecisztokinínnel /E,/ végzett stimulálás útán, illetve emberi hasnyálmirigy vezetékének kanülözésével kapott, liofilizált hasnyálmirigynedv /E2/ segítségével, és összehasonlítottuk a sertés hasnyálmirigyéből kapott elasztázzal /E3/. E kísérletek eredményei a 2. táblázatban láthatók.
. táblázat
Acilezett di- és tripeptid-/a'-kil-amid/-származékok gátlási állandói /K{ értékei/
A gátló anyag /jumól/
Suc-/Ala/, -NAn Glt-/Ala^ -NAn
Suc-/Ala/a -NH-Et 95,2 166
Glt-/Ala/Z -NH-Et 68,1 109
Suc-/Ala/4 -NH-EtPh 1 456 666
Glt-/Ala/a -NH-EtPh 982 770
Suc-/Ala/, -NH-Me 510 680
Glt-/Ala/3 -NH-Me 280 320
Suc-/Ala/3 -NH-Et 20 29
Glt-/Ala/3 -NH-Et 8,8 8,4
Mal/Ala/j -NH-Et 35 30
Ac-/Ala/S -NH-Et 28 46
Suc-/Ala/3 -NH-Pr 6,8 4,5
Glt-/Ala/a -NH-Pr 2,5 2,5
Suc-/Ala/3 -NH—iBu 816 1 474
Glt-/Ala/S -NH-iBu 668 794
Suc-Ala-Pro-NH-Et 1 1 1 80
Suc-Ala-Pro-NH-iBu 2 042 5 747
Suc-Ala-Ala-Pro-NH-Et 2,5 4,7
Glt-Ala-Ala-Pro-NH-Et 1,6 2,7
-2193029
Magyarázat a táblázathoz:
Suc = szukcinil-, azaz 3-karboxi-propionil-;
Glt = glutaril-, azaz 4-karboxi-butiril-;
Mai — 3-karboxi-akriloil-;
Ac = acetil-; 5
Me = metil-;
Et = etil-;
Pr = propil-;
iBu =izobutil-; és
EtF’h = fenil-etil-csoport.
Az alanin yAla/ és a prolin /Pro/ L konfigurációjuak.
2. táblázat
Acilezett tripeptid-/alkil-amid/-s;:ármazékok gátlásí ____________________állandói__/Kt__értékei/____________
A gátló anyag Ki /jtmól f
Suc- •/Alá/, -NAn Glt- /Alá/ , -NAn
E, E, E, E E, E,
3 1 3
Ac-/Ala/S -NH-Et 238 (»9 28 123 117 46
Mal-/Ala/, -NH-Et 87 69 35 73 117 30
Suc-/Ala/3 -NH-Et 76 29 20 89 47 29
Glt-/Ala/j -NH-Et 15 7,4 8,8 19 19 8,4
Suc-Ala-Ala-Pro-NH-E t 14 23 2,5 19 17 4,7
G1t-Ala-Ala-Pro-NH-E t 10 2,9 1,6 12 13, 8 2,7
Suc-/Ala/j -NH-Pr 12 13 6,8 21 14 4,5
Glt-/Alá/3 -NH-Pr 11 3,8 2,5 7,2 4, 5 2,5
Magyarázat a táblázathoz:
Suc = szukcinil-;
Glt = glutaril-;
NAn = 4-nitro-anilin;
Et = etil-;
Pr — propil-;
Mai — 3-karboxi-akriloil-, azaz maleil-csoport.
A patkány kísérletes úton — dezoxikolsav-nátriumsónak a szervre való hatásával — előidézett hasnyálmirigygyulladása során végzett in vivő vizsgálatokban Glt-/Ala/3-NH-Et 20 mg mennyiségének egyidejű intraperitoneális alkalmazásakor a szérum-amiláz koncentrációja csökkent. A Glt-/Ala/3-NH-Et, Glt-Ala-Ala-Pro-NH-Et és -különösen a Glt-Ala-Ala-Pro-NH-Pr /patkányonként 20 mg adagban/ 30-40 százalékkal csökkentették annak az ödémának a kifejlődését, amelyet elasztáz enzimnek a patkányok talpába való szubkután befecskendezésével idéztünk elő.
Az ismert alkanoil-származékokkal /dipeptidek/ összehasonlítva [Bioorgan. Chem.8, 299 /1979/} az elasztolítikus hidrolízis gátlásának jelentős /egy nagyságrenddel erősebb/fokozódása figyelhető meg, ami az N-terminális szubsztituens jellegének fontosságára utal.
