SE457087B - Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents

Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma

Info

Publication number
SE457087B
SE457087B SE8305123A SE8305123A SE457087B SE 457087 B SE457087 B SE 457087B SE 8305123 A SE8305123 A SE 8305123A SE 8305123 A SE8305123 A SE 8305123A SE 457087 B SE457087 B SE 457087B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
ala
alanyl
alanine
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
SE8305123A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8305123D0 (sv
SE8305123L (sv
Inventor
E Kasafirek
P Fric
J Slaby
A Roubalova
Original Assignee
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa Vereinigte Pharma Werke filed Critical Spofa Vereinigte Pharma Werke
Publication of SE8305123D0 publication Critical patent/SE8305123D0/sv
Publication of SE8305123L publication Critical patent/SE8305123L/sv
Publication of SE457087B publication Critical patent/SE457087B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10Tetrapeptides
    • C07K5/1021Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

457 Û87 2 10 15 20 25 30 35 glutarsyra. Den närvarande alfa-aminogruppens försvagande effekt på den anjoniska växelverkan för karboxylgruppen, dvs. den partiella intramolekylära neutraliseringen, undertrycktes genom lämplig N-acylsubstitution. Det noterades med förvåning att en hydrofob rest i anslutning till karboxylgruppen i in- hibitormolekylens N-terminala del mycket påtagligt ökade sådana anjoniska inhibitorers elastasinhiberande verkan.
Dessutom är denna Xi (inhiberingskonstant)-förstärkning be- roende pâ den nämnda N-acylsubstitueringen inte Begränsad till de acylerade asparagin- och ghnzmhuyraàziwnenlñan en likartad effekt observerades i respektive alkenylderivaten av bärnstenssyra och glutarsyra.
Den nya typen av anjoniska elastasinhibitorer med införliva- de N-acylerade rester av asparaginsyra eller glutaminsyra eller med alkenylsubstituerade bärnstenssyra- eller glutar- syrarester i inhibitormolekylens N-terminala del efterlik- nar i viss utsträckning en del strukturella enheter i det naturliga elastassubstratet, det s.k. elastinet. Såsom är förut känt innehåller elastin ett ökat förhållande av sura och hydrofoba aminosyror. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visade in vitro hög inhiberingsaktivitet mot pankreas- och leukocytelastas; de respektive testresultaten finns sammanställda i tabell I nedan.
Tabell I Inhiberingskonstanter Xi för elastasinhibitorerna PE Inhibitor §i[mmol/ sienna/rum *i cn-/Ala/B-vai-nm 'l Suc-/Ala/¿-NAn°) Ac-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 0,12 0,191 0,19 Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et 0,034 1,0 0,025 Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,193 0,18 0,178 ¿ _\ 10 15 20 25 30 35 457 osv Forts. tabell I ' PB Inhibitor Ki¿gggl[ G1:-/Ala/4-uAn*1 Git-/Ala/3-val-uAn*) Sue-/Ala/4-NAn*) str-Asp-Ala-Ala-Pro-nn-ißu 0,12 0,136 0,12 Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,0018 ingen inhibering o,o025 nde-Ala-Ala-Ala-nu-isu o,o93 0.515 0,099 nde-Ala-Ala-Pro-nu-Pr 0,0006 0-10 z 0,ooo5 Unn-Asp-A1a-Ala-Pro-nn-Et 0,0054 0,012 z-sin-A1a-Ala-Ala-Na-En 0,173 0:72 0,028 *) NAn betecknar en rest av p-nitroanilin , AC - acetyl, Btr - butyryl, Et - etyl, Pr - propyl, ißu - iso- butyl, Suc - succinyl, dvs 3-karboxipropionyl, Glt - glutaryl, dvs 4-karboxibutyryl, Dde - 2-dodecenylsuccinyl, UDA - undeka- noyl, z - bensyloxikarbonyl, PE - pankreas-elastas, LE - leuco- cyt-elastas.
