CH658251A5 - Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
Biologisch wirksame tri- und tetrapeptidalkylamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch wirksame Tri- und Tetrapeptidalkylamide der allgemeinen Formel I
COOH
l
(Chi),,
I
R2-CH CO B -Ala-A-NH-R1
(I)
in der R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, A einen peptidisch gebundenen Alanin- oder Prolinrest, B einen peptidisch gebundenen Glycin-, Alanin- oder Prolinrest, n die Zahl 1 oder 2 und R2 eine Alkylcarbonylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 6 mis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die tschechoslowakische Autorenbescheinigung Nr. 226 907 (PV 5977-81) beschreibt gewisse Carboxyalkanoyl-peptid-alkylamide, die bemerkenswerte Elastase-inhibierende Eigenschaften zeigen und physiologisch einwandfrei verträglich sind. Im Verlaufe deren eingehender Untersuchungen wurde eine bedeutsame Rolle der elektrostatischen Interaktion dieser Stoffe mit dem Elastasemolekül beobachtet. Sowohl in den Elastaseinhibitoren wie auch in den entsprechenden Substraten findet die erwähnte elektrostatische Interaktion im N-terminalen Teil des Moleküls der Komponenten statt [Eur. J. Biochem. 69,1 (1976), FEBS Lett. 40,353 (1974)]. Die interagierenden Strukturelemente stellen nämlich jeweils die Dicarboxylsäurenreste, z.B. die Reste von Bernstein- oder Glutarsäure, dar. Nun hat es sich unerwartet er-
3 658 251
wiesen, dass durch den Einbau eines Restes von Asparagin-oder Glutaminsäure in dem N-terminalen Teil der Peptid-kette des Inhibitors ähnliche Voraussetzungen zu der erwähnten elektrostatischen Interaktion zustande kommen, wie bei 5 den entsprechenden Desaminoanalogen, d.h. Bernsteinsäure und Glutarsäure. Der abschwächende Effekt der anwesenden alpha-Aminogruppe auf die Stärke der anionischen Interaktion des Carboxyls infolge der teilweisen intramolekulären Neutralisation konnte dabei durch geeignete N-Acylsubstitu-io tion beinahe völlig beseitigt werden. Es wurde überraschenderweise beobachtet, dass der dem Carboxyl benachbarte hydrophobe Acylrest im N-terminalen Teil des Inhibitormoleküls einen stark ausgeprägten Steigerungseffekt auf die Ela-stase-inhibierende Wirksamkeit von solchen anionischen In-15 hibitoren hat. Daneben ist diese Steigerung der Ki (Inhibitionskonstante) durch die N-Acylierung weitaus nicht auf die entsprechenden Acylasparagin- und -glutaminsäurederivate begrenzt; eine ähnliche Auswirkung konnte nämlich mit Überraschung ebenso bei Alkenylderivaten von Bernstein-20 und Glutarsäure ermittelt werden.
Der neue Typ anionischer Elastaseinhibitoren mit eingebauten N-acylierten Asparagin- oder Glutaminsäureresten oder mit alkenylsubstituierten Bernstein- oder Glutarsäurere-25 sten im N-terminalen Teil des Inhibitormoleküls modelliert einigermassen gewisse Strukturelemente des Elastins, des natürlichen Elastasesubstrats. Bekanntlich besitzt Elastin einen erhöhten Gehalt an saueren und hydrophoben Aminosäuren. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten in vitro starke 30 Inhibitionsaktivität gegenüber der pankreatischen und leuko-cytären Elastase; die entsprechenden Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Inhibitionskonstante Ki von elastolytischen Inhibitoren
PE
LE
Inhibitor
Ki (mmol)
Glt-(Ala4-NAn Glt-(Ala)3- Val-NAn
Suc-(Ala)4-NAn
Ac-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
0,12
0,191
0,19
Ac-Asp-Pro-Ala-Ala-NH-Et
0,034
1,0
0,025
Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr
0,193
0,18
0,178
Btr-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-iBu
0,12
0,136
0,12
Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et
0,0018
keine Inhibition
0,0025
Dde-Ala-Ala-Ala-NH-iBu
0,093
0,515
0,099
Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr
0,0006
0,10
0,0005
UDA-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et
0,0054
0,012
Z-Glu-Ala-Ala-Ala-NH-Et
0,173
0,72
0,028
Ac - Acetyl, Btr - Butyryl, Et - Äthyl, Pr - Propyl, iBu - Isobutyl, UDA - Undekanoyl, Suc - Sukcinyl, d.h. 3-Carboxypropionyl, Glt - Glutaryl, d.h. 4-Carboxybutyryl, Dde - 2-Do-decenylsukcinyl, NAn - 4-Nitroanilid, Z - Benzoyloxycarbonyl, PE - pankreatische Elastase, LE - leukocy täre Elastase
658 251
4
Die erfindungsgemässen Elastaseinhibitoren enthalten keine unnatürlichen Struktureinheiten und daher sind Voraussetzungen gegeben, dass bei deren erwarteten therapeutischen Anwendung, insbesondere zur Therapie der akuten Pankreatitis, chronischen obstruktiven Lungenkrankheit (Lungenemphysem) und gewisser Arthritisformen, keine ungewünschten Nebeneffekte auftreten werden.