A találmány szerinti gátló anyagok /inhibitorok/ egyetlen nemtermészetes csoportot sem tartalmaznak, s így terápiás alkalmazáskülönösen az akut /heveny/ hasnyálmirigygyulladás, a krónikus elzáródásos tüdőmegbetegedések /obstrukciós tüdőbetegségek/ és egyes ízületi gyulladások — során nemkívánt reakciók /mellékhatások/ fellépésétől nem kell tartanunk.
Az /1/ általános képletű /karboxi-alkanoil/-peptid-/alkil-amid/-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy először egy /11/ általános képletű vegyületet — ahol R és A jelentés ugyanaz, mint az /1/ képletben — egy /111/ általános képletű vegyülettelahol B jelentése ugyanaz, mint az /1/ képletben, és Y könnyen lehasítható védőcsoportot, 35 például benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent— reagáltatunk, majd az így kapott közbenső terméket a védőcsoport lehasítása után egy /IV/ általános képletű dikarbonsavszárma4θ zékkal — ahol.X jelentése ugyanaz, mint az /1/ képletben — különösen valamilyen anhidriddel, monohalogeniddel, monoészterrel vagy monoamiddal visszük kölcsönhatásba.
Ezeknek a biológiailag aktív peptideknek 45 a szintézise végrehajtható lényegében az oldatban végzett fragmentum-kondenzációval vagy a lépésenként végzett aminosavas felépítéssel, azaz az úgynevezett „stepwise“ — módszerrel vagy szilárd fázisban végzett szinté50 zissel.
Védőcsoportként a közbenső termékek esetében alkalmazhatunk uretán-tipusú csoportot /például a benzil-oxi-karbonil-csoportot/; vagy gyengén savas közegben lehasítható csoportokat /amilyen például a tercier-butoxi-karbonil- vagy az o-nitro-benzol-szulfenil-csoport/; vagy valamilyen fémmel, adott esetben elektrolitikus úton redukálható csoportot /például 2-halogén-etoxi-karbonil-csoportot/.
A kondenzációs reakciókat az azid- vagy a karbodiimid-módszerrel, valamint a vegyes anhidridek alkalmazásával hajtottuk végre; ugyanígy alkalmazható azonban bármilyen más, a peptidszintézisre használható eljárás.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
-3193029
1. példa /Benzil-oxi-kar bonil/-alanin-/etil-a mid/ előállítása
23,3 g /benzil-oxi-karbonil/-alanin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 15 ml N-etil-piperidint adunk, az oldatot -10°C-ra hűtjük, és 14 ml szekunder-butil-/klór-forjniát/-ot adagolunk hozzá, majd 8 percen át -6°C hőmérsékleten keverjük, utána 30 ml 4,1 mólos tetrahidrofurános etil-amin oldatot teszünk hozzá. Ezután 30 percig 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk. Ezt az oldatot rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, s utána vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-karbonáton megszárítjuk, és ismét bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátból és petroléterből átkristályosítva 18,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op: 116-117°C.
Alanin-/etil-amid/ hidrobromid előállítása g /benzil-oxi-karbonil/-alanin-/etil-amid/-ot 40 ml 36%-os ecetsavas brómhidrogén-oldatban oldunk, az oldathoz 1 óra elmúltával 150 ml étert adunk, és az edény falának dörzsölésével megindítjuk a kristályosodást. A kristályos csapadékot szűrjük, éterrel alaposan átmossuk és exszikkátorban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid fölött megszárítjuk. így 7,7 g cím szerinti hidrobromidot kapunk, op.: 224-226°C.
A cím szerinti vegyület R/-értéke n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve /futtatva//czt az oldószereíegyet a következőkben Srvel jelöljük/ 0,26; n-butanol, ecetsav, piridin és víz 15:3:10:6 arányú elegyével kifejlesztve /futtatva/ /ezt az oldószerelegyet a következőkben S2-vel jelöljük/ 0,58.
/Benzil-oxi-karbonil/-alanil-a la nil-alanin-/etil-amid/ előállítása
3,08 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanin-hidrazid 100 ml tetrahidrofuránnal és 4 ml azeotrópos sósavval készült oldatához -12°C hőmérsékleten 690 mg nátrium-nitrit 2,8 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, utána 8 percen át keverjük, miközben -10°C-ra hűtjük, majd a reakcióelegyet 200 ml előzetesen lehűtött etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist -15°C hőmérsékleten telített konyhasóoldattal készült 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk, és alanin-/etil-amid/ 40 ml dimetil-formamiddal készült, előzőleg -10°C-ra hűtött oldatához adjuk. [Az alanin-/etil-amid/-ot 1,97 g hidrobromid 1,4 ml N-etilpiperidinnel való közömbösítésével készítjük]. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot lepároljuk, és a szilárd maradékot 50 ml izopropanol és 50 ml dimetil-formamid elegyéből, 250 ml víz hozzáadásával átkristályositjuk. így 2,71 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 271-273°C, [a]20 -8,3° / c = 0,3, dimetil-forrnamid/.
