DE3335865A1 - Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung - Google Patents

Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung

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DE3335865A1 DE19833335865 DE3335865A DE3335865A1 DE 3335865 A1 DE3335865 A1 DE 3335865A1 DE 19833335865 DE19833335865 DE 19833335865 DE 3335865 A DE3335865 A DE 3335865A DE 3335865 A1 DE3335865 A1 DE 3335865A1
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Description

SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu
Prag, CSSR
Biologisch wirksame Tri- und Tetrapeptidalkylamide, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch wirksame Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I
COOH
(CH9)
R-CH-CO-B-AIa-A-NH-FT (I),
in der bedeuten:
R1 C1- bis C5-Alkyl,
A einen peptidisch gebundenen Alanin- oder Prolinrest,
B einen peptidisch gebundenen Glycin-, Alanin- oder Prolinrest,
R Alkylcarbonylamino mit 2 bis 12 C-Atomen,
C-- bis C1„-Alkenyl oder Benzyloxy-
6 LZ.
carbonylamino
233-510285-5F-Bk
und
η 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Der CS-Urheberschein (PV 5977-81) beschreibt Carboxy-
alkanoylpeptid-alkylamide, die bemerkenswerte elastas-ünhibierende Eigenschaften zeigen und physiologisch einwandfrei verträglich sind. Bei eingehenden Untersuchungen wurde eine bedeutsame elektrostatische Wechselwirkung dieser Stoffe mit dem Elastasemolekül festgestellt. Sowohl bei den Elastaseinhibitoren als auch bei den entsprechenden Substraten findet die erwähnte elektrostatische Wechselwirkung im N-terminalen Teil des Moleküls statt (Eur. J. Biochem. 69 (1976) 1; FEBS Lett. 40 (1974) 353). Die wechselwirkenden Strukturelemente sind dabei jeweils die Dicarbonsäurereste, zB die Reste von Bernstein- oder Glutarsäure. In diesem Zusammenhang wurde nun völlig unerwartet festgestellt, daß durch den Einbau eines Asparaginsäure- oder Glutaminsäurerests in den N-terminalen Teil der Peptidkette des Inhibitors ähnliche Voraussetzungen für die erwähnte elektrostatische Wechselwirkung Zustandekommen wie bei den entsprechenden Desaminoanaloga, dh Bernsteinstäure und Glutarsäure. Der abschwächende Effekt der anwesenden oc-Aminogruppe auf die Stärke der anionischen Wechselwirkung der Carboxylgruppe infolge teilweiser intramolekularer Neutralisation konnte dabei durch geeignete N-Acylsubstitution beinahe völlig beseitigt werden. Dabei wurde überraschenderweise festgestellt, daß der der Carboxylgruppe benachbarte hydrophobe Acylrest im N-terminalen Teil des Inhibitormoleküls die elastaseinhibierende Wirksamkeit von solchen anionischen Inhibitoren in ausgeprägtem
Maße steigert . Ferner ist diese Steigerung der Inhibitionskonstante (Ki) durch die N-Acylierung keineswegs auf die entsprechenden Acylasparaginsäure und Acylglutaminsäurederivate beschränkt; eine ähnliche Wirkung konnte nämlich ebenso bei Alkenylderivaten von Bernstein- und Glutarsäure ermittelt werden, was ebenfalls vollkommen überraschend ist.
Die erfindungsgemäßen neuen anionischen Elastaseinhibitoren mit eingebauten N-acylierten Asparaginsäure-oder Glutaminsäureresten oder alkenylsubstituierten Bernsteinsäure- oder Glutarsäureresten im N-terminalen Teil des Moleküls modellieren bestimmte Strukturelemente des Elastins, also des natürlichen Elastasesubstrats, das bekanntlich einen erhöhten Gehalt an sauren und hydrophoben Aminosäuren aufweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in vitro starke Inhibitionswirksamkeit gegenüber pankreatischer und leukocytärer Elastase; die entsprechenden Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.
Inhibitionskonstante (Ki) von elastolytischen Inhibitoren
Inhibitor Pankreatische
Elastase
Ki		 Leukocytäre
Elastase
(mmol)
GIt-(AIa)4-NAn GIt-(AIa)3-VaI-NAn
Ac-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu SuC-(AIa)4-NAn
Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et 0,12
0,19		 0,191
Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,034
0,025		 1,0
Btr-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu 0,193
0,178		 0,18
Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,12
0,12		 0,136
Dde-Ala-Ala-Ala-NH-iBu 0,0018
0,0025		 keine Inhibition
Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,093
0,099		 0,515
UDA-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et 0,0006
0,0005		 0,10
Z-Glu-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,0054 0,012
0,173
0,028		 0,72
Ac = Acetyl, Btr = Butyryl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, iBu = Isobutyl, UDA = Undecanoyl, Sue = Succinyl, dh 3-Carboxypropionyl, GIt = Glutaryl, dh 4-Carboxybutyryl, Dde = 2-Dodecenylsuccinyl, NAn = 4-Nitroanilid, Z = Benzyloxycarbonyl
- ίο -
Die erfindungsgemäßen Elastaseinhibitoren enthalten ferner keine unphysiologischen Struktureinheiten; sie eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung, insbesondere zur Therapie der akuten Pankreatitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen wie Lungenemphysem und gewissen Arthritisformen, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben üblichen, pharmazeutisch geeigneten Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Sie können zur oralen oder parenteralen Darreichung formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I nach der vorliegenden Erfindung lassen sich zweckmäßig herstellen durch
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
H-B-AIa-A-NH-R1 (II) mit R , A und B wie in Formel I
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR3
(
2n
R2 - CH - COOH (III),
2
worin R und η dasselbe wie in Formel I und
R3 C1- bis C4-Alkyl oder Cy-Aralkyl
bedeuten, und
_n_ ■ 3335855
Abspaltung der Schutzgruppe R vorn gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
COOR3
(CH2)n
R2 - CH - CO - B - AIa - A - NH - R1 (IV),
12 3
mit R , R , R , A, B und η wie oben.
Ein anderes günstiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt folgende Schritte:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
COOR3
Y - NH - CH - COOH (V),
in der R und η dasselbe wie in Formel I bedeuten und
Y eine Schutzgruppe ist,
Abspaltung der Schutzgruppen R und/oder Y vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI
COOR3
(CH )
ι ζ η ,
Y - NH - CH - CO - B - Ala - NH - R (VI),
in der R , A, B und η dasselbe wie in Formel I, R dasselbe wie in Formel III und Y dasselbe wie in Formel V bedeuten,
7 7 Ί -> R _ 12 - ^ ο J ö
Umsetzung des so erhaltenen Zwischenprodukts mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
R2 - COOH (VII),
in der R dasselbe wie in Formel I mit
Ausnahme von Alkenyl bedeutet,
vorzugsweise mit einem entsprechenden Anhydrid,Halogenid oder Ester,
sowie erforderlichenfalls
Abspaltung noch verbliebener Schutzgruppen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner günstig auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel VIII
COOH
42n
R2 - CH - COOH (VIII),
mit R und η wie in Formel I, vorzugsweise
mit einem entsprechenden Anhydrid, Monohalogenid oder Ester.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Peptidderivate erfolgt zweckmäßig grundsätzlich entweder durch Fragmentkondensation in Lösung oder durch stufenweisen Aufbau aus den entsprechenden Aminosäurederivaten in Lösung oder im festen bzw trägerfixierten Zustand.
Geeignete Schutzgruppen für die einzelnen Zwischenprodukte
sind zB Gruppen des Urethantyps wie zB Benzyloxycarbonyl, jedoch sind auch in schwach saurem Medium abspaltbare Gruppen wie zB t-Butyloxycarbonyl oder o-Nitrobenzolsulfenyl oder auch mit Metallen oder elektrolytisch reduzierbare Gruppen wie etwa 2-Halogenethyloxycarbonyl verwendbar.
Die Kondensationsreaktionen können zweckmäßig nach der Azid- oder Carbodiimidmethode oder nach dem Verfahren der gemischten Anhydride durchgeführt werden; es können jedoch auch andere in der präparativen Peptidchemie übliche Arbeitsweisen zu diesem Zweck herangezogen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Eigenschaften erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Identität und Reinheit der Produkte wurde ua durch Elementaranalyse nachgewiesen; die gefundenen Werte stimmten mit den berechneten in engen Toleranzgrenzen überein.
Es sind folgende Abkürzungen verwendet:
Asp(OBzI) = Asparagyl-ß-benzylester, GIu(OBzI) = Glutamyl- J-benzylester, Pro-NH„ = Prolinamid, BOC = t-Butyloxycarbonyl, Cpr = Caproyl, DCCI = !^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Beispiel 1
N' -Acetylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid
Eine Lösung von 530 mg (2 mmol) Ac-Asp(OBzI) und 630 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 20 ml Dimethylformamid wird auf -20 0C abgekühlt, mit 440 mg DCCI versetzt, 3 h bei 0 0C gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausge-
_ 14 -
' d8
schiedene Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und mit Dimethylformamid gewaschen; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 8 ml Ethylacetat bei 30 0C verrührt; der ungelöste Anteil wird abfiltriert und mit 2 ml Ethylacetat gewaschen. Nach 12 h bei 3 0C kristallisiert das Produkt aus; es werden 540 mg (45 %) Ac-Asp(OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu erhalten. Zur Analyse wird die Substanz in ähnlicher Weise kristallisiert; F. 176 - 179 0C.
Eine Lösung des obigen Produkts (440 mg, 0,7 mmol) in 20 ml Methanol wird nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 50 mg Palladiumschwarz 2 h mit Wasserstoff gesättigt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der nichtkristalline Rückstand wird in 15 ml Ethylacetat gelöst; die Lösung wird 12 h bei 3 0C kristallisieren gelassen. Dann wird das Produkt abgesaugt, mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 245 mg. F. 127 - 130 0C (aus'2-Propanol - Ethylacetat).
Beispiel 2
N -Butyrylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid
Eine Lösung von 1,6 g (5 mmol) B0C-Asp(OBzI) und 1,56 g (5 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 66 ml Dimethylformamid wird auf -20 0C abgekühlt und mit 1,1 g DCCI versetzt. Nach 3 h Rühren bei 0 0C und 12 h Stehen bei Raumtemperatur wird
der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und
mit Dimethylformamid gewaschen; das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander mit 1 %iger Citronensäure 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt,
über wasserfreiem Natriumsulfat vorgetrocknet, eingeengt und durch Azeotropdestillation mit Benzol-Tetrahydrofuran nachgetrocknet. Das erhaltene nichtkristalline B0C-Asp(OBzI)-AIa-Ala-Pro-NH-iBu wird in 5 ml Eisessig aufgenommen und mit 5 ml 2,9 M Chlorwasserstofflösung in Eisessig behandelt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wird das gebildete Hydrochlorid durch Zugabe von 150 ml Ether ausgefällt, mit Ether dekantiert und im Exsiccator über Natriumhydroxid und Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise wird nichtkristallines, chromatographisch einheitliches Asp(OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu·HCl in Form eines schaumartigen Produkts erhalten. Rf = 0,30/S1, 0,80/S2 (S1: n-Butanol - Eisessig Wasser 4:1:1; S-. n-Butanol - Eisessig - Pyridin - Wasser 15:3:10:6).
Das obige Produkt wird in 20 ml Wasser gelöst; nach Zugabe von 5 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Abkühlen auf 5 0C wird eine Lösung von 1 ml Buttersäureanhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren unter Kühlung wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 10 ml heißem Ethylacetat gewaschen; das Filtrat wird 12 h bei 3 0C zur Kristallisation stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, nacheinander mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen und dann zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 350 mg Btr-Asp(OBzl)· Ala-Ala-Pro-NH-iBujF. 149 - 151 0C (aus Ethylacetat). Durch Hydrierung auf ähnliche Weise wie bei der entsprechenden Ac-Asp-Verbindung in Beispiel 1 wurde das angestrebte Produkt erhalten (76 % d. Th.); F. 180 - 183 0C (2-Propanol Ethylacetat).
Beispiel 3
N '^-Caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid
Eine Lösung von 665 mg (2 mmol) BOC-GIu(OBzI) und 573 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-iBu in 15 ml Dimethylformamid wird bei -20 0C mit 440 mg DCCI versetzt; das Gemisch wird 3 h bei 0 0C gerührt und 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen; das Filtrat wird eingedampft. Der feste Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen; die Lösung wird nacheinander mit 1 %iger Citronensäure ,5 %igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus 15 ml siedendem 2-Propanol durch Zugabe von 150 ml Petrolether umkristallisiert und besteht aus BOC-Glu(OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu (670 mg, 55 % d. Th.); F. 199 - 203 0C. Die saure Hydrolyse des Produkts in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 liefert GIu(OBzI)-AIa-AIa-Ala-NH-iBu-HCl; Ausbeute 69 %; Rf = 0,20/S1, 0,75/S2-
Eine Lösung der obigen Substanz (360 mg, 0,7 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 2,5 %iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird bei 10 0C mit einer Lösung von Caprylsäurechlorid (145 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt, die in zwei Teilmengen innerhalb von 15 min zugegeben wird. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die verbliebene wässerige Lösung auf pH 2 eingestellt. Nach 12 h bei 3 0C wird das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält auf diese Weise 290 mg Cpr-Glu(OBzI)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu; F. 266 270 0C (2-Propanol - Ethylacetat). Durch Hydrierung nach Beispiel 1 wird die angestrebte Verbindung erhalten;
Ausbeute 62 % d. Th.; F. 224 - 227 0C.
Beispiel 4
N-(2-Dodecenylsuccinyl)-alanyl-alanyl-alanyl-ethylamid
Eine Lösung von 520 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-Et in 10 ml Dimethylformamid wird mit 1,05 g 2-Dodeceny!bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf 70 0C erwärmt; dann wird das Lösungsmittel abgedampft und Petrolether zugefügt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird aus 2-Propanol - Petrolether umkristallisiert und ergibt so Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et; Ausbeute 72 % d. Th.; F. 225 - 229 0C. Eine nochmals in ähnlicher Weise umkristallisierte Analyseprobe schmilzt bei 231 - 234 0C; Hf = 0,73/S1, 0,78/S2 (Systeme ve
formamid).
(Systeme vgl Beispiel 2); IfJ^0 = -4,08 ° (c = 0,2, Dimethyl-
Beispiel 5
N-(2-Dodecenylsuccinyl)-alanyl-alanyl-prolin-propylamid
Diese Verbindung wird analog Beispiel 4 erhalten; Ausbeute 66 %; F. 97 - 99 0C; K ^0 = -48,8 ° (c = 0,2, Dimethylformamid).
Beispiel 6
N -Benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid
Eine Lösung von 600 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-Et in 10 ml Dimethylformamid wird mit 600 mg (2,4 mmol) Z-Glutarninsäure-
änhydrid versetzt. Nach 1 h bei 60 0C wird das Reaktionsgemisch eingeengt; der nichtkristalline Rückstand wird mit 30 ml Ethylacetat vermischt und 12 h bei 3 0C stehengelassen. Danach wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und nacheinander mit Ethylacetat und Petrolether gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,1 g Rohprodukt; F. 75 80 0C. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat - Petrolether wird die reine Substanz erhalten; F. 101 - 103 0C.
Beispiel 7
N ^'-Acetylasparagyl-glycyl-alanyl-prolin-isobutylamid
Zu einer Lösung von 7,84 g (28 mmol) Z-Gly-Ala und 3,92 g N-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Chloroform und 30 ml Dimethylformamid wird eine Lösung einer äquimolaren Menge Pro-NH-ißu (aus Z-Pro-NH-iBu freigesetzt) in 56 ml Chloroform zugegeben; das Gemisch wird bei -5 0C mit 6,61 g DCCI versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0 0C und 3 h Stehen bei Raumtemperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Butanol aufgenommen; die resultierende Lösung wird mit 1 %iger Citronensäure, 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die anschließende Kristallisation aus Ethylacetat liefert 4,5 g (37 % d.Th.) Z-Gly-Ala-Pro-NH-iBu. Durch ähnlich wiederholte Kristallisation wird das Zwischenprodukt gereinigt; F. 135 - 137 0C; K^0 = -72,7 (c = 0,2, Dimethylformamid). Die Umsetzung dieses Produkts mit Ac-Asp(OBzl) nach Beispiel 1 ergibt Ac-ASp(OBzI)-GIy-AIa-Pro-IMH-iBu; Ausbeute 52 % d.Th.; F. 185 - 190 0C. Die Hydrierung dieser Verbindung wie in Beispiel 1 liefert dann die angestrebte Verbindung; F. 142 - 146 0C.
Beispiel 8
N^-Undecanoylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-ethylamid
Die Umsetzung von B0C-Asp(OBzI) mit Ala-Ala-Pro-NH-Et nach der Carbodiimidrnethode von Beispiel 1 und anschließende katalytische Debenzylierung nach Beispiel 1 ergibt BOC-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et; Ausbeute 68 % d. Th., Rf = 0,75/S1 (System vgl Beispiel 2). Die Weiterverarbeitung dieses Produkts nach Beispiel 3 unter Verwendung von Undecanoylchlorid zur Acylierung liefert das angestrebte Produkt; F. 184 - 189 0C (aus Wasser). Aminosäurezusammensetzung: Asp 1,02, Pro 1,04, AIa 1,97.
Beispiel 9
N α-Acetylasparagyl-prolyl-aianyl-alanin-ethylamid
Durch Umsetzung von Z-Pro-Ala mit AIa-NH-Et nach Beispiel 7 wird Z-Pro-Ala-Ala-NH-Et erhalten; F. 219 - 220 0C (aus 2-Propanol -Ethylacetat); [«*] j^° = -36,2 ° (c = 0,2, Dimethylformamid). Dieses Zwischenprodukt wird dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 aufeinanderfolgend in BOC-Asp(OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et (F. 133 - 136 0C (Ethylacetat Petrolether); Κ ^0 = -61,1 ° (c = 0,2, Methanol)), Asp(OBzI)-Pro-Ala-Ala-NH-Et·HCl (F. 189 - 193 0C (Methanol Ether)) und Ac-AspCOBzD-Pro-Ala-Ala-NH-Et (F. 191 - 193 0C (Ethylacetat - Petrolether); JOjj^° = -68,5 ° (c = 0,2, Methanol)) übergeführt. Die Hydrierung des letzteren Produkts nach Beispiel 1 ergibt dann die angestrebte Verbindung; F. 153 - 155 0C (Schmelzbeginn bei 143 0C).

