SE457087B - Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents
Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE457087B SE457087B SE8305123A SE8305123A SE457087B SE 457087 B SE457087 B SE 457087B SE 8305123 A SE8305123 A SE 8305123A SE 8305123 A SE8305123 A SE 8305123A SE 457087 B SE457087 B SE 457087B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ala
- alanyl
- alanine
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 benzyloxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- WRVOKCWYGWEFLY-SDADXPQNSA-N (3s)-3-acetamido-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-(2-methylpropylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O WRVOKCWYGWEFLY-SDADXPQNSA-N 0.000 claims 1
- RCFIUNVVBOEKGQ-RQLHVLPXSA-N 3-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-(ethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pentadec-4-enoic acid Chemical group C(C)NC([C@@H](NC([C@@H](NC([C@@H](NC(C(CC(=O)O)C=CCCCCCCCCCC)=O)C)=O)C)=O)C)=O RCFIUNVVBOEKGQ-RQLHVLPXSA-N 0.000 claims 1
- QYKQXPJQWTVTDU-DRNWNIILSA-N 3-[[(2S)-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-1-[(2S)-2-(propylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]propan-2-yl]amino]propan-2-yl]carbamoyl]pentadec-4-enoic acid Chemical group C(CC)NC([C@H]1N(CCC1)C([C@@H](NC([C@@H](NC(C(CC(=O)O)C=CCCCCCCCCCC)=O)C)=O)C)=O)=O QYKQXPJQWTVTDU-DRNWNIILSA-N 0.000 claims 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBNAOFZZPGSWLZ-GUBZILKMSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]-n-ethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N RBNAOFZZPGSWLZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000899 L-alpha-glutamyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XWTMYYYVPZCGGP-DCAQKATOSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]-n-propylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N XWTMYYYVPZCGGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XMVYSQUPGXSTJR-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XMVYSQUPGXSTJR-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- CCIBGDNXMPNUHL-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CCIBGDNXMPNUHL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TYIVESPAFTXHDJ-FXQIFTODSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(ethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]propanamide Chemical compound CCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N TYIVESPAFTXHDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SKPCTMWFLGENTL-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-n-ethylpropanamide Chemical compound CCNC(=O)[C@H](C)N SKPCTMWFLGENTL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBDPLCQVFWEIS-ZOBUZTSGSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(ethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YEBDPLCQVFWEIS-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
457 Û87 2 10 15 20 25 30 35 glutarsyra. Den närvarande alfa-aminogruppens försvagande effekt på den anjoniska växelverkan för karboxylgruppen, dvs. den partiella intramolekylära neutraliseringen, undertrycktes genom lämplig N-acylsubstitution. Det noterades med förvåning att en hydrofob rest i anslutning till karboxylgruppen i in- hibitormolekylens N-terminala del mycket påtagligt ökade sådana anjoniska inhibitorers elastasinhiberande verkan.
Dessutom är denna Xi (inhiberingskonstant)-förstärkning be- roende pâ den nämnda N-acylsubstitueringen inte Begränsad till de acylerade asparagin- och ghnzmhuyraàziwnenlñan en likartad effekt observerades i respektive alkenylderivaten av bärnstenssyra och glutarsyra.
Den nya typen av anjoniska elastasinhibitorer med införliva- de N-acylerade rester av asparaginsyra eller glutaminsyra eller med alkenylsubstituerade bärnstenssyra- eller glutar- syrarester i inhibitormolekylens N-terminala del efterlik- nar i viss utsträckning en del strukturella enheter i det naturliga elastassubstratet, det s.k. elastinet. Såsom är förut känt innehåller elastin ett ökat förhållande av sura och hydrofoba aminosyror. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visade in vitro hög inhiberingsaktivitet mot pankreas- och leukocytelastas; de respektive testresultaten finns sammanställda i tabell I nedan.