Die biologisch wirksamen Tri- und Tetrapeptidalkyl-amide der allgemeinen Formel I nach der vorliegenden Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in welcher R4 Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, vorzugsweise mit deren Anhydrid, Halo-genid oder Ester, umsetzt und, falls die Schutzgruppe R3 noch vorhanden ist, diese abspaltet.
5 Zuletzt kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel VIII:
10
H-B-Ala-A-NH-R1
[II],
COOH
I
(CH2)„ R2 CH-COOH
[VIII]
in der R1, A und B dasselbe wie in der Formel I bedeuten und H ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
COOR3
l
(CH,)„
I
R2-CH-COOH
[III],
in der R2 und n dasselbe wie in der Formel I bedeuten und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, wonach man vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
COOR3
I
(CH2)„
i
R2- CH -CO-B - Ala-A-NH-R1
[IV],
in der R1, R2, R3, A, B und n dasselbe wie oben bedeuten, die Schutzgruppe R3 abspaltet.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
COOR3
I
(ÇH2)n Y-NH-CH-COOH
[V]
in welcher R2 und n dasselbe wie in Formel I bedeuten, vorzugsweise mit deren Anhydrid, Monohalogenid oder Ester, direkt zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.
Die Herstellung der biologisch wirksamen Peptidderivate 20 nach der vorliegenden Erfindung erfolgt zweckmässig grundsätzlich entweder durch die Fragmentenkondensation in der Lösung oder durch den stufenweisen Aufbau aus den entsprechenden Aminosäurederivaten in der Lösung oder im festen Zustand.
25 Geeignete Schutzgruppen der einzelnen Zwischenprodukte sind zum Beispiel die Gruppen des Urethan-Typs (z.B., Benzyloxycarbonyl), jedoch lassen sich auch die in schwachsaurem Medium abspaltbaren Gruppen (z.B., tert-Butyloxy-carbonyl- oder o-Nitrobenzolsulphenylgruppe) oder aber die 30 mit Metall oder elektrolytisch reduzierbaren Gruppen (z.B. 2-Halogenäthyloxycarbonyl) einwandfrei verwenden.
Die Kondensationsreaktionen können zweckmässig nach der Azid-, Carbodiimid- oder Mischanhydridmethode durchgeführt werden, man kann aber auch andere in der präparati-35 ven Peptidchemie übliche Arbeitsweisen zu diesem Zweck heranziehen.
Weitere Einzelheiten des Herstellungsverfahrens können den nachstehenden illustrativen Beispielen entnommen werden. - Die Identität und Reinheit der im folgenden angeführ-40 ten Produkte wurde u.a. mit Elementaranalyse bestätigt; die gefundenen Werte stimmen mit den berechneten in engen Toleranzgrenzen überein.