Elastasinhibitorerna enligt föreliggande uppfinning är fullstän- digt fria från onaturliga enheter och grupper. Detta ger anled- ning att förvänta sig mycket obetydliga, icke önskvärda bieffek- ter eller ingen förekomst alls därav under deras terapeutiska användning, isynnerhet för behandlingen av akut pankreatitis, kroniska, luftvägsspärrande lungsjukdomar (lungemfysem) 'och vissa former av artrit.
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning för behandling av de nu nämnda sjukdomstillstånden kännetecknas i huvudsak av att de som aktiv komponent innehåller biologiskt aktiva-tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider med den allmänna formeln I i en doseringsform tillsammans med vanliga farmaceutis- ka fyllmedel, bärmaterial och/eller hjälpmedel. 457 087 10 15 20 25 30 35 De biologiskt aktiva_tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider- na med den allmänna formeln I enligt ovan kan framställas med ett flertal olika metoder. Ett fördelaktigt förfarande för deras framställning innefattar sålunda omsättningen av en förening med den allmänna formeln II H -'B - Ala - A - NH - R1 (11) där R1 tydelse och H betecknar en väteatom, med en förening med den , A och B har ovan i samband med formel I angiven be- allmänna formeln III cQoR3 /CH / 2 | 2 n R - CH - COOH (IPI) där R2 och n har den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen och R3 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en aralkylgrupp med 7 kolatomer, och efterföljande eliminering av den skyddande gruppen R3 från mellanprodukten med den allmänna formeln IV COOR3 /ca / 2 I 2 “ 1 R - ca - co - B - Ala - A - NH - R (IV) där R1, R2, R3, A, B och n har ovan angivna betydelse.
Ett annat förfarande för framställning av föreningarna med den allmänna formeln I består i att en förening med den allmänna formeln II enligt ovan omsättes med en förening med den allmänna formeln V OOR3 /CH2/n Y - NH - ÄH - coon (V) där R3 och n har ovan i samband med formeln III angivna be- tydelse och Y är en skyddande grupp, så att man erhåller en e» 10 15 20 25 30 35 40 457 os? förening med den allmänna formeln VI cooR3 I /çnz/n (VI) Y- Na - cn - co - B - Ala - A - NH - RI där Rl, A, B och n har ovan i samband med formeln I angiven betydelse, R3 har den i samband med formeln III angivna be- tydelsen och Y har samma betydelse som i formel V,varefter 3 och/eller Y elimineras och den de skyddande grupperna R bildade mellanprodukten kombineras med ett reaktivt derivat av en karboxylsyra med den allmänna formeln VII 2 - coon (VII) R där R2 har samma betydelse som i formel I med undantag för alkenylgruppen, företrädesvis med dess anhydrid, halogenid eller ester, och eventuellt den valfritt resterande, skyddande gruppen elimineras.
Ytterligare ett annat förfarande för framställning av före- ningarna med den allmänna formeln I består i omsättningen av en förening med den allmänna formeln II enligt ovan med ett reaktivt derivat av en dikarboxylsyra med den allmänna formeln VIII coon I /ca:/n (VIII) 2 I R - ca - coon där R2 och n har ovan i samband med formeln I angivna be- tydelse, företrädesvis med dess anhydrid, monohalogenid eller ester.
Framställningen av de biologiska aktiva peptidderivaten enligt föreliggande uppfinning kan genomföras i princip antingen medelst fragmentkondenseringstekniken i en lösning eller med hjälp av den successiva (stegvisa) utformningen från motsvarande amino- syraderivat i en lösning eller på en fast bärare.
Lämpliga skyddande grupper för mellanprodukterna är t.ex. grupperna 10 20 30 35 40 457 087 av uretantyp (t.ex.'en bensyloxikarbonylgruppb men även sådana grupper som är borttagbara genom milt sur hydrolys (t.ex. en t-butyloxikarbonyl- eller o-nitrobensensulfenylgrupp) eller genom reducering med en metall eller elektrolytiskt (t.ex. en 2-halogenetyloxikarbonylgrupp) kan användas.
Kondensationsreaktionerna kan utföras antingen med hjälp av azid-, karbodiimid- eller blandanhydridmetoden,men även andra metoder inom den preparativa peptidkemin kan utnyttjas.