Elemzés: C19H28N4O5 /M — 392,5/
Számított: C 58,15; H 7,19; N 14,28%. Talált: C 57,97; H 7,27;N 13,93%.
Alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása 1 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-alanin /etil-amid/ 3 ml 36%-os ecetsavas brómhid ogénsavval készült oldatát 1 órán át állni hagyjuk, és utána 30 ml étert adunk hozzá. A csapadék formájában kivált hidrobromidot szűrjük, 2 órán át exszikkátorban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk, majd 20 inl 90%-os vizes metanolban oldjuk, és OH-ciklusban lévő Zerolit FF ioncserélővel ionmentesítjük. A metanolos eluátumot bepároljuk. a maradékot metanol-benzol-eleggyel végzett azeotróp desztilláció segítségével megszárítjuk, fgy 495 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 259-260°C, [a]i°-67,l° /c = =0 3, metanol/.
\ cím szerinti vegyület R, értéke az Sj jelű oldószereleggyel kifejlesztve 0,14, az S2 oldoszereleggyel futtatva 0,58.
Elemzés: C],H22N4O3 /M = 258,3/
Számított: C 51,15; H 8,58; N 21,69%. Talált: C 50,82; H 8,63;N 21,37%.
Áz alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ hidrobromid analitikai mintáját metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, op.: 284-289°C Elemzés: C, ,H22N4O6.HBr /M = 339,2/
Számított: C 38,95; H 6,83; N 16,52%. Talált: C 38,70; H 6,91; N 16,18%.
, 3-Karboxi-propionil/-alanil-alanil-alanin-/et 1-amid/ előállítása
260 mg alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ 5ml dimetil-formamiddal és 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 300 mg borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kivált kristályos terméket kiszűrjük, tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk. A terméket 18 ml vízből átkristályosítva 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 285-287°C, [α]2θ-61,8° /c = 0,3, 50%-os metanol/.
Eienzés: C15H26N4O6 /M — 359,2/
Számított: C 50,16; H 7,30; N 15,60%. Talált: C 50,10; H 7,40; N 15,61 %.
/ 4-Karboxi-butiril/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása
E vegyületet a 3-karboxi-propionil-származékhoz hasonló módon, glutársavanhidriddel végzett acilezés útján állítjuk elő. A hozam 65%, op.: 278-280°C, [a]2o-85,O° /c = 0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C16H28N4O5 /M = 372,4/
Számított: C 51,60; H 7,58; N 15,04%. Talált: C 51,24; H 7,68; N 14,90%.
2. példa /Benzil-oxi-karbonil/-alanin-/fenil-etil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt etil-amidhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 87%, op.: 125-126°C, [α]2θ-2,7° /c = 0,3, dimetil-fornamid/.
-4193029
Elemzés: CI9H22N2O3 /M = 326,3/
Számított: C 69,94; H 6,80; N 8,59%. Talált: C 70,32; H 7,01; N 8,70%.
/Benzii-oxi-karbonil/-a lanil-a lanin-/feníl-etil-a mid/előál 1 ítása
4,9 g alanin-/fenil-etil-amid/ [e vegyületet a megfelelő benzil-oxi-karbonil-származékból 36%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldattal állítjuk elő /Rf-értéke 0,44 az S, eleggyel, és 0,58 az S2 eleggyel kifejlesztve/ / futtatva/] és 5,6 g /benzil-oxi-karbonil/-alanin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -5°C-ra hűtjük, és 5,5 g N,N’ -diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Ezután egy órán át 0°C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután az N,N’-diciklohexil-karbamidot leszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot rendre átdörzsöljük In sósavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium-hidro· gén-karbonát oldattal és ismét vízzel, és utána 150 ml etanol és 100 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. így 7,75 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyúlethez, op.: 211-212°C [α],° -1,95° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C22H27N3O4 /M = 397,5/
Számított: C 66,55; H 6,85; N 10,57%. Talált: C 66,89; H 6,99; N 10,74%.