Abkürzungen (vgl. auch Tabelle I):
Asp(OBzl) - Asparagyl-beta-benzylester, Glu (OBzl) -45 Glutamyl-gamma-benzylester, Pro NH2 - Prolinamid, BOC - tert-Butyloxycarbonyl, Cpr - Capryl, DCCI - N,N'-Dicy-clohexylcarbodiimid.
in welcher R3 und n dasselbe wie oben bedeuten und Y eine Schutzgruppe ist, umsetzt, wonach man vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI:
COOR3
(CH2)n I
Y-N H-C H-CO-B-Ala-A NH-R1
[VI]
in welcher R', A, B und n dasselbe wie in Formel I, R3 dasselbe wie in Formel III und Y dasselbe wie in Formel V bedeuten, die Schutzgruppe Y und gegebenenfalls auch die Schutzgruppe R3 abspaltet, das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carboxylsäure der allgemeinen Formel VII:
R4-COOH
Beispiel 1
so Na-Acetylasparagyl-ahm\i-alanyl-prolin-isobutylamid
Eine Lösung von 530 mg (2 mmol) Ac-Asp(OBzl) und 630 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 20 ml Dimethyl-formamid wird auf - 20 C abgekühlt, mit 440 mg DCCI versetzt, 3 Stunden bei 0 C gerührt und 12 Stunden bei Zimmer-55 temperatur stehengelassen.
Der ausgeschiedene Harnstoff wird abgesaugt, mit Dime-thylformamid gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 8 ml Äthylacetat bei 30 C verrührt, der ungelöste Anteil abfiltriert und mit 6o 2 ml Äthylacetat gewaschen. Nach 12 Stunden bei 3 C kristallisiert das Produkt aus; es werden 540 mg (45%) von Ac-Asp (OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu erhalten. Zur Analyse wird der Stoff auf ähnliche Weise kristallisiert und hat dann Schmp. 176-179 C.
65 Eine Lösung des vorigen Produktes (440 mg, 0,7 mmol) in 20 ml Methanol mit Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 50 mg Palladiumschwarz wird 2 Stunden mit Wasserstoff gesättigt. [VII] Danach wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewa-
sehen und das Filtrat eingeengt. Der nichtkristalline Rückstand wird in 15 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung 12 Stunden bei 3 °C Kristallisieren gelassen. Dann wird das Produkt abgesaugt, mit Äthylacetat und Petroläther gewaschen und zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Ausbeute ist 245 mg des Titelproduktes, Schmp. 127-130 C (aus 2-Propa-nol-Äthylacetat).
Beispiel 2
Ntt-Butyrylasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-isobutylamid
Eine Lösung von 1,6 g (5 mmol) BOC-Asp (OBzl) und 1,56 g (5 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-iBu in 66 ml Dimethyl-formamid wird auf — 20 °C abgekühlt und mit 1,1g DCCI versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 0 °C und 12 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird der Harnstoffniederschlag abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung nacheinander mit 1 %iger Zitronsäure, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat vorgetrocknet, eingeengt und durch azeotropische Destillation mit Benzol - Tetrahydrofuran nachgetrocknet. Das erhaltene nichtkristalline BOC-Asp (OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu wird in 5 ml Eisessig aufgenommen und mit 5 ml 2,9 M Chlorwasser-stofflösung in Eisessig behandelt. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wird das gebildete Hydrochlorid durch Zugabe von 150 ml Äther ausgeschieden, mit Äther dekantiert und im Exsikator über Natriumhydroxyd und Phosphor-pentoxyd getrocknet. So wird nichtkristallines, chromatographisch einheitliches Asp (OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu. HCl in Schaumform erhalten. Rf = 0,30/Sj, 0,80/S2- Sj: n-Butanol-Eisessig-Wasser 4:1:1, S2: n-Butanol-Eisessig-Pyridin-Wasser 15:3:10:6.