Ytterligare detaljer i förfarandet illustreras med hjälp av följande exempel. Produkternas identitet och renhet verii fierades blïa. genom elementaranalys och de funna värdena motsvarar de beräknade värdena inom snäva toleransgränser.
Förkortningar (se även tabell I): Asp/OBzl/ -asparty1-beta-bensylester, Glu/OBzl/-glutamylgamma- bensylester, Pro-NH2-prolinamid, BOC - t-butyloxikarbonyl, Cpr-kaproyl, DCCI - N.N'-dicyklohexylkarbodiimid, DCU - N,N'- dicyklohexylkarbamid, DME - dimetylformamid, PE - petroleum- eter, THF - tetrahydrofuran.
Exempel l Nueacetylaspartyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av Ac-Asp/0Bzl/(530 mg, 2 mmol) och Ala-Ala- Pm-Nn-ißu (630 mg, z mmol) i mar (20 m1), kyla 11111 -2o°c, behandlades med DCCI (440 mg). Efter 3 timmars Omröring vid OOC och 12 timmars förvaring vid rumstemperatur filtrerades DCU-utfällningen av, tvättades med DMF och filtratet avdunstades.
Aterstoden blandades med AcOEt (8 ml) vid 30°C, varefter olöst materialfiltnmgfies av Efter 12 timmars förvaring vid 3oC kristalliserade den kombi- nerade AcOEt-lösningen så att man erhöll 54Q=mg (45 %) Ac-Asp- /0Bzl/-Ala-Ala-Pro-NH-iBu. Det analytiska provet kristalli- serades pâ liknande sätt, smp. 176-l79°C. : En lösning av föregående förening (440 mg, 0,7 mmol) i Me0H (20 ml) innehållande AcOH (0,5 ml) och Pd-svart (50 mg) mätta- des med väte i två timmar. Katalysatorn filtrerades bort. 10 15 20 25 30 35 457 087 tvättades med MeOH och_filtratet avdunstades. Den icke-kristallina återstoden löstes i AcOEt (15 ml) och efter 12 timmars förvaring vid 3°C avskildes den kristallina produkten, tvättades med AcOEt och PE och torkades till konstant vikt. Utbytet var 245 mg av den i rubriken angivna produkten, smp. 127-l30°C (frân 2-propanol- AcOEt). ' Exemgel 2 N“-butyrylaspartyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av BOC-Asp/OBzl (1,6 g, 5 mmol) och Ala-A1a-Pro- Nn-ißu (1,ss g, s moi) i omr (se m1), kyla till -zo°c, :ae-_ handlades med,DCCI (1,1 g). Efter 3 timmars omröring vid 0°C och 12 timmars förvaringxfid rumstemperatur filtrerades DCU- fällningen av, tvättades med DMF och filtratet avdunstades.
Aterstoden löstes i CH2Cl2 (60 ml) och lösningen skakades successivt med l % citronsyra, 5 % NaHCO3 och vatten, torkades över Na S04, avdunstades och sedan slutfördes torkningen genom azeotrošisk destillation med bensen - THF. Den erhållna, icke- kristallina BOC-Asp/OBzl/-Ala-Ala-Pro-NH-iBu löstes i isättika (5 ml) och 2,9 M HCl - Ac0H-lösning (5 ml) tillfördes. Efter 3 timmars förvaring utfälldes den bildade hydrokloriden med eter (150 ml), dekanterades sedan med samma lösningsmedel och torkades i en exsickatoröver NaOH och P2O5,sâ att man erhöll icke-kristallin, kromatografiskt homogen,skummartad Asp/OBzl/- Ala-Ala-Pro-NH-iBu.HCl; Rf= 0,30/S1, 0,80/S2.
S1: n-butanol - ACOH - vatten 4:l:l, S2: n-butanol - ACOB - pyridin - vatten l5:3:l0:6.
Ovannämnda produkt löstes i vatten (20 ml), varefter mättad, vat- tenhaltig NaHCO3-lösning (5 ml) tillsattes och med kylning till 5°C tillfördes droppvis under loppet av 30 minuter en lösning av smörsyraanhydrid (l ml) i THF (5 ml). Efter ytterligare 30 minuters omröring och kylning avdunstades lösningen, varefter återstoden suspenderades i varm AcOEt (10 ml), saltfällningen filtrerades av, tvättades med samma lösningsmedel (5 ml) och sedan fick filtratet stå i 12 timmar vid 3°C för att kristal- lisera. Kristallerna avskildes, tvättades successivt med AcOEt 10 15 20 25 35 40 457 087 och PE och torkades till konstant vikt. Utbytet uppgick till 350 mg av str-Asp/oßzl/-Ala-Ala-Pro-nn-iau, amp. 149-1s1°c zaconty. mess bydrogenolys med hjälp av förfarandet som beskrevs för Ac-Asp- föreningen i exempel l gav den i rubriken angivna produkten (76 %), amp. leo-1s3°c (2-propamal-Aaozt).
Exempel 3 N"-kaprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid En lösning av BOC-Glu/0Bzl/ (655 mg, 2 mmol) och Ala-A1a-Ala- un-isu (573 mg, 2 mmol) 1 nmr (15 ml), kyla till -2o°c, be- handlades med DCCI (440 mg) och blandningen omrördes vid OQC i 3 timmar och fick sedan stå vid rumstemperatur i 12 timmar.
DCU-fällningen filtrerades av, tvättades med DMF och filtratet indunstades. Den fasta återstoden löstes i AcOEt, tvättades successivt med l % citronsyra, S % NaHCO3 och vatten, varefter lösningen avdunstades och återstoden kristalliserades ur kokande 2-propanol (15 ml) genom tíllsättning av PE (150 ml). Den er- hållna BOC-Glu/OBzl/-Ala-Ala-Ala-NH-iBu (670 mg, 55 %) smälte vid 199-203°C. Dess syrabehandling enligt förfarandet i exempel 2 gav Glu/OBzl/-Ala-Ala-Ala-NH-iBu.HCl i ett utbyte av 69 %.
Rf = 0,20/S1, 0,75/S2.
En lösning av denna produkt (360 mg, 0,7 mmol) i THF (10 ml) och 2,5 %-ig vattenhaltig NaHCO3 (40 ml) kyld till l0°C, behand- lades med en lösning av kaproylklorid (145 mg) i THF (2 ml), tillsatt i tvâ portioner under loppet av 15 minuter. Efter 1 timmes omröring justerades reaktionsblandnïngen med l M HC1 till pH=4, varefter lösningsmedlet avdrevs och den vatten- haltiga lösningen surgjordes till pH=2. Efter 12 timmars för- varing vid 3°C uppsamlades den kristallina produkten, tvättades med vatten och torkades till konstant vikt så att man erhöll cpr-Glu/os21/-Ala-Ala-Ala-nn-isu (290 mg), smp. 266-27o°c (2-propanol - AcOEt). Dess hydrogenolys med hjälp av förfaran- det i exempel l gav den i rubriken angivna produkten (62 %), amp. 224-227°c.
Exempel 4 N-(2-dodecenylsuccinyl)alanyl-alanyl-alanin-etylamid En lösning av Ala-Ala-Ala-NH-Et (520 mg, 2 mmol) i DMF (10 ml) 1) 10 15 20 30 35 40 9 457 087 behandlades med 2-dodegenylbärnstenssyraanhydrid (l,05 g).
Blandningen värmdes i 1 timme vid 70°C, lösningsmedlet av- drevs och PE tillsattes för att fälla ut produkten. Kristalli- sering ur 2-propanol och PE gav Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et (72 %), smp. 225-229°C. Det analytiska provet kristalliserades på lik- nande sätt den smälte vid 231-z34°c. nf=o,73/sl, 0,78/sz. ¿ë7š° = -4,os° (c = 0,2, DNF).
Exempel 5 N-(2-dodecenylsuccinyl)alany1-alanyl-prolin~propylamid Denna förening erhölls på liknande sätt som föregående substans.
Utbytet var 66 %, smp. 97-99°C. ¿§7š° = -4s,s° (C = 0,2, Dnr).
Exempel 6 N*-bensyloxikarbonylglutamyl-alanyl~a1anyl-prolin-etylamid7 En lösning av Ala-Ala-Pro-NH-Et (600 mg, 2 mmol) i DMF (10 ml) behandlades med Z-glutaminsyraanhydrid (600 mg, 2,4 mmol).
Efter 1 timmes uppvärmning vid 60°C avdunstades reaktions- blandníngen, varefter den icke-kristallina återstoden blandades med AcOEt (30 ml) och efter 12 timmars förvaring vid 3°C upp- samlades kristallerna på filter och tvättades successivt med AcOEt och PE. Utbytet var 1,1 g rå produkt, smp. 75~80°C.
Vid kristallisering ur AcOEt och PE smälüaden rena substansen vid 101-1o3°c.
Exempel 7 N*-acetylaspartyl-glycyl~alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av Z-Gly-Ala (7,84 g, 28 mmol) och N-hydroxibenso- triazol (3,92 g) i CHCI3 (50 ml) och DMF (30 ml) blandades med en lösning av Pro-NH-iBu (28 mmol) i CHCI3 (56 ml), kyld till -s°c, den behandlades med nccr (s,e1 g). after 2 timmars dm- röring vid 0°C och 3 timmars omröring vid rumstemperatur av- filtrerades DCU-fällningen, varefter filtratet avdunstades och återstoden löstes i butanol och skakades successivt med l % citronsyra, 5 % NaHCO3 och vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades. Kristallisering ur AcOEt gav 4,5 g (37 %) Z-Gly-Ala-Pro-NH-iBu. Efter upprepad kristallisering med hjälp 10 15 20 30 35 457 os? 1” av samma förfarande smälte den rena substansen vid 135-13700. [š7šo= -72,70 (c = 0,2, DMF). Dess kondensation med Ac-Asp/ÖBzl/ med förfarandet enligt exempel l gav Ac-Asp/OBzl/-Gly-Ala-Pr0- NH-iBu (52 %), smp. 185-19000. Dess hydrogenolys med hjälp av förfarandet i exempel l gav den i rubriken angivna produkten, smp. 142-146°c.
Exempel 8 N*-undekanoylaspartyl-alanyl-alanyl-pro1in~etylamid Kondensationen av BOC-Asp/OBzl/ med Ala-Ala-Pro-NH-Et med karbo- diimidmetoden på liknande sätt som beskrivits i exempel 1 och efterföljande debensyleringsförfarande enligt samma exempel gav BOC-Asp~A1a-Ala-Pro-NH-Et (68 %), Rf = 0,75/S1. Dess fort- satta behandling skedde enligt förfarandet i exempel 3 med användning av undekanoylklorid för acyleringen och gav den i rubriken angivna produkten, smp. 184-189°C (ur vatten). Analys av aminosyrasammansättning: Asp 1,02, Pro 1,04, Ala 1,97.
Exempel 9 N*-acetylaspartyl-prolyl-alanyl-alanin-etylamid Kondensationen av Z-Pro-Ala med Ala-NH-Et med förfarandet i exempel 7 gav Z-Pro-Ala-Ala-NH-Et, smp. 219-220°C (ur 2- propanol - Ac0Et), ÉÉYÉO = -36,20 (c = 0,2, DMF). Denna mellan- produkt omvandlades på liknande sätt somteskrivits i exempel 2 successivt till soc-Asp/oszl/-Prc-Ala-Ala-nu-Et, smp. 133-13s°c (AcoEt - PE), 45:71? = -61,1° (c =o,2, Meom", Acp/oBz1/~1>rc-A1a- Ala-Na-Ecxnci, cmp. 189-193°c (neon - Efizo), cch Ac-Asp/osz1/- Prc-Ala-Ala-Na-mc, smp. 191-193°c (Acost - PE), gš7š° = -6s,5° (c = 0,2, Me0H). Hydrogenolysen av den senare produkten med hjälp av förfarandet i exempel 1 gav den i rubriken angivna föreningen, smp. 153-lS5°C (smältning påbörjade vid l43°C).
I]

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 457 G37 _ 11 Patentkrav
1. Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider, k ä n n e t e c k n a d e av den allmänna formeln I: COOH 2 [çfizjn 1 R-cH-co-B-Ala-A-NH-R (I) där R1 betecknar en alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, A är en peptidiskt bunden alanin- eller prolinrest, B är en pegti- diskt bunden glycin-, alanin- eller prolinrest, n är ett helt tal av 1 eller 2 och R2 är en alkylkarbonylaminogrupp med 2 till 12 kolatomer, en alkenylgrupp med 6 till 12 kolatomer el- ler en bensyloxikarbonylaminogrupp.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av Nä?acetylaspartyl-alanyl-a1any1-prolin-isobu- tylamid.
3. Förening enligt_krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av NN-butyrylaspartyl-alanyl-a1anyl-pro1in-isobu- tylamid.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av NM-kaprylglutamyl-alanyl~alanyl-a1anin-isobutyl- amid.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-dodecenylsuccinyl-alanyl-alanyl-a1anin-etyl- amid.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-dodecenylsuccinyl-alany1-alanyl-prolin-pro- pylamid.
7. Farmaceutiska kompositioner för behandling av akut pankrea- tit, kronisk luftvägsspärrande lungsjukdom (lungemfysem) och 10 15 457 087 12 vissa former av artrit, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv komponent innehåller biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider med den allmänna formeln I: COOH >l CH 2 I' 27” 1 R - CH - CO - B - Ala - A - NH - R (I) där R1 betecknar en alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, A beteck- nar en peptidiskt bunden alanin- eller prolinrest, B är en pep- tidiskt bunden glycin-, alanin- eller prolinrest, n är ett helt tal av 1 eller 2 och R2 betecknar en alkylkarbonylaminogrupp med 2 till T2 kolatomer, en alkenylgrupp med 6 till 12 kolatomer eller en bensyloxikarbonylaminogrupp, i en doseríngsform till- sammans med vanliga farmaceutiska fyllmedel, bärmaterial och/el- ler hjälpmaterial.
SE8305123A 1982-10-01 1983-09-22 Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma SE457087B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827013A CS231228B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8305123D0 SE8305123D0 (sv) 1983-09-22
SE8305123L SE8305123L (sv) 1984-04-02
SE457087B true SE457087B (sv) 1988-11-28

Family

ID=5418471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8305123A SE457087B (sv) 1982-10-01 1983-09-22 Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4528133A (sv)
JP (1) JPS5978150A (sv)
BE (1) BE897844A (sv)
CA (1) CA1243306A (sv)
CH (1) CH658251A5 (sv)
CS (1) CS231228B1 (sv)
DE (1) DE3335865A1 (sv)
FR (1) FR2533920B1 (sv)
GB (1) GB2127830B (sv)
HU (1) HU193048B (sv)
IT (1) IT1171092B (sv)
SE (1) SE457087B (sv)
YU (1) YU195383A (sv)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ285911B6 (cs) * 1997-04-30 1999-11-17 Vúfb, A. S. Oligopeptidické inhibitory elastáz
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
CZ2002421A3 (cs) * 1999-08-09 2002-09-11 Tripep Ab Prostředek pro potlačení aktivace transkripce, represe transkripce, sestavování bakteriálního holotoxinu, polymerizace aktinu, agregace beta-amyloidního peptidu, sestavování tubulínového komplexu, způsob potlačení, způsob léčby a prevence lidských chorob, Alzheimerovy choroby a rakoviny, způsob přípravy léčiva a léčivo
BR0014806A (pt) * 1999-10-18 2002-06-11 Firmenich & Cie Composição perfumante ou artigo perfumado, utilização de um composto, processos para a perfumação de têxteis, e para intensificar ou prolongar o efeito de difusão do odor caracterìstico de um álcool odorante desenvolvido para têxteis, e, composto
US6593455B2 (en) * 2001-08-24 2003-07-15 Tripep Ab Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof
EP1436317A1 (en) * 2001-09-19 2004-07-14 Tripep Ab Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof
PL378163A1 (pl) * 2003-02-21 2006-03-06 Tripep Ab Pochodna glicynoamidu do hamowania replikacji HIV
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
WO2016044400A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Massachusetts Institute Of Technology Block copolymer complex coacervate core micelles for enzymatic catalysis in organic solvent
WO2017217855A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Erasmus University Medical Center Rotterdam Geminoid lipopeptide compounds and their uses
WO2022235051A1 (ko) 2021-05-03 2022-11-10 한국화학연구원 에스테르 작용기를 포함하는 유색 고분자로부터 색을 발현하는 이물질을 제거하기 위한 추출제, 추출 방법 및 유색 고분자 혼합물로부터 에스테르 작용기를 포함하는 고분자를 화학적으로 선별하는 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972773A (en) * 1975-04-29 1976-08-03 Sagami Chemical Research Center Process for producing peptide
CH627735A5 (de) * 1976-06-25 1982-01-29 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von dipeptidderivaten.
US4167449A (en) * 1976-07-29 1979-09-11 American Hospital Supply Corporation Composition and method for determining transferase and protease activity
US4155916A (en) * 1977-08-29 1979-05-22 Dolbeare Frank A Fluorescence method for enzyme analysis which couples aromatic amines with aromatic aldehydes
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4336186A (en) * 1978-08-03 1982-06-22 Gargiulo Robert J Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
US4275153A (en) * 1978-08-03 1981-06-23 American Hospital Supply Corporation Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
CS226907B1 (en) * 1981-08-07 1984-04-16 Kasafirek Evzen Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides
US4371466A (en) * 1981-10-07 1983-02-01 American Home Products Corporation Mammalian collagenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GB2127830A (en) 1984-04-18
DE3335865C2 (sv) 1991-03-14
FR2533920B1 (fr) 1986-08-14
GB8324970D0 (en) 1983-10-19
CS231228B1 (en) 1984-10-15
YU195383A (en) 1986-08-31
GB2127830B (en) 1986-08-13
IT8323059A1 (it) 1985-03-29
FR2533920A1 (fr) 1984-04-06
JPS5978150A (ja) 1984-05-04
SE8305123D0 (sv) 1983-09-22
DE3335865A1 (de) 1984-04-05
CA1243306A (en) 1988-10-18
IT1171092B (it) 1987-06-10
US4528133A (en) 1985-07-09
IT8323059A0 (it) 1983-09-29
SE8305123L (sv) 1984-04-02
CH658251A5 (de) 1986-10-31
JPH0359919B2 (sv) 1991-09-12
HU193048B (en) 1987-08-28
BE897844A (fr) 1984-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sani et al. Total synthesis of tubulysins U and V
SE457087B (sv) Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
JPH0678355B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
US4401658A (en) Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them
JPS63250360A (ja) サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント
US4725645A (en) Process for synthesising peptides
Abraham et al. Design, synthesis, and testing of antisickling agents. 2. Proline derivatives designed for the donor site
SU963463A3 (ru) Способ получени трипептидамидов
Bodanszky et al. Synthesis of biocytin-containing peptides
US5089476A (en) Glutamic acid derivatives
JPH0647599B2 (ja) ヘプタノイル―Glu―Asp―Ala―アミノ酸系免疫賦活薬
US4250086A (en) Method and composition for preparation of H-SAR-LYS-SAR-GLN-NH2
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
US5965700A (en) Preparation of active peptides
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
CA1238902A (en) Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides
JPH049800B2 (sv)
JPH09512802A (ja) 新規テトラペプチド、その製造及び使用
Olma a-Hydroxymethylphenylglycine and a-Hydroxymethylphenylalanine: Synthesis, Resolution, and Absolute Configuration
SU702030A1 (ru) -Пептидилтиогликозиды ацетил- -глюкозамина в качестве лигандов в аффинной хроматографии
Dubois et al. Vitamin K dependent carboxylation: synthesis and biological properties of tetrazolyl analogs of pentapeptidic substrates
Beecham The Synthesis of Some Peptides of L-Leucine and Glycine
JPH0363560B2 (sv)
RU2303602C2 (ru) Способ получения трипептидов
JPH1036345A (ja) カルボン酸スクシンイミジルエステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8305123-5

Effective date: 19930406

Format of ref document f/p: F