Alanil-alanin-/fenil-etil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 93%, op.: 107-110°C, Rf-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,31, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,63, [a]20 - 44,9° /c= =0,3, metanol/.
Elemzés: C,4H21N3O2 /M = 263,4/
Számított: C 63,85; H 8,04; N 15,96%. Talált: C 63,38; H 8,14; N 16,20%.
/3-Karboxi-propionil/-a lanil-a lanin-/feni I-etil-amid/ előállítása
E vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példában leírt /3-karboxi-propionil/ -alanil-alanil-a lanin-/fenil-etil-amid/-ot. A hozam 63%, op.: 209-211°C, [a]2<U5,3° /c —-0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C,8H25N3O5 /M = 364,2/
Számított: C 59,37; H 6,92; N 11,54%. Talált: C 59,22; H 6,85; N 11,82%.
/4-Karboxi-butiril/-alanil-alanin-/fenil-etil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt /4-karboxi-butiril/-alanil-alanil-a lanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 57%, op.: 208-209°C, [α]2θ-61,4° /c = 0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C19H27N3O4 /M = 377,5/
Számított: C 60,46; H 7,21; N 11,13%. Talált: C 59,58; H 7,19; N 11,25%.
3. példa
Prolin-/etil-amid/ előállítása g /benzil-oxi-karbonil/-prolin 10 ml ecetsavval készült oldatához 40 ml 36%-os jégecetes brómhidrogénsav-oldatot adunk, a reakcióelegyet egy órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 300 ml étert, és a levált /nem kristályos/ hidrobromidot 2órán át exszikkátorban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid fölött megszárítjuk. Ezután 60 ml ammóniával telített kloroformban 0°C hőmérsékleten szuszpendáljuk, 20 percig állni hagyjuk, majd 3°C hőmérsékleten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 5,7 g nemkristályos terméket kapunk, melynek Rf-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,25. az S2 eleggyel kifejlesztve 0,56.
/ Benzil-oxi-karbonil/-a lanil-prolin-/éti 1-amid/ előállítása
5,6 g prolin-/etil-amid/ és 9,0 g /benzil-oxi karbonil/-alanin 5ml dimetil-formamiddal és 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -5°C-ra hűtjük, és 9,0 g N,N*-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, utána 0°C hőmérsékleten egy órán át keverjük, és 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált N,N’ -diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szü letet bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz keverékében oldjuk, és a szerves fázist rendre 1 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszorítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml éter és 30 ml petroléter elegyéből átkristályositva
5,4 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyületliez, op.: 99-101°C, [ct]20 -93,4° /c = 0,3, me*anol/.
Elemzés: C18H25N3O4 /M = 347,4/
Számított: C 62,23; H 7,25; N 12,09%. Talált: C 62,13; H 7,44; N 11,70%.
Alanil-prolin-/etil-amid/ előállítása E vegyületet a prolin-/etil-amid/-hoz hasorló módon állítjuk elő a megfelelő benzil-oxi-karbonil-származékból. A hozam kvantitat'v, a cím szerinti vegyület Rf-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,13, az S2 eleggyel kifej 'észt ve 0,57.
/3-Karboxi-propionil/- al a ni 1 -p rol in -/éti 1 -anid/ előállítása
500 mg alanil-prolin-/etil-amid/ 10 ml dícxánnal és 0,25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 500 mg borostyánkősavanhidridet adunk, az oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 10 ml aceton és 30 ml éter elegyéből átkristályositjuk. így a cím szerinti vegyületet 510 mg hozammal kapjuk, op.: 139-111°C, [a]p°-129,2° /c = 0,3, 50%-osmetancl/.
Elemzés: CiSH26N4O6 /M=359,2/
Számított: C 53,53; H 7,38; N 13,38%. Talált: C 52,90; H 7,45; N 12,98%.
4. példa /Benzil-oxi-ka rbonil/-a lanil-a lanil-prolin-/etil-amid/ előállítása
2,45 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-prolin-/etil-amid/-ot 36%-os jégecetes brómhidrog< nsav-oldattal reagáltatunk, és utána OH-ciklusban lévő Zerolit FF-vel felszabadítjuk ar. alanil-prolin-/etil-amid/-ot. Ez utóbbit
-5193029 ml dimetil-formamidban oldjuk, -5°C-ra hűtjük, és 1,55g /benzil-oxi-karbonil/-alanint és 1,6 g N,N -diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, utána 3°C-on 12 órán át állni hagyjuk, a kivált N,N’ -diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nemkristályos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 3°C hőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűrve 1,75 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.:
138- 139°C, [α]ρ°-47,0ο /c = 0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C2,H30N4O5 /M = 418,4/
Számított: C 60,27; H 7,23; N 13,39%. Talált: C 59,97; H 7,21; N 13,12%.
/Benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-prolin-/etil-amid/ előállítása
14,7 g /benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanin és 7,6 g prolin-/etil-amid/ /e terméket a megfelelő benzil-oxi-karbonil-származékból készítjük/ 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -5°C-ra hűtjük, 11,0 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet a szokott módon feldolgozzuk. így
10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:
139- 140°C, [α] b-46,5° /c = 0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C21H30N4O5 /M = 418,5/
Számított: C 60,27; H 7,23; N 13,39%. Talált: C 60,08; H 7,55; N 13,32%.
Alanil-alanil-prolin-/etil-amid/ előállítása E vegyületet a megfelelő benzil-oxi-karbonil-származékból ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példában leírt alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-ot. A hozam 69%, op.: 109-111°C, R/-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,14, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,42, [tx)p° -126,1° /c = =0,3, metanol/.
Elemzés: C13H24N4O3 /M = 284,4/
Számított: C 54,91; H 8,51; N 19,70%. Talált: C 54,43; H 8,61; N 19,44%.
/4-Karboxi-butiril/-alanil-alanil-prolin-/etil-amid/ előállítása
4,0 g alanil-alanil-prolin-/etil-amid/ 25 g dimetil-formamiddal készült oldatához 1,7 g glutársavhidridet adunk, és az oldatot egy órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a nemkristályos maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk. Ezután 48 órán át 3°C hőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált terméket szűrjük. így 3,6 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 154-156°C, [α]ξ° -137,3° /c=0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C,8H30N4O4 /M=418,5/
Számított: C 54,26; H 7,59; N 14,06%. Talált: C 53,96; H 7,75; N 13,87%.
/3-Karboxi-propionil/-alanil-alanil-prolin-/etil-amid/ előállítása
E vegyületet a /3-karboxi-propionil/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 71 %, op.: 185-186°C, [a] 20 -69,3° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C17H2gN4O5 /M=385,2/
Számított: C 53,01; H 7,33; N 14,55%. Talált: C 52,74; H 7,45; N 14,44%.
5. példa /Benzil-oxi-karbonil/-alanin-/izobutil-amid/ előállítása g /benzil-oxi-karbonil/-alanin 200 ml diklór-metánnal és 14 ml N-etil-piperidinnel készült oldatához -10°C hőmérsékleten 14 ml szek.-butil-/klór-formiát/-ot adunk, az oldatot -5ÖC hőmérsékleten 10 percig keverjük, és utána 8,5 g izobutil-amin 40 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. A feldolgozást az
1. példában leírt módon végezzük, és a kapott terméket 60 ml etil-acetát és 200 ml petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így 20,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 109-111 °C, [α]ξθ -8,7° /c=0,3, dimetil-formamid/. Elemzés: C15H22N2O3 /M=278,4/
Számított: C 64,73; H 7,97; Ν 10,06%. Talált: C 64,45; H 8,01; N 9,83%.
Alanin-/izobutil-amid/ előállítása
E vegyületet a megfelelő benzil-oxi-karbonil-származékból az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő; R/-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,32, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,69.
/Benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-alanin-/izobutil-amid/ előállítása
E vegyületet a megfelelő /benzil-oxi-karbonii/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 58%, op.: 260-262°C, [a]20 -10,9° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: é21H32N4O5 /M=42O,5/
Számított: C 59,98; H 7,67; N 13,32%. Talált: C 59,63; H 7,70; N 13,20%.
Alanil-alanil-alanin-/izobutil-amid/ előállítása
E vegyületet a megfelelő alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 76%, op.: 249-252°C. A vegyület Rf-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,28, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,68, [a] p-66,4° /c=0,3, metanol/.
Elemzés: C13H26N4O3.H2O /M=304,4/
Számított: C 51,30;H 9,27;N 18,41%. Talált: C 51,10; H 8,73; N 18,71 %.
Elemzés céljára az alanil-alanil-alanin-/izobutil-amid/ hidrobromid egy mintáját metanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, op.: 214-216°C.
Elemzés: C13H26N4O3.HBr /M=367,3/
Számított: C 42,51;H 7,41; N 15,25%. Talált: C 42,54; H 7,36; N 15,23%.