Das vorige Produkt wird in 20 ml Wasser aufgelöst, 5 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird zugesetzt und nach dem Abkühlen auf 5 C wird eine Lösung von 1 ml Buttersäureanhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren unter Kühlung wird das Gemisch eingeengt, der Rückstand mit 10 ml heissem Äthylacetat gewaschen und das Filtrat 12 Stunden bei 3 C zur Kristallisation stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, nacheinander mit Äthylacetat und Petroläther gewaschen und zum Konstantgewicht getrocknet. Die Ausbeute ist 350 mg Btr-Asp (OBzl)-Ala-Ala-Pro-NH-iBu, Schmp. 149-151 °C(aus Äthylacetat). Dessen Hydrierung auf ähnliche Weise, wie bei der entsprechenden Ac-Asp-Verbindung im Beispiel 1 beschrieben ist, ergibt zuletzt das Titelprodukt (76% der Theorie) Schmp. 180-183 "C (2-Propanol-Äthylacetat).
Beispiel 3
Na-Caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanin-isobutylamid
Eine Lösung von 665 mg (2 mmol) BOC-Glu(OBzl) und 573 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-iBu in 15 ml Dimethylformamid wird bei —20 C mit 440 mg DCCI versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei 0 C gerührt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Harnstoff wird abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 1 %iger Zitronsäure, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird aus 15 ml siedendem 2-Propanol durch Zugabe von 150 ml Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene BOC-Glu(OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu (670 mg, 55% der Th.) schmilzt bei 199-203 C. Die Aci-dolyse des letzteren ähnlich, wie im Beispiel 2 beschrieben ist, liefert Glu(OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu. HCl (Ausbeute 69%). Rf = 0,20/S,, 0,75/S2.
5 658 251
Eine Lösung der vorigen Substanz (360 mg, 0,7 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 2,5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird bei 10 ~C mit einer Lösung von Caprylchlorid (145 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran, in zwei 5 Teilen innerhalb von 15 Minuten zugegeben, versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, das Lösungsmittel abgedampft und die verbleibende wässrige Lösung auf pH 2 eingestellt. Nach 12 Stunden bei 3 °C wird das kristalline Pro-io dukt abgesaugt, mit Wasser gewasehen und zum Konstantgewicht getrocknet. Man erhält 290 mg Cpr-Glu(OBzl)-Ala-Ala-Ala-NH-iBu, Schmp. 266-270 C (2-Propanol-Äthylace-tat). Dessen Hydrierung nach Beispiel 1 ergibt das Titelprodukt (62% der Th.), Schmp. 224-227 C.
Beispiel 4
N- ( 2-Dodecenylsukcinyl) alanyl-alanyl-alanyl-äthylamid Eine Lösung von 520 mg (2 mmol) Ala-Ala-Ala-NH-Et 20 in 10 ml Dimethylformamid wird mit 1,05 g 2-Dodecenyl-bernsteinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 70 CC erwärmt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft und Petroläther zugefügt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird aus 2-Propanol-Petroläther umkristallisiert und ergibt 25 so Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et (72% der Th.) Schmp.
225-229 C. Die nochmals ähnlich umkristallisierte Analyseprobe schmilzt bei 231-234 °C. Rf = 0,73/Sb 0,78/S2 (Systeme vgl. Beispiel 2).
90
Opt. Drehung [a] ^ = —4,08° (c = 0,2 in Dimethylformamid).
30
Beispiel 5
N- ( 2-Dodecenylsukcinyl) alanyl-alanyl-prolin-propylamid 35 Diese Verbindung wird analog der vorstehenden erhalten.
Die Ausbeute ist 66%, Schmp. 97-99 CC. [a] ^ = —48,8e
(c = 0,2 in Dimethylformamid).
40 Beispiel 6
Na-Benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-prolin-äthyl-amid
Eine Lösung von 600 mg (2 mmol) Ala-Ala-Pro-NH-Et in 10 ml Dimethylformamid wird mit 600 mg (2,4 mmol) Z-45 Glutaminsäureanhydrid versetzt. Nach 1 Stunde bei 60 °C wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der nichtkristalline " Rückstand mit 30 ml Äthylacetat vermischt und 12 Stunden bei 3 C stehengelassen. Danach wird das auskristallisierte Produkt abgesaugt und nacheinander mit Äthylacetat und so Petroläther gewaschen. Die Ausbeute ist 1,1 g des rohen Produktes vom Schmp. 75-80 °C. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther schmilzt die reine Substanz bei 101-103 °C.
55 Beispiel 7
Na-Acetylasparagyl-glycyl-alanyl-prolin-isobutylamid
Einer Lösung von 7,84 g (28 mmol) Z-Gly-Ala und 3,92 g N-Hydroxybenztriazol in 50 ml Chloroform und 30 ml Dimethylformamid wird eine Lösung äquimolarer Menge Pro-60 NH-iBu (aus Z-Pro-NH-iBu freigesetzt) in 56 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird bei — 5 °C mit 6,61 g DCCI versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0 °C und 3 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird der Harnstoff abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Butanol aufgenommen, 65 die Lösung mit 1 %iger Zitronsäure, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die anschliessende Kristallisation aus Äthylacetat liefert 4,5 g (37% d.Th.) Z-Gly-Ala-Pro-NH-
658 251
iBu. Nach ähnlich wiederholter Kristallisation schmilzt das
">0
Zwischenprodukt bei 135-137 C und hat [a] ^ = —72,7
(c = 0,2 in Dimethylformamid). Dessen Umsetzung mit Ac-Asp(OBzl) nach Beispiel 1 ergibt Ac-Asp(OBzl)-Gly-Ala-Pro-NH-iBu (52% d.Th.), Schmp. 185-190 C. Die Hydrierung des letzteren nach demselben Beispiel liefert dann das Titelprodukt, Schmp. 142-146 'C.
Beispiel 8
Na-Undekanoyiasparagyl-alanyl-alanyl-prolin-äthylamid
Die Umsetzung von BOC-Asp(OBzl) mit Ala-Ala-Pro-NH-Et nach der Carbodiimid-Methode vom Beispiel 1 und anschliessende katalytische Debenzylierung nach demselben Beispiel ergibt BOC-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et (68% d.Th.). Rf = 0,75/Si (System vgl. Beispiel 2). Dessen Weiterverarbeitung nach Beispiel 3 unter Verwendung von Undekanoylchlo-rid zur Acylation liefert das Titelprodukt, Schmp. 184-189 °C (aus Wasser). Aminosäurenzusammensetzung: Asp 1,02, Pro 1,04, Ala 1,97.
Beispiel 9
ffl-Acetylasparagyl-prolyl-alanyl-alanin-äthylamid
Durch die Umsetzung von Z-Pro-Ala mit Ala-NH-Et analog nach Beispiel 7 gewinnt man Z-Pro-Ala-Ala-NH-Et, s Schmp. 219-220 C (aus 2-Propanol-Äthylacetat), opt. Dre-20
hung[a] Q =—36,2 (c = 0,2 in Dimethylformamid). Das genannte Zwischenprodukt wird dann ähnlich, wie im Beispiel 2 beschrieben ist, aneinanderfolgend in BOC-Asp(OBzl) io -Pro-Ala-Ala-NH-Et, Schmp. 133-136 C, (Äthylacetat-70
Petroläther), [oc] ^ = —61,1 (c = 0,2 in Methanol), Asp-
(OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et-HCl, Schmp. 189-193 C (Methanol-Äther), und Ac-Asp(OBzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et,
15 Schmp. 191-193 C (Äthylacetat-Petroläther), [a] ^ =
— 68,5 (c = 0,2 in Methanol) überführt. Die Hydrierung des letzteren nach Beispiel 1 ergibt dann das Titelprodukt, Schmp. 153-155 "C (schmilzt bei 143 Can).
C
Claims (8)
- 658 251 2PATENTANSPRÜCHE nylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine1. Biologisch wirksame Tri- und Tetrapeptidalkylamide Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet, dadurch gekenn-der allgemeinen Formel I: zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelII, wie sie in Patentanspruch 11 definiert ist, mit einer Verbin-COOH(CH2)n (I)5 düng der allgemeinen Formel V:COOR3R^CH-CO-B-Ala-A-NH-R1 fCfW (V)10 | 2'n in welcher Y-NH-CH-COOHR1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,A einen peptidisch gebundenen Alanin- oder Prolinrest, in welcher R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder B einen peptidisch gebundenen Glycin-, Alanin- oder Pro- Aralkyl mit 7 Kohlenstoffatomen, n dasselbe wie in Formel I linrest, is und Y eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt, wonach man n die Zahl 1 oder 2 und vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI:R2 eine Alkylcarbonylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 6 mit 12 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet. COOR3
- 2. Na-Acetylasparagyl- alanyl- alanyl- prolin-isobutyl- 20 I (VI) amid als Verbindung nach Patentanspruch 1. (Ç"2)n
- 3. Na-Butyrylasparagyl-alanyl- alanyl-prolin-isobutyl- Y-NH-CH-CO-B-Ala-A-NH-R1 amid als Verbindung nach Patentanspruch 1.4 Na-Caprylglutamyl-alanyl- alanyl-alanin-isobutylamid in wdcher Rl A B und n dasselbe wie in Formel [ und R3als Verbindung nach Patentanspruch 1 25 und Y dasselbe wie in Formel V bedeuten, die Schutzgruppe5.2-Dodecenyl-3- carboxypropionyl- alanyl-alanyl-ala- y und gegebenenfalls auch die Schutzgruppe R3 abspaltet,nm- athjdamid als Verbindung nach Patentanspruch 1 dag so erhaltene Zwischenprodukt mit einem reaktionsfähi-6.2-Dodecenyl-3- carboxypropionyl- alanyl-alanyl-pro- Säurederivat einer Carboxylsäure der allgemeinen For-hn-propylamid als Verbindung nach Patentanspruch 1. ^ej yj j.
- 7. Na-Benzyloxycarbonylglutamyl- alanyl- alanyl-prolin- 30äthylamid als Verbindung nach Patentanspruch 1. R4-COOH (VII)
- 8. Na-Acetylasparagyl- glycyl-alanyl- prolin-isobutyl-am^n V.erbindung Patentanspruch 1. in welcher R4 Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder?: No-Undecanoylasparagyl- alanyl-alanyl-prolm-athyl- Be lo bedeutet, umsetzt und, falls die Schutzgruppe R3 amid als Verbindung nach Patentanspruch 1 35 noch vorhanden ist, diese abspaltet.
- 10. Na-Acetylasparagyl-prolyl- alanyl- alanm-athylamid 13 Verfahren nach patentanspruch 12, dadurch gekenn-als Verbindung nach Patentanspruch 1. zeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Säure VII
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach deren Anhydrid oder ein Säurehalogenid oder einen Ester Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine derselben verwendetVerbindung der allgemeinen Formel II: 40 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach! (II) Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eineVerbindung der allgemeinen Formel II, wie sie in Patentan-in welcher R1, A und B dasselbe wie in Formel I bedeuten und spruch 11 definiert ist, mit einem entsprechenden reaktionsfä-H ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allge- 4S higen Säurederivat einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formeinen Formel III: mei VIII:COOR3(III) so (ÇH2)nCOOH(VIII)R2CH-COOH(CH2)n1R2-CH-COOHin welcher R2 und n dasselbe wie in Formel I bedeuten und R3 w.e'c^er ^2.UI*^ n dasselbe wie in Formel I bedeuten, direkt Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest 55 zu e'ner Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1 mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, wonach man umsetzt.vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV: Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekenn zeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Saure VIII deren Anhydrid oder ein Säuremonohalogenid oder ei-COOR3 nen Ester derselben verwendet.I (IV)60 16. Pharmazeutische Zubereitung zur Therapie der akuten(CH2)n Pancreatitis, der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit2 ' , (Lungenemphysem) sowie gewisser Arthritisformen, dadurch~CH-CO-B-Ala-A-NH-R gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der allgemeinen„. ■ „ , , „ . , ,, Formel I nach Patentanspruch 1 in einer oralen oder parente-m welcher R , R , R , A, B und n dasselbe wie oben bedeuten, 65 rajen Verabreichungsform zusammen mit pharmazeutisch die Schutzgruppe R3 abspaltet. verträglichen Excipientien enthält.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Patentanspruch 1, bei welchen R2 entweder eine Alkylcarbo-
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