Tabell I Inhiberingskonstanter Xi för elastasinhibitorerna PE Inhibitor §i[mmol/ sienna/rum *i cn-/Ala/B-vai-nm 'l Suc-/Ala/¿-NAn°) Ac-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 0,12 0,191 0,19 Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et 0,034 1,0 0,025 Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,193 0,18 0,178 ¿ _\ 10 15 20 25 30 35 457 osv Forts. tabell I ' PB Inhibitor Ki¿gggl[ G1:-/Ala/4-uAn*1 Git-/Ala/3-val-uAn*) Sue-/Ala/4-NAn*) str-Asp-Ala-Ala-Pro-nn-ißu 0,12 0,136 0,12 Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,0018 ingen inhibering o,o025 nde-Ala-Ala-Ala-nu-isu o,o93 0.515 0,099 nde-Ala-Ala-Pro-nu-Pr 0,0006 0-10 z 0,ooo5 Unn-Asp-A1a-Ala-Pro-nn-Et 0,0054 0,012 z-sin-A1a-Ala-Ala-Na-En 0,173 0:72 0,028 *) NAn betecknar en rest av p-nitroanilin , AC - acetyl, Btr - butyryl, Et - etyl, Pr - propyl, ißu - iso- butyl, Suc - succinyl, dvs 3-karboxipropionyl, Glt - glutaryl, dvs 4-karboxibutyryl, Dde - 2-dodecenylsuccinyl, UDA - undeka- noyl, z - bensyloxikarbonyl, PE - pankreas-elastas, LE - leuco- cyt-elastas.
Elastasinhibitorerna enligt föreliggande uppfinning är fullstän- digt fria från onaturliga enheter och grupper. Detta ger anled- ning att förvänta sig mycket obetydliga, icke önskvärda bieffek- ter eller ingen förekomst alls därav under deras terapeutiska användning, isynnerhet för behandlingen av akut pankreatitis, kroniska, luftvägsspärrande lungsjukdomar (lungemfysem) 'och vissa former av artrit.
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning för behandling av de nu nämnda sjukdomstillstånden kännetecknas i huvudsak av att de som aktiv komponent innehåller biologiskt aktiva-tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider med den allmänna formeln I i en doseringsform tillsammans med vanliga farmaceutis- ka fyllmedel, bärmaterial och/eller hjälpmedel. 457 087 10 15 20 25 30 35 De biologiskt aktiva_tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider- na med den allmänna formeln I enligt ovan kan framställas med ett flertal olika metoder. Ett fördelaktigt förfarande för deras framställning innefattar sålunda omsättningen av en förening med den allmänna formeln II H -'B - Ala - A - NH - R1 (11) där R1 tydelse och H betecknar en väteatom, med en förening med den , A och B har ovan i samband med formel I angiven be- allmänna formeln III cQoR3 /CH / 2 | 2 n R - CH - COOH (IPI) där R2 och n har den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen och R3 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en aralkylgrupp med 7 kolatomer, och efterföljande eliminering av den skyddande gruppen R3 från mellanprodukten med den allmänna formeln IV COOR3 /ca / 2 I 2 “ 1 R - ca - co - B - Ala - A - NH - R (IV) där R1, R2, R3, A, B och n har ovan angivna betydelse.
Ett annat förfarande för framställning av föreningarna med den allmänna formeln I består i att en förening med den allmänna formeln II enligt ovan omsättes med en förening med den allmänna formeln V OOR3 /CH2/n Y - NH - ÄH - coon (V) där R3 och n har ovan i samband med formeln III angivna be- tydelse och Y är en skyddande grupp, så att man erhåller en e» 10 15 20 25 30 35 40 457 os? förening med den allmänna formeln VI cooR3 I /çnz/n (VI) Y- Na - cn - co - B - Ala - A - NH - RI där Rl, A, B och n har ovan i samband med formeln I angiven betydelse, R3 har den i samband med formeln III angivna be- tydelsen och Y har samma betydelse som i formel V,varefter 3 och/eller Y elimineras och den de skyddande grupperna R bildade mellanprodukten kombineras med ett reaktivt derivat av en karboxylsyra med den allmänna formeln VII 2 - coon (VII) R där R2 har samma betydelse som i formel I med undantag för alkenylgruppen, företrädesvis med dess anhydrid, halogenid eller ester, och eventuellt den valfritt resterande, skyddande gruppen elimineras.