/3-Karboxi-propionil/-alanil-alanil-alanin-/izobutil-amid/ előállítása
E vegyületet a megfelelő etil-amid-származékhoz hasonlóan állítjuk elő. A hozam 81%,op.: 283-286°C [α]20-5δ;2° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C17H30N4O6 /M=387,2/
Számított: C 52,74; H 7,81; N 14,47%. Talált: C 52,34; H 7,93; N 14,58%.
-6193029 /4-Karboxi-butiril/-alanil-alanil-alanin-/izobutil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt etil-amid-származékhoz hasonlóan állítjuk elő. A hozam 69%, op.: 292-293°C, [α]ξθ -82,7° /c=0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C18H32N4O5 /M=400,5/
Számított: C 53,99; H 8,05; N 13,99%. Talált: C 54,33; H 7,88; N 14,19%.
6. példa /Benzil-oxi-karbonil/-alanin- /propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt /benzil-oxi-karbonil/-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 87%, op.: 118-119°C, [a]4u 8,4° /c=0,3, dimetil-formamid/. Elemzés: C14H2qN2O3 /M=264,3/
Számított: C 63,62; H 7,63; N 10,60%. Talált: C 63,64; H 7,74; N 10,46%.
/Benzil-oxi-karbonil/-alanil-alanil-alanin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt, megfelelő etil-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 56%, op.: 268-269°C, [a]p° -10,6° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C20H30N4O5 /M=406,5/
Számított: C 59,10; H 7,44; N 13,78%. Talált: C 58,74; H 7,61;N 13,78%.
Alanil-alanil-alanin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt, megfelelő alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 71%, op.: 265-268°C. A vegyület Rrértéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,18, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,57, [a]20 -82,1° /c=0,3, 50%-os metanol/. Elemzés: C12H24N4O3 /M=272,4/
Számított: C 52,92; H 8,88; N 20,57%. Talált: C 53,15; H 8,87; N 20,54%.
/3-Karboxi-propionil/-alanil-alanil-alanin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt, megfelelő etil-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 88%, op.: 284-287°C, [α]ζ-59,1° /c=0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C16H28N4O6 /M—373,2/
Számított: C 51,50; H 7,56; N 15,01 %. Talált: C 51,69; H 7,52; N 14,67%.
/4-Karboxi-butiril /-alanil-alanil-alanin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt, megfelelő etil-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 89%, op.: 283-285°C, [oc]i° -84,7° /c=0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C17H30N4O5 /M=386,5/.
Számított: C 52,84; H 7,82; N 14,50%. Talált: C 53,24; H 7,92; N 14,55%.
7. példa /Benzil-oxi-karbonil/-prolin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt, megfelelő /benzil-oxi-karbonil/-a lanin-származékhoz hasonlóan állítjuk elő. A hozam 83%, op.: 74-75°C.
Elemzés: C16H22N2O3 /M=290,4/
Számított: C 66,19; H 7,64; N 9,65%. Talált: C 66,05; H 7,41; N 9,52%.
Prolin-/propil-amid/ előállítása E vegyületet a 3. példában leírt prolin-/e‘il-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő, Rf-értéke az S! eleggyel kifejlesztve 0,21, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,61.
/Benzil-oxi-karbonil/-a lanil-prolin-/propil amid/ előállítása
E vegyületet a 3. példában leírt, megfelelő eti!-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 73%, op.: 117-120°C. Elemzés: C,9H27N3O4 /M=361,4/
Számított: C 63,14; H 7,53; Ν 11,63%. Talált: C 63,03; H 7,39; Ν 11,28%.
Alanil-prolin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. és 3. példában leírt etil-ainid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 79%, Rf-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,14, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,49.
/Benzil-oxi-karbonil/-a lani I-alanil-prolin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet /benzil-oxi-karbonil/-alaninból és alanil-prolin-/propil-amid/-ból ugyanúgy állítjuk elő, mint a /benzil-oxi-karbonil/-alanin-/etil-amid/-ot. A hozam 71%, op.: 101-103°C, [cc]20 -47,7° /c=0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C22H32N4O5 /M=432,5/
Számított: C 61,09; H 7,46; N 12,95%. Talált: C 61,11; H 7,69; N 12,98%.
Alanil-alanil-prolin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet a 4. példában leírt, megfelelő etil-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 68%, op.: 103-105°C, a vegyület Rf-értéke az S] eleggyel kifejlesztve 0,12, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,56, [a]i02*53,3° /c = 0,3, metanol/.
Elemzés: C14H26N4O3 /M=298,4/
Számított: C 56,35; H 8,78; N 18,78%. Talált: C 55,87; H 8,93; N 18,78%.