Claims (1)

  1. BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr. 10 ■ D-8000 München 22 Telefon (0 89) 22 72 01 - 22 7244 - 29 5910 Telex 5 22048 - Telegramm Allpat" München
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    Dipl.-Ing. R. BEETZ sen.
    Dr.-Ing. R. BEETZ jun.
    Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN
    Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT 11981
    3. Okt. 19
    Ansprüche
    Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I
    COOH (CH2)n R2 - CH - CO - B- AIa - A - NH - R1 (I),
    in der bedeuten:
    R C1- bis C5-Alkyl,
    A einen peptidisch gebundenen Alanin- oder Prolinrest,
    B einen peptidisch gebundenen Glycin-, Alanin- oder Prolinrest,
    R Alkylcarbonylamino mit 2 bis 12 C-Atomen, C,- bis
    C,„-Alkenyl oder Benzyloxycarbonyl und η 1 oder 2.
    Ot
    2. N -Acetylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid.
    3. N -Butyrylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid.
    4. N -Caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid.
    5. 2-Dodecenylsuccinylalanyl-alanyl-alanin-ethylamid.
    6. 2-Dodecenylsuccinylalanyl-alanyl-prolin-propylamid.
    233-S10285-SF-Bk
    7. Benzyloxycarbonylglutamyl-alany1-alanyl-prolin-ethylamid.
    8. Benzyloxycarbonylglycyl-alany1-prolin-isobutylarnid.
    9. N^-Acetylasparagyl-glycyl-alanyl-prolin-isobutylamid.
    10. N ^-Undecanoylasparagyl-alany1-alanyl-prolin-ethylamid.
    11. Benzyloxycarbonylprolyl-alanyl-alanin-ethylamid.
    12. N ^-Acetylasparagyl-prolyl-alanyl-alanin-ethylamid.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
    - Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II H-B-AIa-A-NH-R1 (II) mit R , A und B wie in Formel I in Anspruch
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    COOR3
    (CH9)
    9 I 2 η
    R-CH- COOH (HD,
    worin R und η dasselbe wie in Formel I in Anspruch
    und
    R"5 C,- bis C.-Alkyl oder C7-Aralkyl bedeuten,
    Abspaltung der Schutzgruppe R vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
    f-\ *"> ο ι— >-. r^ ι—
    Ö J O D Ö b
    CQOR3
    (CH2)n
    R2 - CH-CO-B-AIa-A-NH-R1 (IV),
    12 3
    mit R , R , R , A, B und η wie oben.
    14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    2
    Formel I nach Anspruch 1, wobei R eine Alkylcarbonylaminogruppe mit 2 bis 12 C-Atomen oder Benzyloxycarbonylamino bedeutet,
    gekennzeichnet durch
    - Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wie in Anspruch 1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    COOR3
    4
    Y - NH - CH - COOH (V),
    in der R und η dasselbe wie in Formel I in Anspruch 1 bedeuten und Y eine Schutzgruppe ist,
    Abspaltung der Schutzgruppen R und/oder Y vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI
    COOR3
    ^Vn
    Y-NH-CH-CO-B-AIa-NH-R1 (VI),
    in der R , A, B und η dasselbe wie in Formel I
    in Anspruch 1, R dasselbe wie in Formel III in Anspruch
    und
    Y rJn'.'-irjltjr· wie; in Fnnriol V bedeuten,
    - Umsetzung des so erhaltenen Zwischenprodukts mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII
    R2 - COOH (VII),
    in der R dasselbe wie in Formel I in Anspruch
    mit Ausnahme von Alkenyl bedeutet, sowie erforderlichenfalls
    - Abspaltung noch verbliebener Schutzgruppen.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch Verwendung eines Anhydrids, Halogenids oder Esters der Carbonsäure der Formel VII.
    16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
    gekennzeichnet durch
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach Anspruch 13 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel VIII
    COOH
    R2 _ CH - COOH (VIII),
    mit R und η wie in Formel I in Anspruch
    17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch Verwendung eines Anhydrids, Monohalogenids oder Esters der Dicarbonsäure der Formel VIII.
    3535885
    18. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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