Ytterligare ett annat förfarande för framställning av före- ningarna med den allmänna formeln I består i omsättningen av en förening med den allmänna formeln II enligt ovan med ett reaktivt derivat av en dikarboxylsyra med den allmänna formeln VIII coon I /ca:/n (VIII) 2 I R - ca - coon där R2 och n har ovan i samband med formeln I angivna be- tydelse, företrädesvis med dess anhydrid, monohalogenid eller ester.
Framställningen av de biologiska aktiva peptidderivaten enligt föreliggande uppfinning kan genomföras i princip antingen medelst fragmentkondenseringstekniken i en lösning eller med hjälp av den successiva (stegvisa) utformningen från motsvarande amino- syraderivat i en lösning eller på en fast bärare.
Lämpliga skyddande grupper för mellanprodukterna är t.ex. grupperna 10 20 30 35 40 457 087 av uretantyp (t.ex.'en bensyloxikarbonylgruppb men även sådana grupper som är borttagbara genom milt sur hydrolys (t.ex. en t-butyloxikarbonyl- eller o-nitrobensensulfenylgrupp) eller genom reducering med en metall eller elektrolytiskt (t.ex. en 2-halogenetyloxikarbonylgrupp) kan användas.
Kondensationsreaktionerna kan utföras antingen med hjälp av azid-, karbodiimid- eller blandanhydridmetoden,men även andra metoder inom den preparativa peptidkemin kan utnyttjas.
Ytterligare detaljer i förfarandet illustreras med hjälp av följande exempel. Produkternas identitet och renhet verii fierades blïa. genom elementaranalys och de funna värdena motsvarar de beräknade värdena inom snäva toleransgränser.
Förkortningar (se även tabell I): Asp/OBzl/ -asparty1-beta-bensylester, Glu/OBzl/-glutamylgamma- bensylester, Pro-NH2-prolinamid, BOC - t-butyloxikarbonyl, Cpr-kaproyl, DCCI - N.N'-dicyklohexylkarbodiimid, DCU - N,N'- dicyklohexylkarbamid, DME - dimetylformamid, PE - petroleum- eter, THF - tetrahydrofuran.
Exempel l Nueacetylaspartyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av Ac-Asp/0Bzl/(530 mg, 2 mmol) och Ala-Ala- Pm-Nn-ißu (630 mg, z mmol) i mar (20 m1), kyla 11111 -2o°c, behandlades med DCCI (440 mg). Efter 3 timmars Omröring vid OOC och 12 timmars förvaring vid rumstemperatur filtrerades DCU-utfällningen av, tvättades med DMF och filtratet avdunstades.
Aterstoden blandades med AcOEt (8 ml) vid 30°C, varefter olöst materialfiltnmgfies av Efter 12 timmars förvaring vid 3oC kristalliserade den kombi- nerade AcOEt-lösningen så att man erhöll 54Q=mg (45 %) Ac-Asp- /0Bzl/-Ala-Ala-Pro-NH-iBu. Det analytiska provet kristalli- serades pâ liknande sätt, smp. 176-l79°C. : En lösning av föregående förening (440 mg, 0,7 mmol) i Me0H (20 ml) innehållande AcOH (0,5 ml) och Pd-svart (50 mg) mätta- des med väte i två timmar. Katalysatorn filtrerades bort. 10 15 20 25 30 35 457 087 tvättades med MeOH och_filtratet avdunstades. Den icke-kristallina återstoden löstes i AcOEt (15 ml) och efter 12 timmars förvaring vid 3°C avskildes den kristallina produkten, tvättades med AcOEt och PE och torkades till konstant vikt. Utbytet var 245 mg av den i rubriken angivna produkten, smp. 127-l30°C (frân 2-propanol- AcOEt). ' Exemgel 2 N“-butyrylaspartyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av BOC-Asp/OBzl (1,6 g, 5 mmol) och Ala-A1a-Pro- Nn-ißu (1,ss g, s moi) i omr (se m1), kyla till -zo°c, :ae-_ handlades med,DCCI (1,1 g). Efter 3 timmars omröring vid 0°C och 12 timmars förvaringxfid rumstemperatur filtrerades DCU- fällningen av, tvättades med DMF och filtratet avdunstades.