/ 4-Karboxí-butiril/-alanil-alanil-prolin-/propil-amid/ előállítása
E vegyületet a 4. példában leírt etil-amid-származékhoz hasonló módon állítjuk elő. A lozam 73%, op.: 131-134°C, [a]20 -148,7° /c=0,3, 50%-os metanol/.
Elemzés: C19H32N4O4 /M=412,5/
Számított: C 55,32;H 7,82; N 13,58%. Talált; C 55,25; H 7,99; N 13,74%.
8. példa /Benzil-oxi-karbonil/-prolil-alanin-/metil-észter/ előállítása
12,45 g /benzil-oxi-karbonil/-prolin /e terméket a megfelelő hidroklorid 7,0 g-jábói szabadítjuk fel/és 7 ml N-etil-piperidin 40 ml diklór-metánnal készült oldatát -5°C-ra hűtük, 11,0 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az így kapott szuszpenziót 7
-7193029 egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 12 órán át 3°C-on állni hagyjuk. Ekkor a kivált Ν,Ν'-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet rendre In sósavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml etil-acetát és 500 ml petroléter elegyéből átkristályosítva 12,2 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 45-49°C.
/Benzil-oxi-karbonil/-prolil-alanin-hidrazid előállítása
10,0 g /benzil-oxi-karbonil/-prolil-alanin-/metil-észter/ 100 ml metanollal készült oldatához 7,5 ml 80%-os hidrazin-hidrátot adunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután bepároljuk, és a szilárd maradékot 40 ml vízből atkristályosítjuk. így 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-143°C. 2U
Elemzés: C,6H22N4O4 /M=344,4/
Számított: · C 57,47; H 6,63; N 16,76%. Talált: C 57,41; H 6,85; N 16,90%.
/Benzil-oxi-karbonil/-prolil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása 25
E vegyületet /benzil-oxi-karbonil/-prolil-alaninból és alanin-/etil-amid/-ból az 1. példában leírt, megfelelő /benzil-oxi-karbonil/-alanil-aianil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 49%, op.: 219- 30
-220°C, [u] 20 -36,2° /c = 0,3, dimetil-formamid/.
Elemzés: C21H30N4O5 /M=418,5/
Számított: C 60,27; H 7,23; N 13,39%. „
Talált: C 60,08; H 7,41; N 13,22%.
Prolii-alanil-a lanin-/etil-amid/ előállítása E vegyületet az 1. példában leírt alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 53%, op.:216-219°C, a 4θ vegyület R/-értéke az S, eleggyel kifejlesztve 0,07, az S2 eleggyel kifejlesztve 0,54.
Elemzés: C,3H24N4O3 /M=284,4/
Számított: C 54,91; H 8,51; N 19,17%. Talált: C 54,49; H 8,42; N 19,39%.
/4-Karboxi-butiril/-prolii-alanil-a lan in- 45
-/etil-amid/ előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt /4-karboxi-butiril/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/-hoz hasonló módon állítjuk elő. A hozam 44%, op.: 172-177°C. 50
E;emzés: C,gH30N4O4 /M=398,5/
Számított: C 54,26; H 7,59; N 14,06%. Talált: C 54,81; H 7,43; N 14,38%.
9. példa /3-Karboxi-akriloil/-alanil-alanil-alanin-/etil-amid/ előállítása
260 mg alanil-aianil-alanin-/etil-amid/ ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60°C-ra melegítjük, 200 mg maleinsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 30 percig 80’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lepároljuk, és a maradékot dimetil-formamid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 185 mg hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely 260-266°C-on bomlás közben olvad, [a]» -35,6°, /c = 0,5, dimetil-formamid/.
Elemzés: C15H24N4O6 /M=356,4/
Számított: C 50,55; H 6,78; N 15,72%. Talált: C 49,97; H 7,13; N 15,83%.

Claims (1)

1. Eljárás az /1/ általános képletű karboxi -a lkanoil/-peptid-/alkil-a mid/-származél:ok előállítására— ahol az /1/ képletben
R jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport, különösen fenil-etil-csoport;
A jelentése peptid kötésű prolii- vagy alanilcsoport;
B jelentése peptid kötésű prolii- vagy alanilcsoport;
X jelentése -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2vagy ,CH=CH- csoport; és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy először egy /11/ általános képletű vegyületet— ahol R és A jelentése ugyanaz, mint az /1/ képletben—egy /111/ általános képletű vegyülettel—ahol B jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és V könnyen lehasítható védőcsoportot, például benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent—reagáltatunk, majd az így kapott közbenső terméket a védőcsoport lehasítása után egy /IV/ általános képletű dikarbonsavszármazékkal— ahol X jelentése ugyanaz, mint az /1/ képletben— különösen valamilyen anhidriddel, nonohalogeniddel, monoészterrel vagy monoamiddal reagáltatjuk.
