CS231228B1 - Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method - Google Patents

Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method Download PDF

Info

Publication number
CS231228B1
CS231228B1 CS827013A CS701382A CS231228B1 CS 231228 B1 CS231228 B1 CS 231228B1 CS 827013 A CS827013 A CS 827013A CS 701382 A CS701382 A CS 701382A CS 231228 B1 CS231228 B1 CS 231228B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
cooh
compound
denotes
general formula
Prior art date
Application number
CS827013A
Other languages
English (en)
Inventor
Evzen Kasafirek
Premysl Fric
Jan Slaby
Alena Roubalova
Original Assignee
Evzen Kasafirek
Premysl Fric
Jan Slaby
Alena Roubalova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evzen Kasafirek, Premysl Fric, Jan Slaby, Alena Roubalova filed Critical Evzen Kasafirek
Priority to CS827013A priority Critical patent/CS231228B1/cs
Priority to GB08324970A priority patent/GB2127830B/en
Priority to AT336583A priority patent/AT387781B/de
Priority to SE8305123A priority patent/SE457087B/sv
Priority to JP58174386A priority patent/JPS5978150A/ja
Priority to CH5209/83A priority patent/CH658251A5/de
Priority to CA000437638A priority patent/CA1243306A/en
Priority to BE0/211590A priority patent/BE897844A/fr
Priority to YU01953/83A priority patent/YU195383A/xx
Priority to IT23059/83A priority patent/IT1171092B/it
Priority to HU833420A priority patent/HU193048B/hu
Priority to FR8315600A priority patent/FR2533920B1/fr
Priority to US06/538,095 priority patent/US4528133A/en
Priority to DE19833335865 priority patent/DE3335865A1/de
Publication of CS231228B1 publication Critical patent/CS231228B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález зе týká biologicky účinných derivátů alkylamidů peptidů obecného vzorce I
COOH
R2 - CH - CO - В - Ala - A - NH - R1 (I), kde R* značí alkyl s 1 ež 5 atomy uhlíku,
A zbytek peptidicky vázaného alaninu nebo prolinu,
В zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu nebo prolinu, n celé číslo od I do 2, □
R alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo dodecenyl nebo benzyloxykarbonyleminoskupinu.
V čs. autorském osvědčení č. 226 907, týkajícím se elastolytických peptidických inhibitorů, byl prokázán výrazný vliv elektrostatické interakce těchto látek s elastázou. Tato elektrostatická vazba byla lokalizována u inhibitorů, ale i u substrátů v N-terminální části obou sloučenin /Eur. J. Biochem. 69, 1 (1976), FEBS Lett. 40, 353 (1974)/. Byla vytvářena zbytky dikarboxylových kyselin, kupř. zbytkem kyseliny jantarové nebo glutarové. Vestavěním zbytku kyseliny asparágové nebo gluternové do N-terminálního konce peptidického řetězce inhibitoru bylo dosaženo obdobných předpokladů pro elektrostatickou interakci, jako tomu bylo u jejich desaminoderivátů, kyseliny jantarové nebo glutarové. Aby se aniontové vazba karboxylového zbytku nezeslabovala přítomnou alfa-aminoskupinou (intramolekulární neutralizace), eliminuje se vliv této skupiny substitucí acylovým zbytkem.
S překvapením bylo zjištěno, že hydrofobní zbytek v sousedství karboxylová skupiny v N-terminální části inhibitoru velmi výrazně zvyšuje inhibiční kapacitu aniontových . inhibitorů. Tato potenciace Ki (inhibiční konstanty) není omezena pouze na acylovený zbytek kyseliny asparágové, anebo glutamové; elken^y^l^í^Jriváty kyseliny jantarové, anebo glutarové maj podobný účinek. '
Tento nový typ aniontového inhibitoru elastásy s vestavěnými N-acylovarými zbytky kyseliny asparágové, anebo glutamové, nebo s elkenylderiváty kyseliny jantarové,enebo glutarové v N-terminální čáslti inhibitoru dobře moodluje přirozený subbtrát elastasy, elastin. Jek je známo, elastin obsahuje zvýšené mnoožtví kyselých a hydrofobních aminokyselin. V pokusech·in vitro vykazují tyto látky vysokou inhibici pankreatické a leukocytární elastásy; výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Z
Tabulka 1
Inhibiční konstanty Ki elastolytických inhibitorů
Inhibitor
PE LE
Ki (mmml)
Glt-(Ala)-NAn Glt-(Ala)3-V&l-NAn Suc-dla^-JAn
Ac-Asp-Ala-Ala-Poo-NH-iBu 0,12 0,19 0,191
Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et 0,034 0,025 1.0
Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,193 0,178 0,18
Btr-Asp-Ala-Al a -Poo-IH- iBu 0,12 0,12 0,136
Ade-Ala-Ala-NH-Et 0,001 0,002 8 5 neinhibuj
Ade-Ala-Ala-Ala-NH-iBu 0,093 0,099 0,515
Ade-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,000 0,000 6 5 0,10
UDAAAsp-Ala-AlB-Pro-NH-Et 0,005 4 0,012
Z-Glu-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,173 0,028 0,72
Suc = sukcin/l, ie. 3-karboxypropionplí Git = gluteryl, i.e. 4-kerboxybutyry1; NAn = 4-oitroanilid; Ac = acekyl; . Btr = butyryl; Ade = 2-dodeceenlsukcin^; UDA = · undekanoylj Et = etyl; Pr = propyl; iBu = isobutyl; Z = benzyloxykarboinfli PE = palO£reθtiiká elastása; LE = leukocytární elastasa.
Popsané inhibitory neobsahuj nepřirozené skupiny, takže při jejich farmakoterapeutickém použiií, zejména při akutní pankrretttidě, chronické obstrukční chorobě plicní a věkterýcb kloubních zánětů, nejsou předpoklady pro výskyt nežádoucích reakcí.
Biologicky účinné deriváty alkylamidů tri- a tetrapeptidů obecného vzorce I lze například připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II (ID, kde Ri, A a B značí totéž co obecného vzorce III ve vzorci I e
H je atom vodíku, kondenzuje se sloučeninou
R2
COOR3 (CH2)n
CH ‘
COOH (III),
3 kde R a n značí totéž co ve vzorci I a R značí alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo eralkylový zbytek se 7 atomy uhlíku, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV po odstranění chránící
R2 sapiny r3 převede
Daaěí možný způsob spočívá'v tom, že se sloučeninou obecného vzorce V
NH
COOR3
I (CIL·) i 2 n
CH kde r3 ε n značí to^též co ve vzorci III vzorce VI
CO - B - Alu- A - NH - R1 ve sloučeninu se sloučenina
COOH e Y je chránící obecného obecného skupina, vzorce vzorce (IV),
II kondenzuje (V), v sloučeninu obecného
COOR3 I
H2*n
Y - NH - CH CO - B - Ala - A - NH - R1 (VI), kde R, a a B a n značí totéž co ve vzorci I, r3 značí “tot-éž co ve vzorci MI a γ značí totéž co ve vzorci V, načež po odstranění chránící skupiny Y se vzniklý meeiprodukt podrobí reakci s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VII
R2 - COOH (VI), o
ve kterém Rfc značí totéž co ve vzorci I, s výjimkou dodecenylového ztytku, zejména jejím anhydridem, halogenidem nebo esterem. 4
Další možný způsob spočívá v tom, s reaktivním derivátem obecného vzorce že se sloučenina obecného vzorce II kondenzuje VIII
COOH (СИ2)и
R2 - CH - COOH (VIII), kde R e n značí totéž co ve vzorci I, zejména Jejím anhyaridem, polohalogenidem nebo esterem·
Syntéza těchto biologicky aktivních peptidů Je provedena v podstatě fragmentovou kondenzací v roztoku, anebo postupnou aminokyselinovou výstavbou, tzv. '‘step-wise, metodou, nebo ji lze uskutečnit syntézou na pevném nosiči·
Jako chránících skupin meziproduktů bylo použito skupiny urelanového typu (benzyloxykarbonyl ová) , ale lze použít i skupin labilních v slabě kyselém prostředí (např· terč, butaloxykarbonylová nebo o-nitrobenzensulfenylová apod·), nebo skupin redukovaných kovem, případně elektrolyticky (2-halogen-etyloxekerbonylové).
Kondenzační reakce byly provedeny azidovou metodou, karbodiimidovou metodou a metodou smíšených anhydridů, ale stejně tak lze použít i jiné metody užívané v syntéze peptidů.
Bližší podrobnosti přípravy vyplývají z následujících příkladů provedení.
Příklad 1
Ičcbutylamid bets-benzylester-N-acetylaspartyl-alanyl-alanyl-prolinu
К roztoku beta-benzylesteru N-ecetylasperágové kyseliny (530 mg; 2 mmoly) a isobutylamidu ale^yl-alenyl-prolinu (630 mg; 2 mmoly) v dimetylformamidu (20 ml) ochlazenému na -20 °C byl přidán NjN^-dicyklohexylkarbodiimid (440 mg). Po 3 h míchání při 0 °C a 12 h stání při tplotě místnosti byla vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltrována, promyta dimetyIfomemidam a filtrát byl vakuově odpařen. Odparek byl rozpuštěn v octanu etylnatém (8 ml) při 30 °C, nerozpustný zbytek byl odfiltrován a promyt octanem etylnatým (2 ml), Po 12 h stání při 3 °C se vyloučil z roztoku octanu etylnatého krystalický produkt. Bylo získáno 540 mg (45 %) produktu. Vzorek к analýze byl krystalován obdobně; t. t. 176 až 179 °C.
Pro Сг8Н41К>;08 (559,7) vypočteno: 60,09 % C, 7,38 % H, 12,51 % N; nalezeno: 59,78 Й C, 7,47 % H, 12.-54% N.
Isobutylumid N-acetylaspertyl-alanyl-slanyl-prolinu
Do roztoku isobutylamidu beta-benzylester-N-ecetylaspartyl-alanyl-olanyl-prolinu (400 mg; 0,7 mmolu) v metanolu (20 ml) obsahující kyselinu octovou (0,5 ml) a Pd-čerň (asi 50 mg) byl po dobu 2 h uváděn vodík. Po této době byl katalyzátor odfiltrován, promyt metanolem a roztok vakuově odpařen. Nekrystalický odparek byl rozpuštěn v octsnu etylnatém (15 ml) a po 12 h stání při 3 °C byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován, promyt octaném etylnatým, petrolé'terem a vysušen do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 245 mg produktu. Vzorek к analýze byl krystalován z 2-propanolu a octanu etylnatého; t. t. 127 bž 130 °C.
Pro C21H3sNsO8.H2O (48'7,6) vvpočtsno: 31 ,73 % C, 7,65 % H, 14,36 % N; nalezeno; 51,46 % C, 7,49 % H, 13,65 % N.
Příklad 2
Isobutylamid be ta-benzy les ter-N-terc- buly Xoxyk8rboinl-9sp8rtylelanyl~8lonřl-“Prolinu
K roztoku betr-benzylester—N-terCebut.yOocykerbarbonilrsprrágové kyseliny (1,6 g;
mnoiu) e isobutylamidu rlrnyl-rlrnyl-prolinu (1,56 g; 5 v dimetylforaamidu (66 ml), ochlazenému nr -20 °C, byl přidán N,N'-dicyklohexylkrrbodiioid (1,1 g). Po 3 h míchání při 0 °C r 12 h stání při teplotě místnooti byla vyloučená NjlN-ddcyklohexylmočovina odfiltrována, promytr dioetllOrraaoideo r filtrát byl vakuově odpařen. Odparek byl rozpuštěn v metylenchloridu (60 ml) r postupně byl protřepán roztokem 1% kyseliny citrónové e 5% hydrogenuhličirnnem sodným, vodou, vysušen bezvodým síranem sodným, vrkuově odpařen r azeotropicky destilací vysušen směeí benzen^·tttrr^lydrofuren. Nekrytalický meeiprodukt byl použit pro další stupeň.
Isobutylamid hydrochloridu beta-benzylesteru aspartyl-alanyl-alanyl-prolinu
K roztoku isobutylsmidu beta-benzyletter“N~terc.butylOΣlkβгboonlaapprryl-э^Lanгl’θlanyl -prolinu (z předcHázeícího stupně) v ledové kyselině octové (5 ml) byl přidán 2,9 M roztok chlorovodíku v kyselině octové (5 ml)· Po 3 h stání při teplotě místnosti byl vyniklý hydrochlorid vysrážen éterem (150 ml), dekantován éterem a vysušen v exikátoru nrd hydroxidem sodným a kysličníkem fosforečrým. tyl získán nekiysítalický, chromé rosne— ficky homogenní produkt, pěna. Rf = 0,30/R ; 0,80/Sg
S, : n-butanol - kyselina octová - voda (4:1:1) .
Sg n-butanol - kyselina octová - pyridin - voda (15:3:10:6)
Isobutylamid beta-benzylltSer-N-bbtnlylEetPrrnl“elвnfl’^alθnll-prtlinu
K roztoku tydrochloridu isobutylamidu beta-benzylesteru asparty 1^^^1-0^^1-prolinu (z předcházejícího stupně) ve vodě (20 ml) byl přidán nasycený roztok hydrogtnuhličitθnu sodného ve vodě (5 mL) r po ochlazení nr 5 °C byl k reakčnímu roztoku přidán během 30 minut roztok antydridu kyseliny mmselné (1 ml) v tetratydrofuranu (5 ml)· Po 30minutovém míchání a chlazení byl reakční roztok vrkuově odpařen· Odparek byl suspendován v horkém octanu etylnatém (10 ml), vyloučená sůl byla odfiltrována, promyta octanem etylnatém (5 ml)· Po 12 h stání při 3 °C se vyloučil z roztoku octanu etylnatélo krystalický produkt, který byl odfiltrován, promy octanem etylnatým, ρetroléttetem a vysušen do konstantní hnotnosti. Bylo získáno 350 mg produktu· Vzorek k analýze byl krystalován z octanu etyloenélt; t· t· 149 až 151 °C· '
Pro V^V8 ( 587-7) vypočteno: nalezeno:
61,31 % C,
60,98 % C·
7,72 % H,
7T9^7 % H,
11,92 % N;
11,66 % Ní.
231228 6
IsobuUylaoid N-butyrylespartyl-alanyl-alonyl—prolinu
Byl získán hydrogenolýzou předcházejícího stupně obdobným způsobem jako odpaoídající acetylderivát uvedený v příkladu 1, vr výtěžku. 76 %. Vzorek k analýze tyl krystalován zr sm^í^i 2-propanol e octěn etylnatý; t. t. 180 až 183 °C.
Pro С23ИзЛ°7 (497,6) vypočteno: 55,52 % C, 7,90 % H, 14,07 % N; nalezeno: 55,28 % C, 7,98 % H, 13,59%».
Příklad 3
Isobutylamid gamaa-erоyle8ttr-N--erc.^butyll0lkarbooоlglitaϊml-θllěоllβlalnfl“alaоinh
K roztoku gemв-benzyllsteru N-terc.buyylo^kabboiylguuaamové kyseliny (665 mg, 2 mrnooy) a isobutylaoidu alanyl-alenyl-alaninu (573 mg; 2 mamty) v dioetylfomaaoidu (15 ml) ochlazenému ne -20 °C tyl přidán »,N'·^’dic;lklohe:oylksrbodiimid (440 mg). Po 3 h míchání při 0 °C e 12 h stání při teplotě mídtnooti tyle vyloučená MlN-dicyklohe^lmočovina odfiltrována, probyta dimrtyf.foomιэmidem a filtrát tyl vakuově odpařen. Pevný odparek byl rozpuštěn v octanu sUylnatéo a postupně p.rlUřspán roztokem 1% kyseliny citrónové a 5% hydrogentihličieBnem sodným^^^ e acetátový roztok tyl vakuově odpařen. Odparek tyl · krystalován z vroucího 2-propanllh 15 ml)· přídavkem pθtrllétsrh (150 ml). Bylo získáno 670 mg (55 %) produktu · o t. t. 199 až 203 °C. HyУdOlhlorid isobutylaoidu gam8a-erzylestrru glhtaoyl-ΘlalOrl-alaоyl-al8ni.nu
Byl připraven obdobným způsobem jako aspartylderivát uvedený v příkladu 2 acidolýzou odpoovdajícího N-trrc.bhUylooykarblϊnrlděriváth ve výtěžku 69 %· R. = 0,20/Sj; 0,75/Sg.
Isobutylamid gsίmaberоylesSur-N-k8aryllglh-θmyl-8a.lPnllelaI0l1-alaоinh
K roztoku hydrochloridu isobutylaoidu gama-· Penzy), es tmu glhUaoyl-βlaIо7—alany!“ -alaninu (360 mg; 0,7 mmolu) v tstaatydrofuranh (10. ml) e 2,5% roztoku lydrogenuhličitanu sodného ve vodě (40 oD, ochlazeného na 10 °C, byl přidán ve 2 dávkách roztok kapimlchloridu (145 mg) v tstrвhydrlfhranu (2 ml) během 15 oirnt. Po 1 h míchání tylo pH reakční soOsi upraveno pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové ne 4, ^Ι^Ι^ιί/Γ^^ο tyl vakuově odpařen a pH vodného roztoku upraveno na 2. Po 12 h stání při 3 °C tyl vyloučený krystalický produkt odfiltrován, prom! vodou a sušen do konstantní ^оИю^!. tylo získáno 290 mg produktu o t. t. 270 ež 280 °C. Vzorek k analýze tyl krystalován z 2-propanolu a octanu stylоatéll; t. t. 266 až 270 °C.
Pro C33H>3N5O7 (631,8) .
vypočteno: 62,73 % C, 8,46 % Η, 11,08 % N; nalezeno·: 62,43 % C· 9,08 % H· 11,26 % N.
I^obuU^yl^a^oid N-kθarrlglutamol-alasоУ“lalaOУl-slθоinh
Byl získán lydrogrоolýzlu přrdcházθSícdll · stupně obdobným způsobem jako odpo^ídaící acetylderivát uvedený v příkladu 1 ve výtěžku 62 % a t. t. 224 až 227 °C.
23'228
Příklad 4
Etylamid 2-do(^E^cer^ylsukeinybi81i^rnl-^i9ÍLaiT^l.-alrmin^u
K roztoku etylamidu alenyl-alanyl-al.unink (520 mg; 2 mmoOy) v dimetylfomamidk (10 ml) byl přidán 'antydrid kyseliny 2-dodaeenyijentarové (1,05 g). ' Reakční roztok byl potom zahříván 1 h při teplotě 70 °C; dioetylfomaoid byl vakuově odpařen a produkt byl.· vysrážen přídavkem petroleteru. Kystelizaií z 2-propanolk a petroleteru byl získán produkt ve výtěžku 72 % a t. t. ·225 až 229 °C. Vzorek k analýze byl krystalován obdobně; t. t. 23' až 234 °C. Rf = 0,73/Sjj 0,7O/S2. ( „ )j-°= -4,0S° (e = 0,2; dioatylfoioamid).
Pro C27H48K4 °6 (524,7)
vypočteno: 61,81 % C, 9,22 % H, 10,68 % N;
nalezeno: 6> 1,92 %C · 9,40 % H· 10,2-8 % NI.
-Příklad 5
Propylemid g-dodeeieylsuucinnl-aalnyll-alaryll-prolinu
Byl připraven obdobným způsobem jako etylaoid uvedený v příkladu 4 ve výtěžku 66 %. Analytický vzorek byl krystalován z S-propanolu a petroleteru, t. t. 97 až 99 °C. ( α )í°= -48,8° (e χ 0,2; dimetylfomaiiiad).
Pro Сз^^СЬ../2 H,° (573,8) vypočteno: 62,80 % C, 9,31 % H, 9,76 % N;
nalezeno: 62,97 % C, 9,17 % H, 9,75 % N.
Příklad 6
E tyl amid benzy loJχУrabolylglllUtaol-íalalyl·lal8nyll'PΓolink '
K roztoku etylamidu lllnyl·alllnylaprolink (600 mg; 2 mrnmly) v dimetylfomamidu (10 ml) byl přidán anhydrid N-·Ъenzyloχykarblnylglutθoové kyseliny (600 mg; 2,4 ошо!!). Po 1 h zahřívání při 60 °C byl reekční ·roztok vakuově odpařen. Nekrystalieký odparek byl rozmíchán s octanem etylnatým (30 ml) a. po 12 h stání při 3 °C byl krystalický produkt odfiltrován a pnmrt octanem etylnatým a petrol éterem. Bylo získáno 1,1 g produktu o t. te 75 až 80 °C, Vzorek k analýze byl krsytalován z octanu ^у.-Ш^Ьи a petnl^t^u; t. t. 101 až 103 °C.
Pro θ26Η37Ν5°8·3 H2° (601,6) vypočteno: 51,91 % C, 7,20 % Η, 11,64 % N;
nalezeno: 52,31 % C, 6,98 % H, 11,57 % N.
Příklad 7
Isobutylamid benzylo^Q/karbonylglycyl-alarnl-prolinu
K roztoku Oenzylozxkerbooylglycyl-ilininu (7,84 g; 28 mrnmlů) i N-hykďooxkoezyriiyolu (3,92 g) v chloroformu (50 ml) i dioetylfootieoidu (30 ml), ochlazenému ni -5 °C, byl přidán N,N'-dicyklohexclkirbodiimid (6,61 β)· Po 2 h míchání při 0 °C i 3 h při teplotě místnosti byli NN-dicykoohe^kilrioSovine odfiltrováni, filtrát byl vikuové odpařen, odparek byl rozpuštěn v butinolu i postupně protřepán 1% kyselinou citrónovou, 5% hydrogenuhličiienem sodným, vodou, vysušen bezvodým síranem sodným i vikuově odpařen; . krystilizicí y octinu etylnitého bylo získáno 4,5 g (37 %) produktu· Vzorek k inalýze byl krystilován obdobně; t. t. 135 iž 137 °C· ( a) = -72,7° (c = 0,2; dioetylforaemid)·
Pro θ22Η32Ν4°5 (432»5) vypočteno: 61,09 % C, 7,46 % H, . 12,95 « N;
nilezeno: 60,91 % C, 7,57 % H, 12,85 % N.
Isobutylamid Oetl-Oenzylester-N-aictyCaspθityl-glkcyl-illnyl-prolinu
Byl připriven obdobně jiko uvedený N-θlctyC-tetrθpeptid v příklidu 1 o t. t. 185 iž 190 °C, ve výtěžku 52 %.
Isobutylamid N-8lctyCalpaltyl-glkcyl-lllnyl-prolinu
Byl připriven podobným způsobem Jiko isobutylamid N-acctyltetripeptidu uvedený v příklidu 1, t. t. 142 iž 146 °C·
Příklid 8
Etylimid Oeti-Oenzyles ter-N-terc·0utkloχc1kгbonyl8iSθltyC-81ilnk.l-llinyl-ρrolinш
Byl připriven kiibodiimidovou metodou z · beti-benzylesteru-N-terc. butyloэykerOlnylesplrágové kyseliny i etylimidu ilin^^-^elin^^b-proli^n^u obdobným způsobem jiko v příkladu 7 ve výtěžku 68 %. Rf = 0,75/Sj·
Etylimid undekθloylcspaгiyl·lεiθlall'alsIak“prllinu
Byl připriven obdobným způsobem jiko isobutylamid v příklidu 3, s tím rozdílem, že k ecylici bylo použito undekenoyllhloridu. Anniytický vzorek byl krystilován z vody; t. t. 184 ež 189 °C· AminoOklslinová inalýzi: kyselini ispirágová (1,02), prolin (1,04), ilinin (1,97).
Pro ^8^0^7^2° (586,8) .
vypočteno: 57,32 % C, 8,93 % H, 11,93 % N; nilezeno: 56,94 % C, ’ 8,55 % H, 11,80 % N.
Příklad 9
Etylamid benz.z looxkarObivylppOopl'-““luny l-alanixu
Byl připraven ksrbodiimidovou metodou z benzyloxykQrboonlpropplalaninu a etylamidu slaninu obdob rým způsobem jako v příkladu 7. Analytický vzorek byl připoeven krystalizaci
z 2-propanolu a octanu ety^ietého; dimetylfomamid). t. t. 219 až 220 °C. ( “ >5° = “36,2° (o * 0,2;
Pro C21H30N4Or? (418,5)
vypočteno: 60,27 % C, 7,23 % н , 13,39 % N;
nalezeno: 6^0 0^8 % C, 7,11 % H , 13,22 % No
Etylamid beta-benzylesteou-Nterc.butyloxykarbooalaipprtyl-ppooyl-alaayl-elaninu
Byl připraven obdobně jako příslušný isobutylamid uvedený v příkladu 2.. Vzorek k analýze byl krystalován z octanu etylnatého a petrolíteou; t. t. 133 až 136 °C. ( a) 2<«. —bl* 1°» (c = 0,2; meeíanoo).
Poo C29H43N5O8 (589,6) vypočteno; 59,08 % C, 7,3? % H, 11,88 % H;
nalezeno: 58,78 % C, 7,21 % H, i 1 ,38 % N.
Hydroohioold etylamidu betl~benryleetíer·.i.““sppeOyl·“prolyl-lllnyl-lllninu
Byl připraven obdobrým způsobem jako odppovdající isobutylamid uvedený v příkladu 2. Analytický vzorek byl krystalován z metanolu a éteou; t. t. 189 až 193 °C.
Poo C24H35N5O6.Hd.H2O (543,0) .' vypočteno: 52,99 % C, 7,04 % H, 12,87 %ii;
nalezeno: 52,83 š C, 6,74 % Η, 13,,01 %N.
Etylamid beta-benzylesteou-N-aice.ylaispiOyl-propyl-al-anyl-elaninu
Byl připraven obdobně jako butyrylderivát, s tím rozdílem, že acylace byla poovedens anhydoidem kyseliny octové. Analytický vzooek byl krystalován z octanu etylnatého ε patrol éteou; t. ,t. 19, ež 193 °C. ( “ )p°= -68,5° ' (c = 0,2; msti^rrjol.
Pro C26H37N5O7 1531.52) vypočteno: 5»,75 % C, 7,02 % H, 13,18 % íi; ' nalezeno: 58,85 % C , 6,98 %5 H, <3,0 1 % N.
Etylamid К“асееу18зрагау1~ргору1-818гу1-о1ап1пи
Byl připraven stejým způsobem jako obdobný ecetylderivát uvedený v příkladu 1 , hydrogenolýzou příslušného beta-benzylesteru; ' t. t. 153 až 155 °C (natévá 143 °C),
Tabulka 2
Inhibice experimentálního edému krysí tlapky
Inhibitor Mnnoství Hladina významnost inhibice
2 h 3 h
UDAAAAp-AAeaAAa-Pro-NH-Et 5 0,32 0,1 1
Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 20 0,26 0,46
Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 5 0,1 1 0,28
VyssVtlivky:
UDA = undekanoyl ·
Et = etyl
Dde = 2-dodecervy-sukcinyl ;
Pr = propyl
Edém levé tlapky krysy byl vyvolán podkožnt injekcí 100 pg vepřové pencreatické elastázy. Inhibitory byly aplikovány 30 minut před aplikací elestázy pod kůží v zádové krajině.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Biologicky účinné deriváty alkylomidů tri- a tetrapeptidů obecného vzorce I
    COOH I.
    (СН,)п
    R2 - CH - CO - B - Ala - A - NH - R1(I), kde - R1 značí alkyl a 1 až 5 atomy uhlíku, A zbytek peptidicky vázaného eta^nu nebo prolinu, B zbytek peptidicky- vázaného glycinu, slaninu -nebo prolinu, n celé číslo od 1 do 2, o’
    R- alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo dodecenyi nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu.
    1 1
  2. 2. Zppsob přípravy biologicky účinných deeivátů alkylamidů tri- a tetrepeptidů obecného vzorce I podle bodu
    1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III
    Η - B - Ale - A
    NH r' (II), kde r1, a θ b značí totéž obecného vzorce III co ve vzorci H je atom vodíku, kondenzuje se složeninou kde Han značí totéž nebo arslkylový zbytek ve se 7 co
    R2
    COOr3 ! γ2>η
    CH COOH (III), vzorci 1 a r3 značí stylový zbytek s 1 až 4 atomy uhl^ž atomy uhlíku, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
    COOR3
    I (jVn
    CH CO
    Ala
    NH r' (IV), po odstranění chránicí skupiny r3 převede ve s^u^^nu obecného vzorce 1
  3. 3. Zppsob ppípravy bbologicky účinnýcd deeivátů alkylamidů tri- a tetrepeptidů otřeného vzorce 1 podle bodu ' , kde r1 , A B e n značí tot-éž co ve vzorci I a r2 značí výěe uvedenou alkylkarbonylθminookupinu nebo ienzyloxykarionylaminoskupinu, vyznDČující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V
    NH
    COOR3
    I γ2>η
    CH COOH (V), kde r3 a n značí tot^éž co ve vzorci 111 a γ vzorce VI je chránicí skupina, v slou^ninu obecného
    NH
    COOR3 «Vn
    CH -
    CO
    ALe
    NH
    R1 (v:), B e n značí tot.éž co ve vz(^i,c:L r3 značí toWž co ve vzorci 111 vzorci V, načež po odstranění chránicí skupiny Y se vzniklý meeiprodukt podrobí kde R1, A a totéž co ve reakci s reaktivním derivátem kerboxylové kyseliny obecného vzorce VII a γ značí
    R2
    COOH (VVI), ve kterém Rfc značí totéž co ve vzorci I, s výjimkou dodecenylového zbytku, zejména jejím anhydridem, halogenidem, anebo esterem·
  4. 4. Způsob přípravy biologicky účinných derivátů alkylamidů tri- a tetrepeptidů obecného vzorce I podle bodu 1, vyznněčjící se tím, že se sloučenině obecného vzorce II kondenzuje s reaktivním deriváeem obecného vzorce VIII
    COOH
    CH
    COOH (VIII), kde Ran značí totéž co ve'vzorci I, zejména jejím anhydridem, polohalogenidem,enebo esterem.
    231229
    Příklad .2
    Příprava 3-meeyl-4-chlórbenzotiazólimjodidu /I/
    Do sklenenej ampule sa vleje roztok 4,27 g /0,025 moo/ 4-chlórbenzotiazólu v 5 ml acetonu. Trubice sa ochladí v zmesi ladu a soli a naváži sa do nej 4,26 g /0,03 moo/ meeyljodidu. Obsah trubice sa premieša a ochladí v C02 a acetonu s teplotou asi -80 °C. Potom sa vopred zúžený otvor zataví a trůblca sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu, vloží sa do vodného kúpeTa . a pomaly sa zahrieva na teplotu 55 °C. Pri tejto teplote sa zahrieva 10 hodin. Potom sa znova ochladí a po otvorení sa krystalická kvertérns‘sol odsaje, premyje bezvodým acetónom a prekryStalizuje z bezvodého tetrahydrofuránu s I' až 2 % metanolu.
    Příklad 3
    Příprava 3-meeyl-4-metylbenzotiazólivшmeettuifátu /III/
    14.9 g /0,1 moo/ 4-meeylbenzotiazólu, 12,6 g /0,1 mot/dlmeetlsuifátu zreaguje státim pri laboratórnej teplote po dobu 20 hodin. Krjytalizácia sa uskutočnila zo zmesi metanolu a tetrιhlydrtfiráni (1:3).
    Příklad 4 ’ >
    Příprava 3-ilюprop·xykarbonylmeeyУ-6-chlórbetzotiazóliw bromidu /XVII/
    16.9 g /0,1 moo/ 6-chlórbenzotiazólu, 27,1 g /0,15 moo/ izopropylesteru kyseliny bróm- * octovej sa mieSa s 10 ml dimetylforaamidu- a 5 ml acetonu. Reakčná zmes sa zohrieva 6 až 12 hodin pri 50 až 70 °C. Po ochládání sa do reakčnej zmesi' přidá 10 až 20 ml éteru alebo petroléteru. KyStalický podiel sa krystalizuje zo zmesi metanol a éter /1:3/.
    Výsledky elemeetárnej analýzy a fyzikálno-chmické . konstanty syntetizovaných zlučenín
    I až LVI sú uvedené v tabulke 1.
CS827013A 1982-10-01 1982-10-01 Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method CS231228B1 (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827013A CS231228B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method
GB08324970A GB2127830B (en) 1982-10-01 1983-09-19 Amides of tripeptides and tetrapeptides
AT336583A AT387781B (de) 1982-10-01 1983-09-21 Verfahren zur herstellung von biologisch wirksamen tri- und tetrapeptidalkylamiden
SE8305123A SE457087B (sv) 1982-10-01 1983-09-22 Biologiskt aktiva tripeptid- och tetrapeptid-alkylamider och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
JP58174386A JPS5978150A (ja) 1982-10-01 1983-09-22 ペプチドアルキルアミド及びその製造方法、並びに該アミドを含有する医薬
CH5209/83A CH658251A5 (de) 1982-10-01 1983-09-26 Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA000437638A CA1243306A (en) 1982-10-01 1983-09-27 Biologically active tripeptide and tetrapeptide alkylamides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
BE0/211590A BE897844A (fr) 1982-10-01 1983-09-27 Alkylamides de tripeptides et de tetrapeptides biologiquement actifs, procede pour leur preparation et compositions
YU01953/83A YU195383A (en) 1982-10-01 1983-09-29 Process for making biologicaly active tripeptide tetrapeptide alkylamide
IT23059/83A IT1171092B (it) 1982-10-01 1983-09-29 Tripeptide e tetrapeptide alchilamidi biologicamente attive,processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
HU833420A HU193048B (en) 1982-10-01 1983-09-30 Process for preparing biologically active tri- and tetrapeptide-alkylamide derivatives
FR8315600A FR2533920B1 (fr) 1982-10-01 1983-09-30 Tripeptide- et tetrapeptide-alkylamides a activite biologique, utiles comme medicaments et procedes pour leur preparation
US06/538,095 US4528133A (en) 1982-10-01 1983-10-03 Biologically active tripeptide and tetrapeptide alkylamides, and method for the preparation thereof
DE19833335865 DE3335865A1 (de) 1982-10-01 1983-10-03 Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827013A CS231228B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS231228B1 true CS231228B1 (en) 1984-10-15

Family

ID=5418471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827013A CS231228B1 (en) 1982-10-01 1982-10-01 Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4528133A (cs)
JP (1) JPS5978150A (cs)
BE (1) BE897844A (cs)
CA (1) CA1243306A (cs)
CH (1) CH658251A5 (cs)
CS (1) CS231228B1 (cs)
DE (1) DE3335865A1 (cs)
FR (1) FR2533920B1 (cs)
GB (1) GB2127830B (cs)
HU (1) HU193048B (cs)
IT (1) IT1171092B (cs)
SE (1) SE457087B (cs)
YU (1) YU195383A (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ285911B6 (cs) * 1997-04-30 1999-11-17 Vúfb, A. S. Oligopeptidické inhibitory elastáz
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
PL354122A1 (en) * 1999-08-09 2003-12-29 Tripep Abtripep Ab Pharmaceutical compositions containing tripeptides
DE60023931T2 (de) * 1999-10-18 2006-08-03 Firmenich S.A. Ester mit einer sekundären carbamoylgruppe und deren verwendung als ausgangsstoffe von duftenden alkoholen
US6593455B2 (en) * 2001-08-24 2003-07-15 Tripep Ab Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof
WO2003024995A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Tripep Ab Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
US20040180893A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Balzarini Jan Maria Rene Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
US20170043197A1 (en) * 2014-09-16 2017-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Block Copolymer Complex Coacervate Core Micelles for Enzymatic Catalysis in Organic Solvent
BR112018076309A8 (pt) 2016-06-17 2022-06-28 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Compostos de geminóide e seus usos
WO2022235051A1 (ko) 2021-05-03 2022-11-10 한국화학연구원 에스테르 작용기를 포함하는 유색 고분자로부터 색을 발현하는 이물질을 제거하기 위한 추출제, 추출 방법 및 유색 고분자 혼합물로부터 에스테르 작용기를 포함하는 고분자를 화학적으로 선별하는 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972773A (en) * 1975-04-29 1976-08-03 Sagami Chemical Research Center Process for producing peptide
PH14141A (en) * 1976-06-25 1981-03-05 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition containing dipeptide derivatives
US4167449A (en) * 1976-07-29 1979-09-11 American Hospital Supply Corporation Composition and method for determining transferase and protease activity
US4155916A (en) * 1977-08-29 1979-05-22 Dolbeare Frank A Fluorescence method for enzyme analysis which couples aromatic amines with aromatic aldehydes
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4336186A (en) * 1978-08-03 1982-06-22 Gargiulo Robert J Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
US4275153A (en) * 1978-08-03 1981-06-23 American Hospital Supply Corporation Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
CS226907B1 (en) * 1981-08-07 1984-04-16 Kasafirek Evzen Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides
US4371466A (en) * 1981-10-07 1983-02-01 American Home Products Corporation Mammalian collagenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0359919B2 (cs) 1991-09-12
YU195383A (en) 1986-08-31
IT8323059A1 (it) 1985-03-29
SE8305123L (sv) 1984-04-02
DE3335865C2 (cs) 1991-03-14
HU193048B (en) 1987-08-28
SE457087B (sv) 1988-11-28
GB8324970D0 (en) 1983-10-19
SE8305123D0 (sv) 1983-09-22
GB2127830B (en) 1986-08-13
FR2533920A1 (fr) 1984-04-06
JPS5978150A (ja) 1984-05-04
BE897844A (fr) 1984-01-16
CH658251A5 (de) 1986-10-31
CA1243306A (en) 1988-10-18
DE3335865A1 (de) 1984-04-05
GB2127830A (en) 1984-04-18
IT8323059A0 (it) 1983-09-29
FR2533920B1 (fr) 1986-08-14
US4528133A (en) 1985-07-09
IT1171092B (it) 1987-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Anderson et al. The use of esters of N-hydroxysuccinimide in peptide synthesis
KR850001288B1 (ko) 아미노산 유도체의 제조방법
EP0088341B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
US3786039A (en) Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters
CS231228B1 (en) Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method
Tsang et al. Peptide sweeteners. 6. Structural studies on the C-terminal amino acid of L-aspartyl dipeptide sweeteners
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
JP2540534B2 (ja) オリゴペプチジルニトリル誘導体
JPH0144693B2 (cs)
JPH01308297A (ja) テトラペプチド
DK145665B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et peptid eller funktionelle derivater heraf
Bodanszky et al. Synthesis of biocytin-containing peptides
US4801579A (en) Novel cystine compounds, their preparation and use
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
IE42785B1 (en) L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides
JP2659990B2 (ja) 結晶性キナプリルおよびその製法
ES2249691T3 (es) Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
JPH0247480B2 (cs)
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
CA1238902A (en) Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides
SU664560A3 (ru) Способ получени пептидов или их солей
IL42973A (en) Polypeptides with acth activity containing an alpha-aminooxy carboxylic acid group on the n-terminal moiety
FI90532B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydroindolijohdannaisten valmistamiseksi
US3562244A (en) 8-l-ornithine vasotocin and intermediates therefor