Aterstoden löstes i CH2Cl2 (60 ml) och lösningen skakades successivt med l % citronsyra, 5 % NaHCO3 och vatten, torkades över Na S04, avdunstades och sedan slutfördes torkningen genom azeotrošisk destillation med bensen - THF. Den erhållna, icke- kristallina BOC-Asp/OBzl/-Ala-Ala-Pro-NH-iBu löstes i isättika (5 ml) och 2,9 M HCl - Ac0H-lösning (5 ml) tillfördes. Efter 3 timmars förvaring utfälldes den bildade hydrokloriden med eter (150 ml), dekanterades sedan med samma lösningsmedel och torkades i en exsickatoröver NaOH och P2O5,sâ att man erhöll icke-kristallin, kromatografiskt homogen,skummartad Asp/OBzl/- Ala-Ala-Pro-NH-iBu.HCl; Rf= 0,30/S1, 0,80/S2.
S1: n-butanol - ACOH - vatten 4:l:l, S2: n-butanol - ACOB - pyridin - vatten l5:3:l0:6.
Ovannämnda produkt löstes i vatten (20 ml), varefter mättad, vat- tenhaltig NaHCO3-lösning (5 ml) tillsattes och med kylning till 5°C tillfördes droppvis under loppet av 30 minuter en lösning av smörsyraanhydrid (l ml) i THF (5 ml). Efter ytterligare 30 minuters omröring och kylning avdunstades lösningen, varefter återstoden suspenderades i varm AcOEt (10 ml), saltfällningen filtrerades av, tvättades med samma lösningsmedel (5 ml) och sedan fick filtratet stå i 12 timmar vid 3°C för att kristal- lisera. Kristallerna avskildes, tvättades successivt med AcOEt 10 15 20 25 35 40 457 087 och PE och torkades till konstant vikt. Utbytet uppgick till 350 mg av str-Asp/oßzl/-Ala-Ala-Pro-nn-iau, amp. 149-1s1°c zaconty. mess bydrogenolys med hjälp av förfarandet som beskrevs för Ac-Asp- föreningen i exempel l gav den i rubriken angivna produkten (76 %), amp. leo-1s3°c (2-propamal-Aaozt).
Exempel 3 N"-kaprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid En lösning av BOC-Glu/0Bzl/ (655 mg, 2 mmol) och Ala-A1a-Ala- un-isu (573 mg, 2 mmol) 1 nmr (15 ml), kyla till -2o°c, be- handlades med DCCI (440 mg) och blandningen omrördes vid OQC i 3 timmar och fick sedan stå vid rumstemperatur i 12 timmar.
DCU-fällningen filtrerades av, tvättades med DMF och filtratet indunstades. Den fasta återstoden löstes i AcOEt, tvättades successivt med l % citronsyra, S % NaHCO3 och vatten, varefter lösningen avdunstades och återstoden kristalliserades ur kokande 2-propanol (15 ml) genom tíllsättning av PE (150 ml). Den er- hållna BOC-Glu/OBzl/-Ala-Ala-Ala-NH-iBu (670 mg, 55 %) smälte vid 199-203°C. Dess syrabehandling enligt förfarandet i exempel 2 gav Glu/OBzl/-Ala-Ala-Ala-NH-iBu.HCl i ett utbyte av 69 %.
Rf = 0,20/S1, 0,75/S2.
En lösning av denna produkt (360 mg, 0,7 mmol) i THF (10 ml) och 2,5 %-ig vattenhaltig NaHCO3 (40 ml) kyld till l0°C, behand- lades med en lösning av kaproylklorid (145 mg) i THF (2 ml), tillsatt i tvâ portioner under loppet av 15 minuter. Efter 1 timmes omröring justerades reaktionsblandnïngen med l M HC1 till pH=4, varefter lösningsmedlet avdrevs och den vatten- haltiga lösningen surgjordes till pH=2. Efter 12 timmars för- varing vid 3°C uppsamlades den kristallina produkten, tvättades med vatten och torkades till konstant vikt så att man erhöll cpr-Glu/os21/-Ala-Ala-Ala-nn-isu (290 mg), smp. 266-27o°c (2-propanol - AcOEt). Dess hydrogenolys med hjälp av förfaran- det i exempel l gav den i rubriken angivna produkten (62 %), amp. 224-227°c.
Exempel 4 N-(2-dodecenylsuccinyl)alanyl-alanyl-alanin-etylamid En lösning av Ala-Ala-Ala-NH-Et (520 mg, 2 mmol) i DMF (10 ml) 1) 10 15 20 30 35 40 9 457 087 behandlades med 2-dodegenylbärnstenssyraanhydrid (l,05 g).
Blandningen värmdes i 1 timme vid 70°C, lösningsmedlet av- drevs och PE tillsattes för att fälla ut produkten. Kristalli- sering ur 2-propanol och PE gav Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et (72 %), smp. 225-229°C. Det analytiska provet kristalliserades på lik- nande sätt den smälte vid 231-z34°c. nf=o,73/sl, 0,78/sz. ¿ë7š° = -4,os° (c = 0,2, DNF).
Exempel 5 N-(2-dodecenylsuccinyl)alany1-alanyl-prolin~propylamid Denna förening erhölls på liknande sätt som föregående substans.
Utbytet var 66 %, smp. 97-99°C. ¿§7š° = -4s,s° (C = 0,2, Dnr).
Exempel 6 N*-bensyloxikarbonylglutamyl-alanyl~a1anyl-prolin-etylamid7 En lösning av Ala-Ala-Pro-NH-Et (600 mg, 2 mmol) i DMF (10 ml) behandlades med Z-glutaminsyraanhydrid (600 mg, 2,4 mmol).
Efter 1 timmes uppvärmning vid 60°C avdunstades reaktions- blandníngen, varefter den icke-kristallina återstoden blandades med AcOEt (30 ml) och efter 12 timmars förvaring vid 3°C upp- samlades kristallerna på filter och tvättades successivt med AcOEt och PE. Utbytet var 1,1 g rå produkt, smp. 75~80°C.
Vid kristallisering ur AcOEt och PE smälüaden rena substansen vid 101-1o3°c.
Exempel 7 N*-acetylaspartyl-glycyl~alanyl-prolin-isobutylamid En lösning av Z-Gly-Ala (7,84 g, 28 mmol) och N-hydroxibenso- triazol (3,92 g) i CHCI3 (50 ml) och DMF (30 ml) blandades med en lösning av Pro-NH-iBu (28 mmol) i CHCI3 (56 ml), kyld till -s°c, den behandlades med nccr (s,e1 g). after 2 timmars dm- röring vid 0°C och 3 timmars omröring vid rumstemperatur av- filtrerades DCU-fällningen, varefter filtratet avdunstades och återstoden löstes i butanol och skakades successivt med l % citronsyra, 5 % NaHCO3 och vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades. Kristallisering ur AcOEt gav 4,5 g (37 %) Z-Gly-Ala-Pro-NH-iBu. Efter upprepad kristallisering med hjälp 10 15 20 30 35 457 os? 1” av samma förfarande smälte den rena substansen vid 135-13700. [š7šo= -72,70 (c = 0,2, DMF). Dess kondensation med Ac-Asp/ÖBzl/ med förfarandet enligt exempel l gav Ac-Asp/OBzl/-Gly-Ala-Pr0- NH-iBu (52 %), smp. 185-19000. Dess hydrogenolys med hjälp av förfarandet i exempel l gav den i rubriken angivna produkten, smp. 142-146°c.
Exempel 8 N*-undekanoylaspartyl-alanyl-alanyl-pro1in~etylamid Kondensationen av BOC-Asp/OBzl/ med Ala-Ala-Pro-NH-Et med karbo- diimidmetoden på liknande sätt som beskrivits i exempel 1 och efterföljande debensyleringsförfarande enligt samma exempel gav BOC-Asp~A1a-Ala-Pro-NH-Et (68 %), Rf = 0,75/S1. Dess fort- satta behandling skedde enligt förfarandet i exempel 3 med användning av undekanoylklorid för acyleringen och gav den i rubriken angivna produkten, smp. 184-189°C (ur vatten). Analys av aminosyrasammansättning: Asp 1,02, Pro 1,04, Ala 1,97.
Exempel 9 N*-acetylaspartyl-prolyl-alanyl-alanin-etylamid Kondensationen av Z-Pro-Ala med Ala-NH-Et med förfarandet i exempel 7 gav Z-Pro-Ala-Ala-NH-Et, smp. 219-220°C (ur 2- propanol - Ac0Et), ÉÉYÉO = -36,20 (c = 0,2, DMF). Denna mellan- produkt omvandlades på liknande sätt somteskrivits i exempel 2 successivt till soc-Asp/oszl/-Prc-Ala-Ala-nu-Et, smp. 133-13s°c (AcoEt - PE), 45:71? = -61,1° (c =o,2, Meom", Acp/oBz1/~1>rc-A1a- Ala-Na-Ecxnci, cmp. 189-193°c (neon - Efizo), cch Ac-Asp/osz1/- Prc-Ala-Ala-Na-mc, smp. 191-193°c (Acost - PE), gš7š° = -6s,5° (c = 0,2, Me0H). Hydrogenolysen av den senare produkten med hjälp av förfarandet i exempel 1 gav den i rubriken angivna föreningen, smp. 153-lS5°C (smältning påbörjade vid l43°C).
I]
Claims (7)
1. Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider, k ä n n e t e c k n a d e av den allmänna formeln I: COOH 2 [çfizjn 1 R-cH-co-B-Ala-A-NH-R (I) där R1 betecknar en alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, A är en peptidiskt bunden alanin- eller prolinrest, B är en pegti- diskt bunden glycin-, alanin- eller prolinrest, n är ett helt tal av 1 eller 2 och R2 är en alkylkarbonylaminogrupp med 2 till 12 kolatomer, en alkenylgrupp med 6 till 12 kolatomer el- ler en bensyloxikarbonylaminogrupp.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av Nä?acetylaspartyl-alanyl-a1any1-prolin-isobu- tylamid.
3. Förening enligt_krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av NN-butyrylaspartyl-alanyl-a1anyl-pro1in-isobu- tylamid.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av NM-kaprylglutamyl-alanyl~alanyl-a1anin-isobutyl- amid.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-dodecenylsuccinyl-alanyl-alanyl-a1anin-etyl- amid.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-dodecenylsuccinyl-alany1-alanyl-prolin-pro- pylamid.
7. Farmaceutiska kompositioner för behandling av akut pankrea- tit, kronisk luftvägsspärrande lungsjukdom (lungemfysem) och 10 15 457 087 12 vissa former av artrit, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv komponent innehåller biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider med den allmänna formeln I: COOH >l CH 2 I' 27” 1 R - CH - CO - B - Ala - A - NH - R (I) där R1 betecknar en alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, A beteck- nar en peptidiskt bunden alanin- eller prolinrest, B är en pep- tidiskt bunden glycin-, alanin- eller prolinrest, n är ett helt tal av 1 eller 2 och R2 betecknar en alkylkarbonylaminogrupp med 2 till T2 kolatomer, en alkenylgrupp med 6 till 12 kolatomer eller en bensyloxikarbonylaminogrupp, i en doseríngsform till- sammans med vanliga farmaceutiska fyllmedel, bärmaterial och/el- ler hjälpmaterial.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827013A CS231228B1 (en) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8305123D0 SE8305123D0 (sv) | 1983-09-22 |
| SE8305123L SE8305123L (sv) | 1984-04-02 |
| SE457087B true SE457087B (sv) | 1988-11-28 |
Family
ID=5418471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8305123A SE457087B (sv) | 1982-10-01 | 1983-09-22 | Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528133A (sv) |
| JP (1) | JPS5978150A (sv) |
| BE (1) | BE897844A (sv) |
| CA (1) | CA1243306A (sv) |
| CH (1) | CH658251A5 (sv) |
| CS (1) | CS231228B1 (sv) |
| DE (1) | DE3335865A1 (sv) |
| FR (1) | FR2533920B1 (sv) |
| GB (1) | GB2127830B (sv) |
| HU (1) | HU193048B (sv) |
| IT (1) | IT1171092B (sv) |
| SE (1) | SE457087B (sv) |
| YU (1) | YU195383A (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ285911B6 (cs) * | 1997-04-30 | 1999-11-17 | Vúfb, A. S. | Oligopeptidické inhibitory elastáz |
| JP2000256396A (ja) | 1999-03-03 | 2000-09-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤 |
| PL354122A1 (en) * | 1999-08-09 | 2003-12-29 | Tripep Abtripep Ab | Pharmaceutical compositions containing tripeptides |
| DE60023931T2 (de) * | 1999-10-18 | 2006-08-03 | Firmenich S.A. | Ester mit einer sekundären carbamoylgruppe und deren verwendung als ausgangsstoffe von duftenden alkoholen |
| US6593455B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
| WO2003024995A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
| US20040180893A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Balzarini Jan Maria Rene | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
| US20170043197A1 (en) * | 2014-09-16 | 2017-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Block Copolymer Complex Coacervate Core Micelles for Enzymatic Catalysis in Organic Solvent |
| BR112018076309A8 (pt) | 2016-06-17 | 2022-06-28 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Compostos de geminóide e seus usos |
| WO2022235051A1 (ko) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | 한국화학연구원 | 에스테르 작용기를 포함하는 유색 고분자로부터 색을 발현하는 이물질을 제거하기 위한 추출제, 추출 방법 및 유색 고분자 혼합물로부터 에스테르 작용기를 포함하는 고분자를 화학적으로 선별하는 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3972773A (en) * | 1975-04-29 | 1976-08-03 | Sagami Chemical Research Center | Process for producing peptide |
| PH14141A (en) * | 1976-06-25 | 1981-03-05 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing dipeptide derivatives |
| US4167449A (en) * | 1976-07-29 | 1979-09-11 | American Hospital Supply Corporation | Composition and method for determining transferase and protease activity |
| US4155916A (en) * | 1977-08-29 | 1979-05-22 | Dolbeare Frank A | Fluorescence method for enzyme analysis which couples aromatic amines with aromatic aldehydes |
| US4276298A (en) * | 1978-03-24 | 1981-06-30 | Merck & Co., Inc. | 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors |
| US4336186A (en) * | 1978-08-03 | 1982-06-22 | Gargiulo Robert J | Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes |
| US4275153A (en) * | 1978-08-03 | 1981-06-23 | American Hospital Supply Corporation | Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes |
| CS226907B1 (en) * | 1981-08-07 | 1984-04-16 | Kasafirek Evzen | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
| US4371466A (en) * | 1981-10-07 | 1983-02-01 | American Home Products Corporation | Mammalian collagenase inhibitors |
-
1982
- 1982-10-01 CS CS827013A patent/CS231228B1/cs unknown
-
1983
- 1983-09-19 GB GB08324970A patent/GB2127830B/en not_active Expired
- 1983-09-22 SE SE8305123A patent/SE457087B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-22 JP JP58174386A patent/JPS5978150A/ja active Granted
- 1983-09-26 CH CH5209/83A patent/CH658251A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 CA CA000437638A patent/CA1243306A/en not_active Expired
- 1983-09-27 BE BE0/211590A patent/BE897844A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 IT IT23059/83A patent/IT1171092B/it active
- 1983-09-29 YU YU01953/83A patent/YU195383A/xx unknown
- 1983-09-30 HU HU833420A patent/HU193048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 FR FR8315600A patent/FR2533920B1/fr not_active Expired
- 1983-10-03 DE DE19833335865 patent/DE3335865A1/de active Granted
- 1983-10-03 US US06/538,095 patent/US4528133A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0359919B2 (sv) | 1991-09-12 |
| YU195383A (en) | 1986-08-31 |
| IT8323059A1 (it) | 1985-03-29 |
| SE8305123L (sv) | 1984-04-02 |
| DE3335865C2 (sv) | 1991-03-14 |
| HU193048B (en) | 1987-08-28 |
| CS231228B1 (en) | 1984-10-15 |
| GB8324970D0 (en) | 1983-10-19 |
| SE8305123D0 (sv) | 1983-09-22 |
| GB2127830B (en) | 1986-08-13 |
| FR2533920A1 (fr) | 1984-04-06 |
| JPS5978150A (ja) | 1984-05-04 |
| BE897844A (fr) | 1984-01-16 |
| CH658251A5 (de) | 1986-10-31 |
| CA1243306A (en) | 1988-10-18 |
| DE3335865A1 (de) | 1984-04-05 |
| GB2127830A (en) | 1984-04-18 |
| IT8323059A0 (it) | 1983-09-29 |
| FR2533920B1 (fr) | 1986-08-14 |
| US4528133A (en) | 1985-07-09 |
| IT1171092B (it) | 1987-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sani et al. | Total synthesis of tubulysins U and V | |
| SE457087B (sv) | Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| JPH0678355B2 (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
| US4401658A (en) | Tri-, tetra, and penta-peptides, their preparation and compositions containing them | |
| US4725645A (en) | Process for synthesising peptides | |
| Abraham et al. | Design, synthesis, and testing of antisickling agents. 2. Proline derivatives designed for the donor site | |
| NL8003767A (nl) | Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptideamiden en werkwijze voor de vervaardiging daarvan. | |
| Bodanszky et al. | Synthesis of biocytin-containing peptides | |
| US5089476A (en) | Glutamic acid derivatives | |
| JPH0647599B2 (ja) | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 | |
| US4250086A (en) | Method and composition for preparation of H-SAR-LYS-SAR-GLN-NH2 | |
| HU200985B (en) | Process for production of active esthers of carbonic acid | |
| US5965700A (en) | Preparation of active peptides | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| CA1238902A (en) | Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides | |
| US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
| JPH049800B2 (sv) | ||
| JPH09512802A (ja) | 新規テトラペプチド、その製造及び使用 | |
| Olma | a-Hydroxymethylphenylglycine and a-Hydroxymethylphenylalanine: Synthesis, Resolution, and Absolute Configuration | |
| SU702030A1 (ru) | -Пептидилтиогликозиды ацетил- -глюкозамина в качестве лигандов в аффинной хроматографии | |
| Dubois et al. | Vitamin K dependent carboxylation: synthesis and biological properties of tetrazolyl analogs of pentapeptidic substrates | |
| Beecham | The Synthesis of Some Peptides of L-Leucine and Glycine | |
| JPH0363560B2 (sv) | ||
| Chung et al. | Carboxyalkyl peptide inhibitors of kininase II: chiral synthesis | |
| RU2303602C2 (ru) | Способ получения трипептидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8305123-5 Effective date: 19930406 Format of ref document f/p: F |