HU822541A 1981-08-07 1982-08-06 Process for preparing carboxy-alkanoyl-peptide-alkylamide derivatives HU193029B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS815977A CS226907B1 (en) 1981-08-07 1981-08-07 Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193029B true HU193029B (en) 1987-08-28

Family

ID=5405786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822541A HU193029B (en) 1981-08-07 1982-08-06 Process for preparing carboxy-alkanoyl-peptide-alkylamide derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4554100A (hu)
JP (1) JPS5849351A (hu)
BE (1) BE894065A (hu)
CA (1) CA1238902A (hu)
CH (1) CH653038A5 (hu)
CS (1) CS226907B1 (hu)
DE (1) DE3229632A1 (hu)
FR (1) FR2510990B1 (hu)
GB (1) GB2104082B (hu)
HU (1) HU193029B (hu)
IT (1) IT1156108B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS231228B1 (en) * 1982-10-01 1984-10-15 Evzen Kasafirek Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
AU583578B2 (en) * 1984-12-14 1989-05-04 Australian Commercial Research & Development Limited Amino acid and peptide inhibitors of human leucocytic elastase
FR2733995B1 (fr) * 1995-05-09 1997-07-25 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments
CA2990668A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Wenbin Ying Ionizable compounds and compositions and uses therefof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4064236A (en) * 1975-12-23 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Peptide carbazates and pharmaceutical composition
US4029772A (en) * 1975-12-23 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Peptide carbazates
CH626872A5 (hu) * 1976-06-21 1981-12-15 Hoffmann La Roche
US4187216A (en) * 1976-06-25 1980-02-05 Hoffmann-La Roche Inc. Dipeptide derivatives
FR2381023A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Delalande Sa Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IT8222506A0 (it) 1982-07-21
DE3229632A1 (de) 1983-02-24
FR2510990B1 (fr) 1986-05-09
DE3229632C2 (hu) 1988-06-23
IT8222506A1 (it) 1984-01-21
CH653038A5 (de) 1985-12-13
CS226907B1 (en) 1984-04-16
BE894065A (fr) 1982-12-01
IT1156108B (it) 1987-01-28
CA1238902A (en) 1988-07-05
GB2104082B (en) 1984-09-12
JPS5849351A (ja) 1983-03-23
GB2104082A (en) 1983-03-02
JPH0349918B2 (hu) 1991-07-31
US4554100A (en) 1985-11-19
FR2510990A1 (fr) 1983-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
US5066643A (en) Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
JPH0437070B2 (hu)
EP0000063B1 (en) Dipeptide derivatives of 7-(n-alpha-substituted or non-substituted x-arginyl)-amino-4-methyl-coumarin
CZ118393A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon
JPH089634B2 (ja) アミジノフェニルアラニン誘導体およびそれらの製法
GB2171103A (en) Fluorinated/chlorinated peptides
US5206343A (en) Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids
CA1092097A (en) Dipeptide derivatives
CA1095027A (en) Dipeptide derivatives
CA2065585A1 (en) Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them
IE883321L (en) Novel derivatives of l-proline, their preparation and their biological uses
US4528133A (en) Biologically active tripeptide and tetrapeptide alkylamides, and method for the preparation thereof
HU193029B (en) Process for preparing carboxy-alkanoyl-peptide-alkylamide derivatives
US6403561B1 (en) Tripeptidylpeptidase inhibitors
HU180925B (en) Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
US4797471A (en) Peptide derivatives having an inhibitory action on hydroxylating enzymes, a process for their preparation, agents containing them, and their use
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
EP0058567A1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters
CA2158643A1 (en) New glucocorticoids
US3362947A (en) Acylated peptides containing up to four amino acid residues, at least one of which is a basic amino acid
US4350628A (en) Preparation of dehydropeptides
US5091510A (en) Retro-inverso analogues of thymopentin, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
US3304296A (en) Para-arylazophenylmethyloxycarbonyl groups as amino protecting groups in peptide synthesis
KASAFÍREK et al. Anionic inhibitors of pancreatic and leukocyte elastase. Alkylamides of 3-carboxypropionyl-and 4-carboxybutyrylalanine peptides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee