CN107708739A - 可电离化合物、组合物及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明包括可电离化合物、及组合物以及其使用方法。所述可电离化合物可用于制造在生物药物和治疗剂中使用的纳米粒子组合物。更具体而言，本发明涉及用于提供下述纳米粒子的化合物、组合物和方法，所述纳米粒子包封活性试剂，由此将活性剂递送及分配至细胞、组织、器官和受试者。

Description

可电离化合物、组合物及它们的用途
技术领域
本发明涉及生物药物及治疗剂领域。具体而言，本发明涉及用于提供下述纳米粒子从而将活性试剂(active agent)或药物递送及分配至细胞、组织、器官和受试者的化合物、组合物及方法。
背景技术
治疗剂(例如药物化合物、核酸分子和其他的活性试剂)通过被受试者的细胞、组织和器官摄入而发挥作用。在治疗措施中，将试剂和分子转染至细胞内的步骤通常是限制性步骤(limiting step)。
当活性试剂分子在血清或其他生物学场合中对冲击或降解敏感时，为了实现它们的药用效果，需要对上述分子进行保护。
例如，实施核酸转染的一个方式是将活性分子包封至脂质纳米粒子中。该方法的缺点包括各种在递送模式(modality)(例如静脉注射)中的潜在毒性、以及较低的细胞穿透速率。
长期以来，存在对能够提供下述这样的纳米粒子的分子的需求，所述纳米粒子具有良好的转染性能以将活性试剂递送至细胞。
需要用于形成活性试剂用纳米粒子的组合物和化合物。存在对于下述这样的脂质类分子和组合物的持续需求，所述脂质类分子和组合物用于将核酸分子和其他试剂高效地转染及分配至细胞及受试者。
发明内容
本发明涉及在生物药物和治疗剂中使用的分子及其组合物。具体而言，本发明涉及用于提供下述纳米粒子从而将活性试剂或药物化合物递送及分配至细胞、组织、器官和受试者的化合物、组合物及方法。
本发明提供一系列可电离化合物。本发明的可电离化合物可用于形成用以递送及分配活性试剂的纳米粒子。
本发明的实施方式包括大范围的化合物，其具有脂质类或形成脂质体的性质。
在一些实施方式中，化合物可具有式I所示的结构，
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、和氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、和羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
在另一些实施方式中，化合物可具有式II所示的结构，
式II中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3为被羧酸基或酯基取代的C(12～20)烷基或C(12～20)链烯基。
在另一些实施方式中，化合物可具有式III所示的结构，
式III中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自烷基、羟烷基、烷氧烷氧基、和羧烷基；
其中，R6选自NR7 2、N+HR7 2和N+R7 3；
其中，R7选自H、烷基、羟烷基。
本发明的化合物可具有式IV所示的结构，
式IV中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
在另一些实施方式中，化合物可具有式IV-B所示的结构，
其中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为S或O；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
p为1至4。
在其他方面，化合物可具有式V所示的结构，
其中，R1和R2为：
R1＝NHC(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
本发明的化合物可具有式VI所示的结构，
式VI中，R1为：
R1＝OC(＝O)R4，
其中，R2和R4在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自氨基烷基、季氨基(quaternary amino)烷基。
在某些实施方式中，本发明的化合物可具有式VII所示的结构，
式VII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝OC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自H、烷基、氨基烷基、季氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基。
在其他方面，化合物可具有式VIII所示的结构，
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自：
羧烷基；
氨基烷基；
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在某些方面，化合物可具有式VIII-B所示的结构，
式VIII-B中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；
R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为N、O；
其中，R3选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
p为1至4。
在另一些实施方式中，化合物可具有式IX所示的结构，
式IX中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
本公开的化合物可具有式X所示的结构，
式X中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
羟烷基氨基。
在另一些实施方式中，化合物可具有式XI所示的结构，
式XI中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为O或NH；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
本发明还包括含有上述的可电离化合物和药学上允许的载体的组合物。在一些实施方式中，该组合物可含有纳米粒子。本公开包括含有上述的可电离化合物、活性试剂、和药学上允许的载体的药物组合物。该可电离化合物可为组合物中脂质的15mol％至40mol％。在一些实施方式中，该组合物可含有纳米粒子。
本公开的活性试剂可以是一种或多种RNAi分子。活性试剂可以是选自小干扰RNA(siRNA)、作为Dicer底物的双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、DNA指导的RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、重复相关siRNA(rasiRNA)、及它们的经修饰的形式中的一种或多种RNAi分子。
本公开的活性试剂可以是一种或多种活性药物成分。
在某些实施方式中，本发明包括用于在受试者内分配活性试剂的组合物，所述活性试剂用于治疗病况或疾病，该组合物含有上述的可电离化合物、结构性脂质、稳定剂脂质、和用于降低组合物的免疫原性的脂质。该活性试剂可以是一种或多种RNAi分子，并且，该组合物可含有包封该RNAi分子的纳米粒子。
本发明还包括含有可电离化合物和一种或多种药学上允许的赋形剂的组合物。在一些实施方式中，本发明的组合物可以是至少一部分由可电离化合物构成的纳米粒子。
本发明的化合物可用以制造用于将活性试剂分配至受试者的组合物，其中，所述组合物包含可电离化合物。
本发明的组合物可用于分配活性试剂以在受试者中治疗病况或疾病。
用于分配活性试剂以在受试者中治疗病况或疾病的组合物可含有可电离化合物、结构性脂质、和用于降低组合物的免疫原性的脂质。
附图说明
图1：图1示出了化合物A6的制备路线。
图2：图2示出了化合物AB的制备路线。
图3：图3示出了化合物A4的制备路线。
图4：图4示出了化合物B8的制备路线。
图5：图5示出了化合物A9的制备路线。
图6：图6示出了化合物AA的制备路线。
图7：图7示出了化合物A5的制备路线。
图8：图8示出了化合物A1的制备路线。
图9：图9示出了化合物D22的制备路线。
图10：图10示出了化合物A7和化合物A8的制备路线。
图11：图11示出了化合物C3和化合物C2的制备路线。
图12：图12示出了化合物DD的制备路线。
图13：图13示出了化合物E4的制备路线。
图14：图14示出了化合物CA的制备路线。
图15：图15示出了化合物D1的制备路线。
图16：图16示出了化合物D7的制备路线。
图17：图17示出了化合物F6的制备路线。
图18：图18示出了化合物F5和化合物F7的制备路线。
图19：图19示出了化合物F8和化合物F9的制备路线。
图20：图20示出了化合物C25和化合物C24的制备路线。
图21：图21示出了化合物D16的制备路线。
图22：图22示出了化合物D17的制备路线。
图23：图23示出了化合物D18的制备路线。
图24：图24示出了化合物D19的制备路线。
图25：图25示出了化合物D20的制备路线。
图26：图26示出了化合物D21的制备路线。
图27：图27示出了化合物E37的制备路线。
图28：图28示出了化合物E38和化合物E39的制备路线。
图29：图29示出了化合物E40的制备路线。
图30：图30示出了化合物A23的制备路线。
图31：图31示出了化合物A24的制备路线。
图32：图32示出了化合物A25的制备路线。
具体实施方式
本发明提供一系列可电离分子，所述可电离分子为具有脂质类性质的两亲性物质。本发明的可电离化合物可用于将治疗药递送至细胞、组织或器官、生物、和受试者。
在一些方面，本发明提供用于形成下述脂质纳米粒子的化合物，所述脂质纳米粒子用于包封诸如核酸分子等活性试剂，并将其递送至细胞和受试者。
本发明可提供用于将活性试剂分配至细胞、组织或器官、生物和受试者内的组合物，所述组合物包含一种或多种本发明的可电离分子。
本发明的组合物可含有一种或多种可电离分子，以及结构性脂质、和一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质。
本发明的可电离分子可以为本发明的组合物的任意mol％。
本发明的组合物可含有一种或多种可电离分子，以及结构性脂质、和一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质。
本发明的组合物可含有一种或多种可电离分子，以及结构性脂质、一种或多种稳定剂脂质、和一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质.
含三组分的组合物
本文中，制剂的成分(例如，“脂质”)可以是单一的化合物，也可以是一种或多种合适的脂质化合物的组合。例如，“稳定剂脂质”可表示单一的稳定剂，或一种或多种合适的稳定剂脂质的组合。本领域技术人员可以容易地理解，无需进行大量试验即可应用本文中记载的特定的化合物组合，并且对制剂成分的说明包含化合物的各种组合。
本发明的组合物中的可电离化合物可以为组合物中脂质成分的50mol％～80mol％。在某些实施方式中，组合物中的可电离分子可以为组合物中脂质成分的55mol％至65mol％。在另一些实施方式中，组合物中的可电离分子可以为组合物中脂质成分的约60mol％。
本发明的组合物中的结构性脂质可以为组合物中脂质成分的20mol％至50mol％。在某些实施方式中，组合物中的结构性脂质可以为组合物中脂质成分的35mol％至45mol％。
一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质可以总计为组合物中脂质成分的1mol％至8mol％。在某些实施方式中，一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质可以总计为组合物中脂质成分的1mol％至5mol％。
在其它方面，本发明的组合物还可含有阳离子性脂质，所述阳离子性脂质可以为组合物中脂质成分的5mol％至25mol％。在某些实施方式中，本发明的组合物还可含有阳离子性脂质，所述阳离子性脂质可以为组合物中脂质成分的5mol％至15mol％。在这些方面，本发明的组合物中的阳离子性脂质与可电离分子的浓度的摩尔比可以为5:80至25:50。
本发明的组合物中，全部脂质成分可包括一种或多种可电离化合物分子成分、结构性脂质、和一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质。
含四组分的组合物
本发明的组合物的可电离分子可以为组合物中脂质成分的15mol％至40mol％。在某些实施方式中，组合物中的可电离分子可以为组合物中脂质成分的20mol％至35mol％。在另一些实施方式中，组合物中的可电离分子可以为组合物中脂质成分的25mol％至30mol％。
本发明的组合物中的结构性脂质可以为组合物中脂质成分的25mol％至40mol％。在某些实施方式中，组合物中的结构性脂质可以为组合物中脂质成分的30mol％至35mol％。
本发明的组合物的稳定剂脂质的总量可以为组合物中脂质成分的25mol％至40mol％。在某些实施方式中，组合物的稳定剂脂质的总量可以为组合物中脂质成分的30mol％至40mol％。
在一些实施方式中，本发明组合物的可含有2种或多种稳定剂脂质，其中，各稳定剂脂质可各自为组合物中脂质成分的5mol％至35mol％。在某些实施方式中，本发明组合物的可含有2种或多种稳定剂脂质，其中，各稳定剂脂质可各自为组合物中脂质成分的10mol％至30mol％。
在某些实施方式中，一种或多种稳定剂脂质的总量可以为组合物中脂质的25mol％至40mol％，其中，各稳定剂脂质可各自为5mol％至35mol％。
在某些实施方式中，一种或多种稳定剂脂质的总量可以为组合物中脂质的30mol％～40mol％，其中，各稳定剂脂质可各自为10mol％～30mol％。
一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质可以总计为组合物中脂质成分的1mol％～8mol％。在某些实施方式中，一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质可以总计为组合物中脂质成分的1mol％～5mol％。
在其它方面，本发明的组合物可进一步含有阳离子性脂质，所述阳离子性脂质可以为组合物中脂质成分的5mol％～25mol％。在某些实施方式中，本发明的组合物可进一步含有阳离子性脂质，所述阳离子性脂质可以为组合物中脂质成分的5mol％～15mol％。在这些方面，本发明的组合物中的阳离子性脂质与可电离分子的浓度的摩尔比可以为5:35～25:15。
在某些实施方式中，组合物中的全部脂质成分可包括一种或多种可电离化合物分子成分、结构性脂质、一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质、和一种或多种稳定剂脂质。
脂质组合物的例子
在一些实施方式中，三种脂质类成分(即一种或多种可电离分子、结构性脂质、和一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质)可以为组合物中脂质成分的100％。在某些实施方式中，可包含阳离子性脂质。
本发明的组合物的例子示于表1。
表1：脂质成分的组成(均以总mol％计)
可电离 阳离子性 结构性 降低免疫原性
60 0 32 8
60 0 35 5
55 0 44 1
65 0 32 3
60 0 36 4
65 0 32 3
70 0 25 5
74 0 20 6
78 0 20 2
50 10 35 5
55 15 25 5
55 20 20 5
在某些实施方式中，四种脂质类成分(即一种或多种可电离分子、结构性脂质、一种或多种用于降低组合物的免疫原性的脂质、和一种或多种稳定剂脂质)可以为组合物中脂质成分的100％。
本发明的组合物的例子示于表2。
表2：脂质成分的组成(均以总mol％计)
可电离 阳离子性 结构性 稳定剂 降低免疫原性
17 0 35 40 8
20 0 35 40 5
25 0 35 39 1
25 0 35 35 5
25 0 30 40 5
25 0 40 30 5
30 0 25 40 5
35 0 25 35 5
40 0 30 25 5
25 5 30 35 5
25 10 30 30 5
25 15 25 30 5
用于选择性生物分配(biodistribution)的组合物
本发明的一些方面可提供一系列组合物，所述组合物用于将活性试剂分配至受试者的各种器官或组织。
例如，本发明的组合物可含有可电离脂质、结构性脂质、和用于降低组合物的免疫原性的脂质。
在一些实施方式中，本发明的组合物可含有可电离脂质、结构性脂质、一种或多种稳定剂脂质、和用于降低组合物的免疫原性的脂质。
本发明的组合物可提供活性试剂向特定的器官或组织的优异的选择性生物分配。
在一些实施方式中，本发明的组合物可提供活性试剂向受试者的肺的优异的选择性生物分配。
在另一些实施方式中，本发明的组合物可提供活性试剂向受试者的肝脏的优异的选择性生物分配。
在一些实施方式中，本发明的组合物可提供活性试剂向受试者的结肠的优异的选择性生物分配。
在一些实施方式中，本发明的组合物可提供活性试剂向受试者的胰腺的优异的选择性生物分配。
在某些实施方式中，活性试剂向肺的分配与活性试剂向受试者的肝脏的分配之比可以为至少1.5。
在另一些实施方式中，活性试剂向肺的分配与活性试剂向受试者的肝脏的分配之比可以为至少5。
可电离化合物
本发明的可电离化合物可像例如两亲性物质那样具有脂质类性质。
可电离分子的例子包括具有式I表示的结构的化合物
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被取代的氨基和氨基烷基，
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、和氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，可电离分子的例子包括具有式I所示的结构的化合物，
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，可电离分子的例子包括具有式I所示的结构的化合物
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，N和m可各自独立地为3至6。
在一些实施方式中，可电离分子的例子包括具有式I所示的结构的化合物，
其中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，可电离分子的例子包括具有式I所示的结构的化合物，
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地为羟基；
各R7独立地选自H、烷基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
可电离化合物的例子包括以下化合物A1：
，
即(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)((2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A2：
可电离化合物的例子包括以下化合物A3：
可电离化合物的例子包括以下化合物A4：
，
即双十四烷酸((2-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A5：
，
即(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)((2-((3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A6：
，
即(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)((2-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A7：
，
即(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)(((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A8：
，
即2-((双(2-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)乙基)氨基甲酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-胺鎓(aminium)。
可电离化合物的例子包括以下化合物A9：
，
即双十四烷酸((2-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物AA：
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)((2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物AB：
其为(9Z,9’Z,12Z,12’Z)-双(十八碳-9,12-二烯酸)((2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物AC：
可电离化合物的例子包括以下化合物AD：
可电离化合物的例子包括以下化合物AE：
可电离化合物的例子包括以下化合物AF：
可电离化合物的例子包括以下化合物B1：
可电离化合物的例子包括以下化合物B2：
可电离化合物的例子包括以下化合物B3：
可电离化合物的例子包括以下化合物B4：
可电离化合物的例子包括以下化合物B5：
可电离化合物的例子包括以下化合物B6：
可电离化合物的例子包括以下化合物B7：
可电离分子的例子包括具有式II表示的结构的化合物，
式II中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3为被羧酸基或酯基取代的C(12～20)烷基或C(12～20)链烯基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，R3为被羧酸基或酯基取代的C(14～18)烷基或C(14～18)链烯基。
可电离化合物的例子包括以下化合物B8：
可电离化合物的例子包括以下化合物B9：
可电离化合物的例子包括以下化合物BA：
可电离化合物的例子包括以下化合物BB：
在某些实施方式中，可电离化合物的例子包括具有式III表示的结构的化合物，
式III中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自烷基、羟烷基、烷氧烷氧基、和羧烷基；
其中，R6选自NR7 2、N+HR7 2和N+R7 3；
其中，R7选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物BC：
可电离化合物的例子包括以下化合物BD：
可电离化合物的例子包括以下化合物BE：
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
可电离化合物的例子包括具有式IV所示的结构的化合物。
式IV中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被进一步取代的氨基和氨基烷基，
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
可电离化合物的例子包括具有式IV所示的结构的化合物。
其中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
可电离化合物的例子包括具有式IV所示的结构的化合物。
式IV中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括具有式IV所示的结构的化合物。
式IV中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、羟基、羟烷基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物BF：
可电离化合物的例子包括以下化合物C1：
可电离化合物的例子包括以下化合物C2：
，即2-((1-(((9Z,12Z)-十七碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-5-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-1,5-二氧代戊烷-3-基)氨基)-N,N,N-三甲基-2氧代乙烷-1-胺鎓。
可电离化合物的例子包括以下化合物C3：
，即3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)戊二酸1-((9Z,12Z)-十七碳-9,12-二烯-1-基)5-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物C4：
可电离化合物的例子包括以下化合物C5：
可电离化合物的例子包括以下化合物C6：
可电离化合物的例子包括以下化合物C7：
可电离化合物的例子包括以下化合物C8：
可电离化合物的例子包括以下化合物C9：
可电离化合物的例子包括以下化合物CA：
，
即3-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物CB：
可电离化合物的例子包括以下化合物CC：
可电离化合物的例子包括以下化合物CD：
可电离化合物的例子包括以下化合物CE：
可电离化合物的例子包括以下化合物CF：
可电离化合物的例子包括以下化合物D1：
即3-(2-((3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物D2：
可电离化合物的例子包括以下化合物D3：
可电离化合物的例子包括以下化合物D4：
可电离化合物的例子包括以下化合物D5：
可电离化合物的例子包括以下化合物D6：
可电离化合物的例子包括以下化合物D7：
可电离化合物的例子包括具有式IV-B所示的结构的化合物。
其中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为S或O；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
可电离化合物的例子包括以下化合物D8：
可电离化合物的例子包括以下化合物D9：
可电离化合物的例子包括以下化合物DA：
可电离化合物的例子包括以下化合物DB：
可电离化合物的例子包括以下化合物DC：
可电离化合物的例子包括以下化合物DD：
，即3-((((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)羰基)氨基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物DE：
可电离化合物的例子包括以下化合物DF：
可电离化合物的例子包括以下化合物E1：
可电离化合物的例子包括以下化合物E2：
可电离化合物的例子包括以下化合物E3：
可电离化合物的例子包括以下化合物E4：
，即3-(((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)氨基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)酯。
本发明的实施方式包括具有式V所示的结构的化合物。
式V中，R1和R2为：
R1＝NHC(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被取代的氨基和氨基烷基，
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
本发明的实施方式包括具有式V所示的结构的化合物。
式V中，R1和R2为：
R1＝NHC(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物E5：
可电离化合物的例子包括以下化合物E6：
可电离化合物的例子包括以下化合物E7：
可电离化合物的例子包括以下化合物E8：
可电离化合物的例子包括以下化合物E9：
可电离化合物的例子包括以下化合物EA：
可电离化合物的例子包括以下化合物EB：
可电离化合物的例子包括以下化合物EC：
可电离化合物的例子包括以下化合物ED：
可电离化合物的例子包括以下化合物EE：
可电离化合物的例子包括以下化合物EF：
可电离化合物的例子包括以下化合物F1：
可电离化合物的例子包括以下化合物F2：
可电离化合物的例子包括以下化合物F3：
可电离化合物的例子包括以下化合物F4：
可电离化合物的例子包括具有式VI所示的结构的化合物。
式VI中，R1为：
R1＝OC(＝O)R4，
其中，R2和R4在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自氨基烷基、季氨基烷基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R2和R4在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物F5：
，即(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸2-((9Z,12Z)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)十八碳-9,12-二烯酰胺基)乙酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物F6：
，
即(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸2-((9Z,12Z)-N-(4-(二甲基氨基)丁基)十八碳-9,12-二烯酰胺基)乙酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物F7：
，
即N,N,N-三甲基-3-((9Z,12Z)-N-(2-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)乙基)十八碳-9,12-二烯酰胺基)丙烷-1-胺鎓。
可电离化合物的例子包括以下化合物F8：
，
即十四烷酸2-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)十四酰胺基)乙酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物F9：
N,N,N-三甲基-3-(N-(2-(十四烷酰氧基)乙基)十四酰胺基)丙烷-1-胺鎓。
可电离化合物的例子包括具有式VII所示的结构的化合物。
其中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝OC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自H、烷基、氨基烷基、季氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物FA：
可电离化合物的例子包括以下化合物FB：
可电离化合物的例子包括以下化合物FC：
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在某些实施方式中，化合物可具有式VIII所示的结构。
其中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被取代的氨基和氨基烷基，
羧烷基；
氨基烷基；
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
p为1至4；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
在某些实施方式中，化合物可具有式VIII所示的结构。
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自：
羧烷基；
氨基烷基；
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
p为1至4；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在某些实施方式中，化合物可具有式VIII所示的结构。
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自：
羧烷基；
氨基烷基；
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
p为1至4；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在某些实施方式中，化合物可具有式VIII所示的结构。
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自：
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
Q为O或NR7。
在某些实施方式中，化合物可具有式VIII所示的结构。
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9；
其中，R10选自：
其中，R9选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
Q为O或NR7。
可电离化合物的例子包括以下化合物FD：
可电离化合物的例子包括以下化合物FE：
可电离化合物的例子包括以下化合物FF：
可电离化合物的例子包括以下化合物A11：
可电离化合物的例子包括以下化合物A12：
可电离化合物的例子包括以下化合物A13：
可电离化合物的例子包括以下化合物A14：
可电离化合物的例子包括以下化合物A15：
可电离化合物的例子包括以下化合物A16：
可电离化合物的例子包括以下化合物A17：
可电离化合物的例子包括以下化合物A18：
可电离化合物的例子包括以下化合物A19：
可电离化合物的例子包括以下化合物A20：
可电离化合物的例子包括以下化合物A21：
可电离化合物的例子包括以下化合物A22：
可电离化合物的例子包括以下化合物A23：
，即(S)-4-氧代-4-((1-氧代-3-(十四烷酰氧基)-1-(十四烷基氨基)丙烷-2-基)氨基)丁酸。
可电离化合物的例子包括以下化合物A24：
，即(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸(S)-2-(2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物A25：
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在另一些实施方式中，化合物可具有式VIII-B所示的结构。
式VIII-B中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；
R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为N、O；
其中，R3选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
p为1至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物B11：
可电离化合物的例子包括以下化合物B12：
可电离化合物的例子包括以下化合物B13：
可电离化合物的例子包括以下化合物B14：
在另一些实施方式中，化合物可具有式IX所示的结构。
式IX中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被取代的氨基和氨基烷基，
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，链烯基可各自具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
在另一些实施方式中，化合物可具有式IX所示的结构。
其中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在另一些实施方式中，化合物可具有式IX所示的结构。
式IX中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物C11：
可电离化合物的例子包括以下化合物C12：
可电离化合物的例子包括以下化合物C13：
可电离化合物的例子包括以下化合物C14：
可电离化合物的例子包括以下化合物C15：
可电离化合物的例子包括以下化合物C16：
可电离化合物的例子包括以下化合物C17：
可电离化合物的例子包括以下化合物C18：
可电离化合物的例子包括以下化合物C19：
可电离化合物的例子包括以下化合物C20：
可电离化合物的例子包括以下化合物C21：
可电离化合物的例子包括以下化合物C22：
可电离化合物的例子包括以下化合物C23：
可电离化合物的例子包括以下化合物C24：
，即N,N,N-三甲基-2-(((S)-3-(((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-2-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰胺基)-3-氧代丙基)氨基)-2氧代乙烷-1-胺鎓。
可电离化合物的例子包括以下化合物C25：
，
即(S)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-2-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰胺基)丙酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基酯。
在一些实施方式中，化合物可具有式X所示的结构。
式X中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
羟烷基氨基。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物D11：
可电离化合物的例子包括以下化合物D12：
可电离化合物的例子包括以下化合物D13：
可电离化合物的例子包括以下化合物D14：
本发明的实施方式包括化合物具有式XI所示的结构。
式XI中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为O或NH；
其中，p为1至4；
其中，R3选自1-氮杂环丁烷类、1-吡咯烷类、1-哌啶类、4-吗啉类、和1,4-哌嗪类，其中，这些环可在任意的碳原子位被取代，
并且，也可选自可被取代的氨基和氨基烷基，
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(16～18)烷基、或C(16～18)链烯基。
在一些实施方式中，p为1、2、3或4。
在一些实施方式中，q为0、1、2、3或4。
本发明的实施方式包括化合物具有所示的结构式XI
式XI中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为O或NH；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4。
在一些实施方式中，各链烯基可具有1至2个双键。
在一些实施方式中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
在一些实施方式中，用语“烷基”、“羟烷基”和“氨基烷基”表示C(1～6)烷基、羟基[C(1～6)烷基]和氨基[C(1～6)烷基]。
可电离化合物的例子包括以下化合物E11：
可电离化合物的例子包括以下化合物E12：
可电离化合物的例子包括以下化合物E13：
可电离化合物的例子包括以下化合物E14：
可电离化合物的例子包括以下化合物E15：
可电离化合物的例子包括以下化合物E16：
可电离化合物的例子包括以下化合物E17：
可电离化合物的例子包括以下化合物E18：
可电离化合物的例子包括以下化合物E19：
可电离化合物的例子包括以下化合物E20：
可电离化合物的例子包括以下化合物E21：
可电离化合物的例子包括以下化合物E22：
可电离化合物的例子包括以下化合物E23：
可电离化合物的例子包括以下化合物E24：
可电离化合物的例子包括以下化合物E25：
可电离化合物的例子包括以下化合物E26：
可电离化合物的例子包括以下化合物E27：
可电离化合物的例子包括以下化合物E28：
可电离化合物的例子包括以下化合物E29：
可电离化合物的例子包括以下化合物E30：
可电离化合物的例子包括以下化合物E31：
可电离化合物的例子包括以下化合物E32：
可电离化合物的例子包括以下化合物E33：
可电离化合物的例子包括以下化合物E34：
可电离化合物的例子包括以下化合物E35：
可电离化合物的例子包括以下化合物E36：
可电离化合物的例子包括以下化合物E37：
，
即(2S,4R)-4-(3-(二甲基氨基)丙酰胺基)-1-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰基)吡咯烷-2-羧酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物E38：
，
即(2S,4R)-4-(4-(二甲基氨基)丁酰胺基)-1-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰基)吡咯烷-2-羧酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基酯。
可电离化合物的例子包括以下化合物E39：
，
即N,N,N-三甲基-4-(((3R,5S)-5-((((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)羰基)-1-((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-4-氧代丁烷-1-胺鎓。
可电离化合物的例子包括以下化合物E40：
结构性脂质
结构性脂质的例子包括胆固醇、甾醇、和类固醇。
结构性脂质的例子包括胆烷、胆甾烷、麦角甾烷、菜油甾烷(campestane)、多孔甾烷(poriferastane)、豆甾烷、珊瑚甾烷、羊毛甾烷、甾烷(gonane)、雌烷、雄烷、孕烷、和环阿屯烷。
结构性脂质的例子包括甾醇和动物甾醇，例如胆固醇、羊毛甾醇、酵母甾醇、酵母甾烯醇、链甾醇、豆甾烷醇、二氢羊毛甾醇、和7-脱氢胆固醇。
结构性脂质的例子包括聚乙二醇化胆固醇，和胆甾烷3-氧代-(C1～22)酰基化合物，例如，胆固醇乙酸酯、胆固醇花生四烯酸酯、胆固醇丁酸酯、胆固醇己酸酯、胆固醇豆蔻酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇山嵛酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇辛酸酯、胆固醇正癸酸酯、胆固醇十二烷酸酯、胆固醇神经酸酯(cholesteryl nervonate)、胆固醇壬酸酯、胆固醇正戊酸酯、胆固醇油酸酯、胆固醇反油酸酯、胆固醇芥酸酯、胆固醇庚酸酯、胆固醇反亚油酸酯、和胆固醇亚油酸酯。
结构性脂质的例子包括甾醇，例如，植物甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇、麦角甾醇、菜籽甾醇、δ-7-豆甾醇、和δ-7-燕麦甾醇。
稳定剂脂质
稳定剂脂质的例子包括两性离子型脂质。
稳定剂脂质的例子包括例如磷脂质等化合物。
磷脂质的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和/或二亚油酰磷脂酰胆碱。
稳定剂脂质的例子包括磷脂酰乙醇胺化合物和磷脂酰胆碱化合物。
稳定剂脂质的例子包括1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)。
稳定剂脂质的例子包括二植烷酰基磷脂酰乙醇胺(DPhPE)和(DPhPE)和1,2-二植烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPhPC)。
稳定剂脂质的例子包括1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、和1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
稳定剂脂质的例子包括1,2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)；1,2-二豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)；1,2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG)；1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DAPC)；1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)；1,2-二豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)；1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-O-乙基-3-磷酸胆碱(DPePC)；1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)；1,2-二豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1-棕榈酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)；1-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-Lyso-PC)；1-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-Lyso-PC)。
用于降低免疫原性的脂质
用于降低免疫原性的脂质的例子包括聚合物和聚合物-脂质缀合物。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括具有聚乙二醇(PEG)片段的聚乙二醇化脂质。PEG片段的分子量可以为任意值。在一些实施方式中，PEG片段的分子量可为200、300、350、400、500、550、750、1000、1500、2000、3000、3500、4000或5000Da。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括具有甲氧基聚乙二醇片段的化合物。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括具有羰基-甲氧基聚乙二醇片段的化合物。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括具有多支化PEG片段的化合物。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括具有聚甘油片段的化合物。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括脂质聚合物，例如DSPE-mPEG、DMPE-mPEG、DPPE-mPEG、和DOPE-mPEG。
用于降低免疫原性的脂质的例子包括PEG-磷脂质和PEG-神经酰胺。
阳离子性脂质
阳离子性脂质的例子包括记载于例如US 2013/0330401A1中的阳离子性HEDC化合物。US 2013/0115274A1公开了一些阳离子性脂质的例子。
脂质组合物
在一些实施方式中，组合物可含有可电离化合物A6、结构性脂质胆固醇、稳定剂脂质DOPC和DOPE、和用于降低免疫原性的脂质DPPE-mPEG。在某些实施方式中，化合物A6可以为组合物的15～25mol％；胆固醇、DOPC、和DOP的总量可以为组合物的75～85mol％；DPPE-mPEG可以为组合物的5mol％。
在一个实施方式中，化合物A6可以为组合物的25mol％；胆固醇可以为组合物的30mol％，DOPC可以为组合物的20mol％，DOPE可以为组合物的20mol％；DPPE-mPEG(2000)可以为组合物的5mol％。
纳米粒子
本发明的实施方式可提供脂质体纳米粒子组合物。本发明的可电离分子可用于形成脂质体组合物，所述脂质体组合物可具有脂质类分子的一种或多种双层结构。
纳米粒子组合物能以脂质体结构、双层结构、胶束、层状结构、或它们的混合结构来含有一种或多种本发明的可电离分子。
在一些实施方式中，组合物可包含一种或多种液体赋形剂(vehicle)成分。适于递送本发明的活性试剂的液体赋形剂可以是药学上允许的液体赋形剂。液体赋形剂可包含有机溶剂、或水与有机溶剂的组合。
本发明的实施方式可提供大小为10～1000nm的脂质纳米粒子。在一些实施方式中，脂质体纳米粒子的大小可为10～150nm。
药物组合物
本发明还包括将活性试剂分配至受试者的器官的方法，所述方法用于通过向受试者施予本发明的组合物来治疗纤维化。可治疗的器官包括肺、肝脏、胰腺、肾脏、结肠、心脏、骨、皮肤、肠、脑和眼睛。
在一些实施方式中，本发明提供通过向受试者施予本发明的组合物从而对肺纤维化病进行治疗的方法。
纤维化疾病的例子包括特发性肺纤维化和肝硬化。
在其他方面，本发明提供一系列药物制剂。
此处，药物制剂可包含本发明的活性试剂、及药物载体、或脂质，以及药学上允许的载体或稀释剂。通常，本说明书中的活性试剂包括siRNA、用于纤维化的活性试剂、以及任何小分子药物。
本发明的药物制剂可含有以下中的每一种的一种或多种成分：表面活性剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、稳定剂、染料、和悬浮剂。
用于药物制剂的一些药物载体、稀释剂和成分、以及配制及施予本发明的化合物和组合物的方法记载于Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,MackPublishing Co.,Easton,Penn.(1990)中。
防腐剂的例子包括苯甲酸钠、抗坏血酸，和对羟基苯甲酸的酯。
表面活性剂的例子包括醇、酯、硫酸化脂肪醇。
赋形剂的例子包括蔗糖、葡萄糖、乳糖，淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、硅酸镁-铝酸镁复盐(magnesium metasilicate aluminate)、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、和羧甲基纤维素钙。
悬浮剂的例子包括椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、豆油(soya)、邻苯二甲酸乙酸纤维素，乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物、和邻苯二甲酸酯。
分子末端的结构
本发明的化合物可具有一个或多个亲脂性末端(lipophilic tails)，其含有一个或多个烷基或链烯基。具有链烯基的亲脂性末端的例子包括C(14:1(5))链烯基、C(14:1(9))链烯基、C(16:1(7))链烯基、C(16:1(9))链烯基、C(18:1(3))链烯基、C(18:1(5))链烯基、C(18:1(7))链烯基、C(18:1(9))链烯基、C(18:1(11))链烯基、C(18:1(12))链烯基、C(18:2(9,12))链烯基、C(18:2(9,11))链烯基、C(18:3(9,12,15))链烯基、C(18:3(6,9,12))链烯基、C(18:3(9,11,13))链烯基、C(18:4(6,9,12,15))链烯基、C(18:4(9,11,13,15))链烯基、C(20:1(9))链烯基、C(20:1(11))链烯基、C(20:2(8,11))链烯基、C(20:2(5,8))链烯基、C(20:2(11,14))链烯基、C(20:3(5,8,11))链烯基、C(20:4(5,8,11,14))链烯基、C(20:4(7,10,13,16))链烯基、C(20:5(5,8,11,14,17))链烯基、C(20:6(4,7,10,13,16,19))链烯基、C(22:1(9))链烯基、C(22:1(13))链烯基、和C(24:1(9))链烯基。末端结构的一些例子可见于Donald Voet和Judith Voet,Biochemistry,3rd Edition(2005),p.383。
亲脂性末端的一些例子包括以下结构：
这些亲脂性末端的示例性结构中的任一者均可还具有一种或多种化学支链。
化学定义
本文中，用语“烷基”表示作为饱和脂肪族基团的烃基自由基，其可以为任何长度。烷基可以是支链或直链、经取代或未取代的含有1～22个碳原子的脂肪族基团。该定义同样适用于例如环烷基、烷氧基、链烷酰基、和芳烷基等其他基团的烷基部分。
本文中，例如，如“C(1-5)烷基”这样的用语包括C(1)烷基、C(2)烷基、C(3)烷基、C(4)烷基、和C(5)烷基。同样地，例如，如“C(3-22)烷基”这样的用语包括C(1)烷基、C(2)烷基、C(3)烷基、C(4)烷基、C(5)烷基、C(6)烷基、C(7)烷基、C(8)烷基、C(9)烷基、C(10)烷基、C(11)烷基、C(12)烷基、C(13)烷基、C(14)烷基、C(15)烷基、C(16)烷基、C(17)烷基、C(18)烷基、C(19)烷基、C(20)烷基、C(21)烷基、和C(22)烷基。
本文中，可利用以下用语指定烷基：例如，Me(甲基、-CH3)、Et(乙基、-CH2CH3)、Pr(任何丙基)、nPr(n-Pr、正丙基)、iPr(i-Pr、异丙基)、Bu(任何丁基)、nBu(n-Bu、正丁基)、iBu(i-Bu、异丁基)、sBu(s-Bu、仲丁基)、和tBu(t-Bu、叔丁基)。
本文中，用语“链烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的烃基自由基。链烯基可以是支链或直链、经取代或未取代的含有2～22个碳原子和至少1个碳-碳双键的烃基自由基。“链烯基”具有一个或多个碳-碳双键。
本文中，用语“取代”表示原子具有一个或多个可以相同或不同的取代物(substitution)或取代基(substituent)，并且可包括氢取代基。因此，用语烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、链烷酰基、芳基表示例如下述这样的基团，所述基团可包括经取代的变体。取代变体包括直链、支链、和环状变体，以及下述这样的基团，所述基团具有取代与该基团的任意碳原子连接的一个或多个氢原子的一个或多个取代基。
通常，化合物可具有一个或多个手性中心。具有一个或多个手性中心的化合物可包括被称为“异构体”、“立体异构体”、“非对映异构体”、“对映异构体”、“光学异构体”或“外消旋混合物”的化合物。立体化学命名的惯例、例如立体异构体命名的Cahn-Ingold-Prelog规则、以及立体化学测定、立体异构体分离的方法均是本领域已知的。例如，参见MichaelB.Smith和Jerry MarcH,March’s Advanced Organic Chemistry,5th edition,2001。本公开的化合物和结构旨在包含所有对于特定的化合物或结构而而言理应存在的异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体、及/或光学异构体，并且包括它们的任何混合物、外消旋体或其他。
本发明包括本文中公开的化合物和组合物的任何及所有互变异构体形式、溶剂合物或非溶剂化形式、水合物或未水合形式、及任何原子同位素形式。
本发明包括本文中公开的化合物和组合物的任何及所有多晶型或不同的晶型。
使用的缩写：
DMAP–4-N,N-二甲基氨基吡啶
DCM–二氯甲烷
TEA–三乙胺
EDC–1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimimde hydrochloride)
Na2SO4–硫酸钠
EtOAc–乙酸乙酯
DMF–N,N-二甲基甲酰胺
ELSD–蒸发光散射检测器
NaCl–氯化钠
K2CO3–碳酸钾
MeOH–甲醇
TFA–三氟乙酸
DIEA–N,N-二异丙基乙胺
MgSO4–硫酸镁
LCMS–液相色谱-质谱法
NaHCO3–碳酸氢钠
H2O–水
HCl–盐酸
KI–碘化钾
DMSO–二甲基亚砜
TBAF–四(N-丁基)氟化铵
NaBH4–硼氢化钠
THF–四氢呋喃
TBDMS–叔丁基二甲基硅烷基
LiOH–氢氧化锂
MeI–碘甲烷
BOC–叔丁氧基羰基
Fmoc–芴基甲氧基羰基
实施例
实施例1：化合物A6的制备路线示于图1。
中间体1：向装有亚油酸(50.0g，178.30mmol)、N-Boc-二乙醇胺(18.3g，89.10mmol)、和DMAP(1.1g，8.90mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(1L)中加入无水DCM(400mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入EDC(35.9g，187.20mmol)，将混合物于室温搅拌过夜(17小时)。最后利用饱和NaCl水溶液(400mL)终止反应，然后用DCM萃取2次(400mL，100mL)。合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤。在减压下浓缩滤液。将粗产物溶解于50mL DCM中，然后利用快速色谱法纯化装置(flashchromatography purification system)(330g硅胶柱)，在100mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(5分钟)、然后0～20％EtOAc/己烷(40分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体1(59g，收率为91％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.32-5.33(8H,m,CH＝),4.13-4.17(4H,m,OCH2),3.43-3.49(4H,m,NCH2),2.73-2.74(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.03-2.28(4H,m,CH2CO),2.00-2.01(8H,m,＝CHCH2),1.60-1.70(4H,m,CH2CH2CO),1.43(9H,S,C(CH3)3),1.28-1.31(28H,m,CH2),0.85-0.86(6H,m,CH3)。
中间体2：向装有中间体1(50.0g，68.50mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(1000mL)中加入无水DCM(100mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(100mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤。然后，用DCM(2x 200mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩，得到油性中间体，然后将其溶解于无水DCM(300mL)中，然后通过冰水浴冷却至0℃。于0℃依次缓缓加入氯乙酰氯(6.0mL，75.30mmol)、DIEA(14.3mL，82.20mmol)。完成添加后，撤去冰水浴，并将混合物于环境温度搅拌2小时。接着，使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤，然后用DCM(300mL，200mL)萃取。然后，用Na2SO4(20g)将合并后的有机层干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于20mL DCM，然后利用330g硅胶柱、在60mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(5分钟)、10％EtOAc/己烷(20分钟)、20％EtOAc/己烷(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明黄色液体的中间体2(41.4g，收率为82％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.35-5.33(8H,m,CH＝),4.24-4.22(4H,m,OCH2),4.14(2H,s,CH2Cl),3.67-3.63(4H,m,NCH2),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.30-2.29(4H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,＝CHCH2),1.60-1.56(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物A6：向装有中间体2(5.0g，7.07mmol)、KI(1.2g，7.07mmol)和顺式-3,4-二羟基-吡咯烷盐酸盐(1.3g，9.20mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(vial)(200mL)中加入无水DMF(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入DIEA(3.0mL，9.91mmol)，将混合物于30℃搅拌2.5小时。在高真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，向残余物添加饱和NaHCO3溶液(100mL)，然后用DCM(100mL，50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用120g硅胶柱、在60mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(5分钟)、然后0～50％EtOAc/己烷(10分钟)、50％EtOAc/己烷(10分钟)、然后DCM(5分钟)、5％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物A6(3.5g，收率为64％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.34-5.29(8H,m,CH＝),4.22-4.20(6H,m,OCH2,OCH),3.59-3.49(6H,m,NCH2,COCH2N),2.95-2.74(6H,m,＝CHCH2CH＝,NCH2),2.30-2.29(4H,m,CH2CO),2.05-2.03(8H,m,＝CHCH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.88(6H,m,CH3)。
实施例2:化合物AB的制备路线示于图2。
中间体3：向装有中间体1(10.0g，13.70mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(200mL)中加入无水DCM(15mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(15mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将残余物用DCM(～50mL)稀释，然后加入10％K2CO3(15mL)，在冰浴中搅拌10～15分钟。检测水层的pH，确认pH>8。然后，将混合物转移至分液漏斗中，并且用DCM(50mL，25mL)萃取，用MgSO4干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩，得到油性中间体，将其溶解于无水DCM中(30mL)，依次缓缓加入溴乙酰溴(1.2mL，13.70mmol)及TEA(2.1mL，15.07mmol)。完成添加后，将混合物于环境温度搅拌过夜。接着，使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，用水(30mL)洗涤，然后用DCM(30mL，20mL)萃取。然后，将合并后的有机层用MgSO4干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于20mL DCM中，然后利用330g硅胶柱、在130mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(0.5分钟)、然后0～20％EtOAc/己烷(30分钟)、30％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明黄色液体的中间体3(8.1g，收率为79％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.35-5.33(8H,m,CH＝),4.24-4.22(4H,m,OCH2),3.93(2H,s,CH2Br),3.69-3.61(4H,m,NCH2),2.78-2.74(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.32-2.28(4H,m,CH2CO),2.06-2.02(8H,m,＝CHCH2),1.62-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.36-1.26(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物AB：向装有中间体3(460mg，0.61mmol)和1-哌嗪-丙醇(89mg，0.61mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(100mL)中加入无水DCM(10mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TEA(103μL，0.74mmol)，将混合物于环境温度搅拌过夜。在高真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，向残余物添加饱和10％K2CO3溶液(50mL)，然后用DCM(50mL，25mL)萃取。然后，合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置将粗产物纯化。将材料直接上样于24g硅胶柱，在25mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(3分钟)、然后0～8％MeOH/DCM(7分钟)、8％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物AB(379mg，收率为76％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.39-5.29(8H,m,CH＝),4.22-4.21(4H,m,OCH2),3.74-3.71(2H,m,CH2OH),3.59-3.49(4H,m,NCH2),3.23(2H,s,COCH2),2.78-2.75(2H,m,CH2CH2OH),2.59-2.57(8H,m,NCH2CH2N),2.32-2.27(4H,m,CHCH2CH),2.05-2.03(8H,m,＝CHCH2CH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.88(6H,m,CH3)。
实施例3：化合物A4的制备路线示于图3。
中间体4：向装有肉豆蔻酸(50.0g，218.90mmol)、N-Boc-二乙醇胺(21.4g，218.90mmol)、DMAP(3.8g，65.70mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(1L)中加入无水DCM(300mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入EDC(44.0g，481.70mmol)，将混合物于室温搅拌过夜(17小时)。最后利用饱和NaCl溶液(400mL)终止反应，并且用DCM萃取2次(400mL，100mL)。合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤。在减压下浓缩滤液。将粗产物溶解于50mL DCM中，然后利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)，在100mL/分钟的流速下、采用5～50％EtOAc/己烷(40分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体4(50.0g，收率为71％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.14-4.17(4H,m,OCH2),3.44-3.50(4H,m,NCH2),2.27-2.30(4H,m,CH2CO),1.60-1.70(4H,m,CH2CH2CO),1.45(9H,S,C(CH3)3),1.20-1.25(40H,m,CH2),0.81-0.88(6H,m,CH3)。
中间体5：向装有中间体4(10.0g，16.00mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(200mL)中加入无水DCM(15mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(15.0mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。首先利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(100mL)洗涤。然后，用DCM(2x 100mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到残余物，然后将得到的残余物溶解于无水DCM中(50mL)并通过冰水浴冷却至0℃。于0℃依次缓缓加入三乙胺(2.5mL，17.60mmol)及溴乙酰溴(1.4mL，16.00mmol)。完成添加后，撤去冰水浴，并将混合物于环境温度搅拌2小时。接着，利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将粗产物溶解于10mL DCM中，然后利用220g硅胶柱、在60mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(40分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为淡黄色固体的中间体5(8.2g，收率为79％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.23-4.24(4H,m,OCH2),3.93(2H,s,ClCH2),3.60-3.69(4H,m,NCH2),2.28-2.30(4H,m,CH2CO),1.57-1.59(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.27(40H,m,CH2),0.85-0.89(6H,m,CH3)。
化合物A4：向装有中间体5(1.7g，2.57mmol)、(3S,4S)-二羟基吡咯烷(0.3g，2.57mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入无水DCM(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入三乙胺(0.4mL，2.57mmol)，将混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。在高真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，向残余物添加10％K2CO3溶液(50mL)，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的化合物A4(870mg，收率为51％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.09-4.21(6H,m,OCH2,OCH),3.56-3.63(6H,m,NCH2,COCH2N),3.28-3.29(2H,m,NCH2CH),2.74-2.76(2H,m,NCH2CH),2.26-2.30(4H,m,CH2CO),1.59-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.27(40H,m,CH2),0.85-0.88(6H,m,CH3)。
实施例4：化合物B8的制备路线示于图4。
化合物B8：向装有中间体4(1.0g，1.60mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(20mL)中加入无水DCM(3mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(3mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。首先利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(20mL)洗涤。然后，用DCM(2x 20mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(2g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到中间体，然后将得到的中间体溶解于无水DCM中(7mL)。然后，于环境温度依次加入戊二酸酐(0.3g，2.40mmol)、三乙胺(0.3mL，2.40mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。接着，利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的化合物B8(667mg，收率为65％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.18-4.23(4H,m,OCH2),3.59-3.62(4H,m,NCH2),2.44-2.49(4H,m,CH2CO),2.29-2.31(4H,m,CH2CO),1.97-2.00(4H,m,CH2CO),1.57-1.62(8H,m,CH2CH2CO,CH2),1.26-1.31(40H,m,CH2),0.87-0.89(6H,m,CH3)。
实施例5：化合物A9的制备路线示于图5。
化合物A9：向装有中间体5(2.4g，3.72mmol)、3-氮杂环丁烷甲醇盐酸盐(1.0g，8.09mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入无水DCM(20mL)和DMSO(2mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入三乙胺(1.6mL，11.12mmol)，将混合物于环境温度搅拌1小时。利用饱和10％K2CO3溶液(100mL)终止反应，并且用DCM(2x50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(20g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用40g硅胶柱，在20mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为淡黄色固体的化合物A9(1.2g，收率为49％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.18-4.21(4H,m,OCH2),3.76-3.77(2H,m,CH2OH),3.60-3.50(4H,m,NCH2),3.46-3.47(2H,m,NCH2),3.38(2H,s,COCH2N),3.25-3.26(2H,m,NCH2),2.64-2.70(1H,m,CH),2.28-2.31(4H,m,CH2CO),1.59(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.26(40H,m,CH2),0.85-0.87(6H,m,CH3)。
实施例6：化合物AA的制备路线示于图6。
化合物AA：向装有中间体3(460mg，0.61mmol)、1-哌嗪丙醇(88.5m g，0.61mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入无水DCM(10mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入三乙胺(0.1mL，0.74mmol)，将混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。利用10％K2CO3溶液(50mL)终止反应，并且用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用MgSO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用12g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色油的化合物AA(389mg，收率为78％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.29-5.34(8H,m,CH＝),4.20-4.23(4H,m,OCH2),3.58-3.80(6H,m,CH2OH,NCH2),3.21(2H,s,COCH2N),2.75-2.78(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.35-2.65(8H,m,NCH2),2.27-2.31(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,＝CHCH2),1.70-1.73(4H,m,CH2),1.59-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
实施例7：化合物A5的制备路线示于图7。
化合物A5：向装有中间体3(200mg，0.27mmol)、反式-3,4-吡咯烷二醇(28mg，0.27mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入无水DCM(10mL)和DMSO(1mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入三乙胺(50mL，0.32mmol)，将混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。利用10％K2CO3溶液(50mL)终止反应，并且用DCM(2x50mL)萃取。然后，合并有机层，用MgSO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用12g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用依次为EtOAc(5分钟)、0～30％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色液体的化合物A5(389mg，收率为78％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.29-5.39(8H,m,CH＝),4.20-4.25(4H,m,OCH2),4.10-4.11(2H,m,CHOH),3.55-3.62(4H,m,NCH2,COCH2N),3.28-3.31(2H,m,NCH2),2.75-2.76(6H,m,NCH2,＝CHCH2CH＝),2.60(2H,m,NCH2),2.27-2.32(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,＝CHCH2),1.60-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
实施例8：化合物A1的制备路线示于图8。
化合物A1：向装有中间体3(1.0g，1.33mmol)、3-氮杂环丁烷甲醇盐酸盐(0.3g，2.66mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入无水DCM(20mL)和DMSO(2mL)。将该混合物于环境温度搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入三乙胺(0.7mL，5.32mmol)，将混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。利用10％K2CO3溶液(50mL)终止反应，然后用DCM萃取(2x 50mL)。然后，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，然后利用24g硅胶柱，在20mL/分钟的流速下，采用依次为0～50％EtOAc/己烷(10分钟)、0～15％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为淡黄色液体的化合物A1(130mg，收率为13％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.29-5.35(8H,m,CH＝),4.18-4.21(4H,m,OCH2),3.40-3.77(12H,m,CH2OH,CONCH2,NCH2,NCH2CO),2.74-2.77(5H,m,CH,＝CHCH2CH＝),2.28-2.30(4H,m,CH2CO),2.04-2.05(8H,m,＝CHCH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.26(40H,m,CH2),0.85-0.87(6H,m,CH3)。
实施例9：化合物D22的制备路线示于图9。
中间体6：向装有中间体1(11.4g，15.6mol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加入无水DCM(10mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(10.0mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到油性残余物，然后将得到的油性残余物溶解于无水DCM中(100mL)，然后依次加入Fmoc-Glu(OtBu)-OH(6.6g，15.60mmol)、EDC(4.5g，23.40mmol)和DMAP(0.4g，3.10mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。第二天，用盐水洗涤反应混合物(100mL)，用DCM(2x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，进行过滤，然后利用旋转蒸发器进行浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，并且利用220g硅胶柱、在50mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体6(8.3g，收率为47％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.76(2H,d,J＝6.4Hz,ArH),7.59(2H,t,J＝4.8Hz,ArH),7.38-7.41(2H,m,ArH),7.26-7.33(2H,m,ArH),5.62-5.64(1H,d,J＝6.8Hz,COCH2),5.30-5.39(8H,m,OCH2,＝CH),4.76-4.79(1H,m,COCH2),4.11-4.41(6H,m,CH,OCH2),3.35-3.98(6H,m,NCH2),2.74-2.78(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.25-2.36(8H,m,CH2,CH2CO),2.00-2.06(8H,m,＝CHCH2),1.54-1.77(4H,m,CH2CH2CO),1.45(9H,s,O(CH3)3),1.24-1.37(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
中间体7：在具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(100mL)内，将中间体6(4.3g，4.14mmol)溶解于乙腈(18mL)，然后加入哌啶(2mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。然后，在真空条件下除去溶剂。将粗产物溶解于5mL DCM中，并且利用80g硅胶柱、在40mL/分钟的流速下，采用0～5％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体7(2.1g，收率为64％)。LC-MS分析已确认该产物，结果，[M+H]+的m/z＝816.17。
中间体8：向装有中间体7(2.1g，2.58mol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水乙腈(30mL)、氰基硼氢化钠(0.9g，1.48mmol)、甲醛(37％水溶液，50mL)和乙酸(2mL)。将该混合物搅拌2小时。然后，用10％K2CO3水溶液(50mL)处理反应混合物，并且用DCM(2x 50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，然后在减压下浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，并且利用40g硅胶柱、在30mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体8(1.4g，收率为64％)。LC-MS分析已确认产物，结果，[M+H]+的m/z＝844.22。
化合物D22：向装有中间体8(1.4g，1.66mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加入无水DCM(10mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(10.0mL)，将混合物于环境温度搅拌4小时。然后，利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将粗产物溶解于5mL DCM中，并且利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(25分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的Lp09(200mg，收率为15％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.30-5.39(8H,m,OCH2,＝CH),4.59-4.61(1H,m,COCHN),4.23-4.34(4H,m,OCH2),3.54-3.77(4H,m,NCH2),2.90(6H,s,NCH3),2.76(4H,t,J＝5.2Hz,＝CHCH2CH＝),2.50-2.55(2H,m,CH2CO),2.31-2.34(4H,m,CH2CO),2.22-2.27(2H,m,CH2),2.03-2.07(8H,m,＝CHCH2),1.59-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.26-1.37(28H,m,CH2),0.88-0.90(6H,m,CH3)。
实施例10：化合物A7和化合物A8的制备路线示于图10。
中间体9：向装有中间体1(1.0g，1.37mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加入无水DCM(10mL)。将该混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。然后，加入TFA(10.0mL)，将混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩，由此得到作为油的中间体9，直接使用该中间体而没有进一步进行纯化。
中间体10：向无水DCM(10mL)中的2-(二甲基氨基)乙烷-1-醇(0.1mL，1.39mmol)中，依次添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.3g，1.39mmol)及DIEA(0.5mL，2.76mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)，由此得到中间体10的溶液，直接使用该中间体而没有进一步进行纯化。
化合物A7：将中间体9溶解于DCM(10mL)中，然后将其转移至烧瓶内的中间体10的溶液中。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。第二天，利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将粗产物溶解于2mL的DCM中，并且利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用依次为0～50％EtOAc/己烷(10分钟)、2-20％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明黄色液体的化合物A7(540mg，收率为54％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.30-5.40(8H,m,CH＝),4.20-4.40(6H,m,OCH2),3.45-3.55(6H,m,NCH2),2.75-2.78(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.25-2.30(10H,m,NCH3,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,＝CHCH2),1.56-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.33(28H,m,CH2),0.86-0.90(6H,m,CH3)。
化合物A8：将化合物A7(160mg，0.22mmol)加入装有碘甲烷(2mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(20mL)中。将该混合物于环境温度搅拌2小时。接着，在真空条件下除去碘甲烷。将粗产物溶解于1mL DCM中，并且利用12g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用2～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，然后使用树脂Amberst 26实施碘化物至氯化物的阴离子交换。最后，将得到的溶液在减压下浓缩，由此得到作为透明液体的化合物A8(100mg，收率为59％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.29-5.34(8H,m,CH＝),4.60-4.65(2H,m,OCH2),4.10-4.20(6H,m,NCH2,OCH2),3.50-3.55(13H,m,NCH3,NCH2),2.75-2.78(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.25-2.30(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,＝CHCH2),1.59-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
实施例11：化合物C3和化合物C2的制备路线示于图11。
中间体11：在经过氩气吹扫的圆底烧瓶内，将Boc-beta-H-Asp(OBz)-OH(35.0g，10.20mmol)溶解于MeOH(45mL)中。加入10％Pd/C(350mg)，然后再次用氩气吹扫烧瓶。接着，利用真空泵除去全部空气，然后安装填充有氢气的球囊。将反应混合物于环境温度搅拌～2小时。撤去氢气球囊，通过硅藻土垫对混合物进行过滤，除去Pd/C催化剂，然后使用足量的MeOH进行漂洗。最后，利用旋转蒸发器将滤液浓缩，由此得到中间体11(2.5g，收率为100％)，直接使用该中间体而没有进一步进行纯化。
中间体12：向装有中间体11(2.5g，10.11mmol)、EDC(5.8g，30.30mmol)、和DMAP(494mg，4.04mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(200mL)中加入无水DCM(50mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入亚油醇(6.5g，24.20mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。最后利用H2O(50mL)终止反应，并且用DCM萃取2次(2x 50mL)。合并有机层，用干燥MgSO4、进行过滤。在减压下浓缩滤液。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用己烷(2分钟)、然后0～25％EtOAc/己烷(15分钟)、然后25％EtOAc/己烷(5分钟)、然后75％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体12(7.0g，收率为93％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.38-5.31(8H,m,CH＝),4.28(1H,bs,NH),4.08-4.05(4H,m,OCH2),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.69-2.59(4H,m,COCH2N),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
中间体13：将中间体12(2.3g，3.09mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后在冰浴中冷却。加入TFA(20mL)，将混合物在氩气保护气下搅拌～1小时。然后，将物料在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中后，加入10％K2CO3(20mL)。将混合物在冰浴中搅拌～1/2小时后，使其分层，检测pH以确保水溶液为碱性。用DCM(3x 20mL)对浑浊的水层进行萃取。向合并后的有机层加入MgSO4，再次在冰浴中搅拌～20分钟，进行过滤。直接将滤液即中间体13应用于后续步骤而没有进一步进行任何纯化(2.0g，预定量的收率)。
化合物C3：向装有N,N-二甲基甘氨酸HCl盐(260mg，1.86mmol)、EDC(447mg，2.33mmol)、DMAP(38mg，0.31mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入无水DCM(15mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟。然后，加入中间体13(1.0g，1.55mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。最后利用H2O(50mL)终止反应，并且用DCM萃取2次(2x 50mL)。合并有机层，用MgSO4干燥、进行过滤。在减压下浓缩滤液。利用快速色谱法纯化装置(40g硅胶柱)，在在40mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(1分钟)、0～50％EtOAc/己烷(25分钟)、50％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的Lp12(890mg，收率为79％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.76-7.74(1H,d,NH),5.40-5.30(8H,m,CH＝),4.28(1H,m,CHN),4.08-4.05(4H,m,OCH2),2.92(2H,s,COCH2N),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.732.62(4H,m,COCH2N),2.27(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物C2：将化合物C3(890mg，1.22mmol)溶解于乙腈(9mL)中，然后加入碘甲烷(1mL)。用氩气吹扫小瓶，并于50℃搅拌过夜。第二天，将反应混合物在真空中浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(40g硅胶柱)、在40mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(2分钟)、0～8％MeOH/DCM(20分钟)、8％MeOH/DCM(5分钟)的梯度进行纯化。将产物级分收集并进行浓缩，然后供于Amberlyst A26阴离子交换树脂，由此得到作为油的化合物C2(623mg，收率为66％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:9.69-9.66(1H,d,NH),5.40-5.30(8H,m,CH＝),4.67(1H,m,CHN),4.57(2H,s,COCH2N),4.08-4.05(4H,m,OCH2),3.43(9H,s,N(CH3)3),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),,2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例12：化合物DD的制备路线示于图12。
中间体14：将中间体12(4.4g，5.93mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后在冰浴中冷却。加入TFA(20mL)，然后将混合物在氩气保护气下搅拌～1小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中，然后加入10％K2CO3(20mL)。将混合物在冰浴中搅拌～1/2小时后，使其分层，检测pH以确保水溶液为碱性。用DCM(3x 20mL)对浑浊的水层进行萃取。向合并后的有机层加入MgSO4，再次在冰浴中搅拌～20分钟，进行过滤。然后，向滤液中加入双光气(1.1mL，8.90mmol)。将反应混合物在氩气保护气下于环境温度搅拌过夜。第二天，在真空中除去DCM和过量的双光气。在进行后续步骤前，将残余物即中间体14完全干燥而没有进一步进行任何纯化(4.6g，预定量的收率)。
化合物DD：将2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl盐(2.1g，14.90mmol)悬浮于DCM(25mL)中，然后将其加入至DCM(25mL)中的中间体14(2.3g，2.97mmol)中。向混合物缓缓加入TEA(2.7mL，19.30mmol)。在氩气保护气下，将反应物于环境温度搅拌过夜。第二天，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后依次用H2O(100mL)、10％K2CO3(100mL)洗涤。使用DCM(2x 40mL)对两批洗涤溶液进行反萃取(back-extraction)。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用依次为10％EtOAc/己烷(3分钟)、10～100％EtOAc/己烷(15分钟)、EtOAc(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物DD(300mg，收率为39％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:6.53-6.51(1H,d,NH),5.34-5.30(8H,m,CH＝),4.57(1H,m,CHN),4.08-4.05(4H,m,OCH2),2.75-2.68(2H,m,SCH2CH2),2.78-2.75(4H,m,＝CH-CH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.30-2.25(2H,m,SCH2CH2)2.15(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例13：化合物E4的制备路线示于图13。
化合物E4：在具有磁力搅拌棒的圆底烧瓶(500mL)中，将中间体14(6.4g，8.22mmol)悬浮于DCM(75ml)中。向混合物中依次缓缓加入2-(二甲基氨基)乙醇(4.1mL，41.1mmol)及TEA(7.4mL，53.4mmol)。在氩气保护气下，将反应物于环境温度搅拌过夜。第二天，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后依次用H2O(100mL)、10％K2CO3(100mL)洗涤。使用DCM(2x 40mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用依次为10％EtOAc/己烷(3分钟)、10-100％EtOAc/己烷(15分钟)、EtOAc(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物E4(3.3g，收率为53％)。1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ:6.53-6.51(1H,bs,NH),5.40-5.20(8H,m,CH＝),4.35(1H,m,CHN),4.20-4.10(2H,m,COOCH2),4.10-4.00(4H,m,COOCH2),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.732.62(4H,m,COCH2N),2.60-2.50(2H,m,OCH2CH2)2.25(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例14：化合物CA的制备路线示于图14。
将中间体15：将中间体13(1.0g，1.55mmol)溶解于无水DCM(15mL)中，然后依次缓缓加入溴乙酰溴(135μL，1.55mmol)及TEA(238μL，1.71mmol)。完成添加后，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(50mL)稀释，然后用H2O(50mL)和10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 25mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。在装有ESLD检测仪的快速色谱法装置上利用40g硅胶柱、在40mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(0.5分钟)、0～50％EtOAc/己烷(30分钟)、50％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色液体的中间体15(950mg，收率为80％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.44-7.42(1H,bs,NH),5.40-5.32(8H,m,CH＝),4.62-4.57(1H,m,CHN),4.10-4.07(4H,m,COOCH2),3.83(2H,s,CH2Br),2.78-2.75(4H,m,＝CH-CH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.60-2.50(2H,m,OCH2CH2)2.25(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物CA：在具有磁力搅拌棒的圆底烧瓶(50mL)中，将中间体16(400mg，0.52mmol)悬浮于DCM(10ml)中，然后依次加入1-(2-羟乙基)哌嗪(70μL，0.58mmol)及TEA(91μL，0.65mmol)。在氩气保护气下，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(25mL)稀释，然后依次用H2O(25mL)及10％K2CO3(25mL)洗涤。使用DCM(2x 25mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(40g硅胶柱)、在40mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(1分钟)、10％MeOH/DCM(15分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物CA(400mg，收率为94％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.80(1H,bs,NH),5.40-5.29(8H,m,CH＝),4.61-4.57(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.63-3.61(2H,m,CH2CH2OH),2.97(2H,s,COCH2N),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.62-2.59(2H,m,NCH2CH2OH),2.59-2.50(8H,m,N(CH3)2N),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.26(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3).。
实施例15：化合物D1的制备路线示于图15。
化合物D1：在具有磁力搅拌棒的闪烁瓶(scintillation vial)中，将中间体15(500mg，0.653mmol)悬浮于DCM(8.5mL)中。依次加入溶解于DMSO(1mL)中的顺式-吡咯烷-3,4-二醇HCl盐(100mg，0.72mmol)及TEA(229μL，1.64mmol)。在氩气保护气下，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(25mL)稀释，然后依次用H2O(25mL)及10％K2CO3(25mL)洗涤。使用DCM(2x 10mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(40g硅胶柱)、在40mL/分钟的流速下，依次采用DCM(1分钟)、10％MeOH/DCM(15分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物D1(437mg，收率为87％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.80(1H,bs,NH),5.40-5.29(8H,m,CH＝),4.61-4.57(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.63-3.61(2H,m,CH2CH2OH),3.10(2H,s,CH2CHOH),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.62-2.58(4H,m,N(CH2)2CHOH),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.29(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例16：化合物D7的制备路线示于图16。
化合物D7：在具有磁力搅拌棒的圆底烧瓶(50mL)中，将中间体15(750mg，0.98mmol)悬浮于DCM(10mL)中，然后依次加入氮杂环丁烷-3-基-甲醇(Azetidine-3-yl-甲醇)HCl盐(149mg，1.18mmol)及TEA(341μL，2.45mmol)。在氩气保护气下，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(25mL)稀释，然后依次用H2O(25mL)及10％K2CO3(25mL)洗涤。使用DCM(2x 10mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(40g硅胶柱)、在40mL/分钟的流速下，依次使用DCM(2分钟)、10％MeOH/DCM(20分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物D7(350mg，收率为46％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.71-7.68(1H,bs,NH),5.35-5.33(8H,m,CH＝),4.57-4.55(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.77(2H,s,COCH2N),3.38-3.35(2H,m,CHCH2OH),3.20-3.00(4H,m,N(CH3)2CH),2.78-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.26(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例17：化合物F6的制备路线示于图17。
中间体16：将N,N-二甲基-1,4-丁二胺(1.0g，8.60mmol)溶解于MeOH(15mL)中。将混合物置于冰浴中，然后加入叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(1.7mL，9.03mmol)，搅拌1小时。然后，加入NaBH4(522mg，13.8mmol)，将混合物于0℃继续搅拌1小时。接着，利用H2O(1mL)终止反应，在真空中浓缩，由此得到中间体16。将物料应用于后续步骤而没有进一步进行任何提纯(2.4g，预定量的收率)。
中间体17：向装有亚油酸(1.2g，4.37mmol)、EDC(1.1g，5.46mmol)、和DMAP(89mg，0.73mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入无水DCM(15mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入中间体16(1.0g，3.64mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。最后利用H2O(50mL)终止反应，然后用DCM萃取2次(2x 50mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤。在减压下浓缩滤液。利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在35mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(1分钟)、0～10％MeOH/DCM(2分钟)、10％MeOH/DCM(7分钟)、10～30％MeOH/DCM(2分钟)、30％MeOH/DCM(7分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体17(460mg，收率为24％)。在实施下个步骤前，通过LC-MS对产物进行验证。
中间体18：在具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中，将1.0M TBAF/THF(2.6mL，2.57mmol)加入溶解于THF(5mL)的中间体17(460mg，0.86mmol)中，并且在氩气保护气下，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物在真空中浓缩，然后用于下一步骤而没有进一步进行任何纯化(361mg，预定量的收率)。在实施下个步骤前，通过LC-MS对产物进行验证。
化合物F6：向装有亚油酸(289mg，1.0mmol)、EDC(247mg，1.29mmol)、和DMAP(21mg，0.171mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入无水DCM(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入中间体18(361mg，0.86mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(50mL)稀释，然后依次用H2O(50mL)及10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 20mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(2分钟)、0-25％EtOAc/己烷(15分钟)、25％EtOAc/己烷(5分钟)、75％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物F6(385mg，收率为65％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.40-5.30(8H,m,CH＝),4.20-4.17(2H,m,NCH2CH2O),3.56-3.50(2H,m,NCH2CH2O),3.38-3.27(2H,m,CO NCH2),2.77-2.75(2H,m,＝CHCH2CH＝),2.66-2.56(4H,m,N(CH3)2CH2),2.40-2.27(10H,m,COCH2,&N(CH3)2),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.85-1.58(8H,m,CH2CH2CO&NCH2(CH2)2CH2N),1.36-1.26(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
实施例18：化合物F5和化合物F7的制备路线示于图18。
中间体19：将3-(二甲基氨基)-1-丙胺(4.4mL，30.50mmol)溶解于MeOH(20mL)中。将混合物置于冰浴中，然后加入(叔丁基-二甲基甲硅烷基)乙醛(6.1mL，32.00mmol)，搅拌1小时。然后，加入NaBH4(1.9g，48.79mmol)，将混合物于0℃继续搅拌1小时。接着，利用H2O(5mL)终止反应，过滤除去沉淀，然后在真空中浓缩，由此得到中间体19。将物料用于下一步骤而没有进一步进行任何纯化(8.1g，预定量的收率)。
中间体20：向装有亚油酸(10.4g，37.10mmol)、EDC(8.9g，46.42mmol)、和DMAP(755mg，6.22mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(200mL)中加入无水DCM(50mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。加入中间体19(8.1g，30.91mmol)，然后将混合物于室温搅拌过夜。第二天，用DCM(50mL)进行稀释，然后依次用H2O(50mL)及10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 25mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)、在200mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(5分钟)、0～10％MeOH/DCM(25分钟)、10％MeOH/DCM(15分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体20(9.8g，收率为60％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.37-5.29(4H,m,CH＝),3.75-3.67(2H,m,NCH2CH2O),3.46-3.35(4H,m,CONCH2),2.77-2.74(2H,m,＝CHCH2CH＝),2.36-2.23(4H,m,COCH2&(CH3)2NCH2),2.21-2.20(6H,d,(CH3)2N),2.04-2.00(4H,m,CH2CH2CH),1.71-1.59(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.36-1.26(14H,m,CH2),0.89-0.86(12H,s,SiC(CH3)3&CH3),0.36-0.28(6H,m,Si(CH3)2)。
中间体21：在具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中，向中间体20(9.6g，18.43mmol)加入1.0M TBAF/THF(55.2mL，55.21mmol)，并且在氩气保护气下搅拌三小时。然后，将混合物在真空中浓缩，并用于下一步骤而没有进一步进行任何纯化(7.5g，预定量的收率)。在实施下个步骤前，通过LC-MS对产物进行验证。
化合物F5：向装有亚油酸(6.2g，22.13mmol)、EDC(5.3g，27.64mmol)、和DMAP(450mg，3.68mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入无水DCM(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入中间体21(7.5g，18.42mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。第二天，用DCM(50mL)稀释，然后依次用H2O(50mL)及10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 40mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)、在200mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(10分钟)、0～5％MeOH/DCM(5分钟)、5％MeOH/DCM(15分钟)、5-20％MeOH/DCM(10分钟)、20％MeOH/DCM(2分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物F5(8.0g，收率为65％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.40-5.20(8H,m,CH＝),4.20-4.17(2H,m,NCH2CH2O),3.90-4.10(2H,m,NCH2CH2O),3.50-3.60(2H,m,CONCH2),2.77-2.75(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.40-2.10(14H,m,CH2CH2CH&N(CH3)2),2.10-1.90(8H,m,COCH2,&N(CH2)&OCOCH2CH2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.80-1.50(4H,m,NCH2CH2CH2N&NCOCH2CH2),1.40-1.00(28H,m,CH2),0.99-0.71(6H,m,CH3)。
化合物F7：将化合物F5(6.1g，9.04mmol)溶解于乙腈(18mL)中，加入碘甲烷(2mL)。用氩气吹扫小瓶，将混合物于40℃搅拌4小时。然后，将混合物在真空中浓缩，利用快速色谱法，将作为粗产物的油直接上样于120g硅胶柱，在85mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(2分钟)、0～10％MeOH/DCM(10分钟)、10％MeOH/DCM(5分钟)、10-15％MeOH/DCM(5分钟)、15％MeOH/DCM(5分钟)的梯度对产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，然后供于AmberlystA26阴离子交换树脂，由此得到作为油的化合物F7(3.2g，收率为50％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.40-5.20(8H,m,CH＝),4.30-4.20(2H,m,NCH2CH2O),3.80-3.60(4H,m,NCH2CH2O&CONCH2),3.68-3.39(9H,m,N(CH3)3),2.77-2.73(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.40-2.30(2H,m,COCH2),2.30-2.20(2H,m,(CH3)2NCH2),2.20-1.10(2H,m,OCOCH2CH2),2.10-1.90(8H,m,CH2CH2CH),1.70-1.50(4H,m,NCH2CH2CH2N&NCOCH2CH2),1.40-1.10(28H,m,CH2),0.90-0.85(6H,m,CH3)。
实施例19：化合物F8和化合物F9的制备路线示于图19。
中间体22：向装有肉豆蔻酸(2.0g，8.82mmol)、EDC(2.1g，11.02mmol)、和DMAP(180mg，1.47mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加入无水DCM(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入中间体19(1.9g，7.35mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。第二天，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，然后依次用H2O(50mL)及10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 25mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)，在60mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(1分钟)、0～10％MeOH/DCM(15分钟)、10％MeOH/DCM(5分钟)、30％MeOH/DCM(5分钟)的梯度，对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体22(1.5g，收率为39％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:3.75-3.67(2H,m,NCH2CH2O),3.44-3.35(4H,m,CONCH2),2.36-2.21(4H,m,COCH2&(CH3)2NCH2),2.26-2.21(6H,d,(CH3)2N),1.71-1.59(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.63-1.59(2H,m,COCH2CH2),1.28-1.24(20H,m,CH2),0.88-0.85(12H,m,SiC(CH3)3&CH3),0.38-0.30(6H,m,Si(CH3)2)。
中间体23：在具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(25mL)中，将1.0M TBAF/THF(6.4mL，6.36mmol)加入溶解于THF(5mL)的中间体22(1.0g，2.12mmol)中，并且在氩气保护气下搅拌3小时。然后，将混合物在真空中浓缩，用于下一步骤而没有进一步进行任何纯化(728mg，预定量的收率)。在实施下个步骤前，通过LC-MS对产物进行验证。
化合物F8：向装有亚油酸(659mg，2.35mmol)、EDC(631mg、3.29mmol)、和DMAP(54mg，0.44mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(25mL)中加入无水DCM(5mL)。将该混合物于环境温度搅拌～5分钟，得到透明溶液。然后，加入中间体23(781mg，2.19mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。第二天，用DCM(50mL)稀释，然后依次用H2O(50mL)及10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 40mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化装置(80g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(1分钟)、0～30％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物F8(225mg，收率为68％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:4.20-4.15(2H,m,NCH2CH2O),3.57-3.54(2H,m,NCH2CH2O),3.40-3.33(4H,m,CONCH2),2.42-2.21(12H,m,CH2CH2CH&CH2N(CH3)2),1.80-1.71(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.70-1.58(4H,m,COCH2CH2),1.29-1.15(20H,m,CH2),0.93-0.86(6H,m,CH3)。
化合物F9：将化合物F8(620mg，1.09mmol)溶解于乙腈(9mL)中，加入碘甲烷(1mL)。用氩气吹扫小瓶，将混合物于40℃搅拌4小时。然后，将混合物在真空中浓缩，然后利用快速色谱法、将作为粗产物的油直接上样于24g硅胶柱，在32mL/分钟的流速下，采用依次为DCM(1分钟)、0-25％MeOH/DCM(25分钟)的梯度进行纯化。合并产物级分，进行浓缩，然后供于Amberlyst A26阴离子交换树脂，由此得到作为透明油的化合物F9(325mg，收率为48％)。1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ:4.21-4.19(2H,m,NCH2CH2O),3.86-3.81(2H,m,NCH2CH2O),3.47-3.44(2H,m,CONCH2),3.41(9H,s,N(CH3)3),2.38-2.35(2H,m,CH2N(CH3)3),2.28-2.25(2H,m,NCH2CH2CH2N),2.13-2.08(2H,m,NCOCH2CH2N),1.58-1.56(4H,m,COCH2CH2),1.29-1.17(44H,m,CH2),0.87-0.85(6H,m,CH3)。
实施例20：化合物C25和化合物C24的制备路线示于图20。
中间体24：向装有Fmoc-Dap(Boc).H2O(10.0g，22.50mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(250mL)中依次加入无水DCM(100mL)、亚油酸(7.7mL，24.79mmol)、EDC(6.5g，33.80mmol)、和DMAP(0.6g，4.52mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，溶解于5mL DCM中，然后利用快速色谱法纯化装置(220g硅胶柱)、在60mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体24(15.2g，收率为100％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝675.98。
中间体25：向装有中间体24(3.0g，4.44mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加入无水乙腈(20mL)和哌啶(2mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，溶解于2mL DCM中，然后利用40g硅胶柱、在40mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(10分钟)、0～15％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明黄色液体的中间体25(1.3g，收率为65％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝453.82。
中间体26：向装有中间体25(1.3g，2.87mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(30mL)、亚油酸(0.9mL，2.87mmol)、EDC(0.7g、3.44mmol)、和DMAP(0.1g，0.57mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。然后，将反应混合物在减压下浓缩，溶解于2mL DCM中，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～20％EtOAc/己烷(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体26(2.0g，收率为97％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝716.16。
化合物C25：向装有中间体26(2.0g，2.80mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(20mL)和TFA(4mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到油性残余物，将得到的油性残余物溶解于无水DCM(20mL)中，依次加入DMA-Gly-OH.HCl(0.5g，3.37mmol)、EDC.HCL(0.8g、4.22mmol)、DMAP(0.2g，1.64mmol)、和TEA(0.2mL，1.50mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2.5小时。接着，将反应混合物用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤，用DCM(2x 50mL)萃取，用Na2SO4干燥，然后利用旋转蒸发器进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用40g硅胶柱、在40mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物C25(1.5g，收率为76.6％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.50(1H,bs,NH),6.75(1H,bs,NH),5.33-5.35(8H,m,CH＝),4.60-4.65(1H,m,COCHN),4.10-4.15(2H,m,OCH2),3.70-3.75(2H,m,NCH2),2.90(2H,s,NCH2),2.74-2.76(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.25(6H,s,NCH3),2.23-2.24(2H,m,CH2CO),2.03-2.04(8H,m,＝CHCH2),1.65-1.66(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.31(30H,m,CH2),0.86-0.88(6H,m,CH3)。
化合物C24：向装有碘甲烷(2mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(20mL)中加入化合物C25(1.5g，2.14mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。接着，在真空条件下除去过量的试剂。将粗产物溶解于1mL DCM，然后利用40g硅胶柱、在30mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。合并产物级分，进行浓缩，然后供于Amberlyst A26阴离子交换树脂，由此得到作为透明液体的化合物C24(1.6g，收率为96％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,bs,NH),6.90(1H,bs,NH),5.33-5.35(8H,m,CH＝),4.80-4.85(2H,m,COCH2N),4.25-4.26(1H,m,COCHN),4.10-4.18(2H,m,OCH2),3.80-3.81(1H,m,NCH2),3.60-3.61(1H,m,NCH2),3.45(9H,s,NCH3),2.74-2.76(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.37-2.38(2H,m,CH2CO),2.03-2.04(8H,m,＝CHCH2),1.65-1.66(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.31(30H,m,CH2),0.86-0.88(6H,m,CH3)。
实施例21：化合物D16的制备路线示于图21。
中间体27：向装有中间体26(10.3g，14.44mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(20mL)和TFA(4mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到油性残余物，然后将得到的油性残余物溶解于无水DCM中(30mL)，然后依次缓缓加入溴乙酰溴(1.3mL，14.44mmol)和TEA(2.2mL，15.85mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2.5小时。接着，利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩。将粗产物溶解于10mL DCM中，然后利用220g硅胶柱、在60mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体27(8.0g，收率为76％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝736.03。
化合物D16：向装有无水DCM(20mL)和DMSO(1mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体27(1.0g，1.36mmol)。然后，加入顺式-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(cDHP.HCL)(0.3g，2.03mmol)和TEA(0.5mL，3.41mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物D16(0.8g，收率为78％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:8.264(1H,bs,NH),6.71(1H,d,J＝5.2Hz,NH),5.34-5.37(8H,m,CH＝),4.60-4.70(1H,m,COCHN),4.15-4.24(4H,m,OCH2,OCH),3.83-3.86(1H,m,COCH2N),3.36-3.40(1H,m,COCH2N),3.16(2H,bs,COCH2N),3.09(1H,d,J＝8.4Hz,NCH2),2.92(1H,d,J＝8.4Hz,NCH2),2.77-2.93(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.61(2H,bs,NCH2),2.28-2.31(2H,m,CH2CO),2.03-2.07(8H,m,＝CHCH2),1.64-1.67(4H,m,CH2CH2CO),1.30-1.37(30H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
实施例22：化合物D17的制备路线示于图22。
化合物D17：向装有无水DCM(20mL)和DMSO(1mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体27(1.0g，1.36mmol)。然后，加入反式-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(tDHP.HCL)(0.3g，2.03mmol)和TEA(0.5mL，3.41mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物D17(1.1g，收率为100％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:8.23(1H,bs,NH),6.68(1H,d,J＝5.2Hz,NH),5.30-5.37(8H,m,CH＝),4.64-4.67(1H,m,COCHN),4.12-4.18(4H,m,OCH2,OCH),3.91-3.94(1H,m,COCH2N),3.17-3.31(3H,m,COCH2N),3.09-3.12(2H,m,CH2OH),2.76-2.78(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.67-2.71(2H,m,CH2OH),2.25-2.28(2H,m,CH2CO),2.03-2.07(8H,m,＝CHCH2),1.63-1.77(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.27-1.37(30H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
实施例23：化合物D18的制备路线示于图23。
化合物D18：向装有无水DCM(20mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体27(1.0g，1.36mmol)。然后，加入1-(2-羟基)乙基哌嗪(0.2mL，1.63mmol)和TEA(0.2mL，1.5mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物D18(0.9g，收率为84％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.50(1H,m,NH),6.68-6.70(1H,s,NH),5.29-5.35(8H,m,CH＝),4.59-4.62(1H,m,COCHN),4.10-4.12(2H,m,OCH2),3.59-3.66(4H,m,CH2OH,COCH2N),2.99(2H,s,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.53-2.55(10H,m,CH2N),2.20-2.21(2H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,＝CH-CH2),1.61-1.63(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.29-1.30(30H,m,CH2),0.86-0.89(6H,m,CH3)。
实施例24：化合物D19的制备路线示于图24。
化合物D19：向装有无水DCM(20mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体27(1.0g，1.36mmol)。然后，加入1-(2-羟基)丙基哌嗪(HPPip)(0.2mL，1.63mmol)和TEA(0.2mL，1.50mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物D19(0.9g，收率为84％)。1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.50(1H,m,NH),6.68-6.70(1H,s,NH),5.29-5.35(8H,m,CH＝),4.59-4.62(1H,m,COCHN),4.10-4.12(2H,m,OCH2),3.59-3.66(4H,m,CH2OH,COCH2N),2.99(2H,s,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.53-2.55(10H,m,CH2N),2.20-2.21(2H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,＝CHCH2),1.61-1.63(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.29-1.30(30H,m,CH2),0.86-0.89(6H,m,CH3)。
实施例25：化合物D20的制备路线示于图25。
中间体28：向装有N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.6g，3.94mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(20mL)、H-Dap(Boc)-OMe.HCl(1.0g，3.94mmol)、EDC(1.0g，4.73mmol)、和DMAP(0.1g，0.80mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)在25mL/分钟的流速下，采用2～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体28(1.0g，收率为84％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝304.51。
中间体29：向装有中间体28(1.0g，3.30mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入甲醇(10mL)和LiOH(87mg，3.60mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物浓缩，将粗产物中间体29用于下一步骤而没有进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝209.44。
中间体30：向装有粗产物中间体29(～1.1g，～2.87mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(20mL)、亚油酸(1.1mL，3.60mmol)、EDC(0.9g，4.80mmol)、和DMAP(0.1g，0.64mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)，在25mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的中间体30(22mg，收率为13％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝538.84。
化合物D20：向装有中间体30(220mg，0.41mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(15mL)和TFA(1mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩从而得到油性残余物，将得到的油性残余物溶解于无水DCM(30mL)中，依次加入无水DCM(20mL)、亚油酸(0.2mL，0.49mmol)、EDC(118mg，0.62mmol)、和DMAP(10mg，0.08mmol)。将该混合物于环境温度搅拌4小时。利用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％K2CO3水溶液(50mL)洗涤。然后，用DCM(2x 50mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。最后，利用12g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度，对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物D20(140mg，收率为49％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:7.90(1H,bs,NH),6.10(1H,bs,NH),5.60-5.70(8H,m,CH＝),4.65(1H,bs,COCHN),4.20-4.25(2H,m,OCH2),3.58-3.71(2H,m,CH2N),2.90-2.91(2H,m,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,＝CHCH2CH2),2.30(6H,s,NCH3),2.10-2.11(2H,m,COCH2),2.0-2.1(8H,m,＝CHCH2),1.54-1.69(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.10-1.30(30H,m,CH2),0.80-0.82(6H,m,CH3)。
实施例26：化合物D21的制备路线示于图26。
化合物D21：向装有二油酸(2R)-3-(((2-(二甲基氨基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷-1,2-二基酯(450mg，0.58mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中依次加入无水DCM(8mL)、2-甲氧基乙氧基氯甲烷(133mL，1.16mmol)和碳酸钾(332mg，2.32mmol)。将该混合物于环境温度搅拌1周。过滤反应混合物，然后将滤液在减压下浓缩，利用12g硅胶柱、在20mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明液体的化合物D21(150mg，收率为30％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:75.29-5.33(8H,m,CH＝),5.20(1H,bs,OCH),4.92(2H,s,OCH2O),4.31-4.40(2H,m,OCH2),3.98-4.04(4H,m,OCH2),3.70-3.71(2H,m,OCH2),3.56-3.57(2H,m,OCH2),3.36(3H,s,OCH3),3.24(6H,s,NCH3),2.27-2.90(2H,m,COCH2),1.99-2.00(8H,m,＝CHCH2),1.54-1.69(4H,m,COCH2CH2),1.20-1.30(40H,m,CH2),0.85-0.88(6H,m,CH3)。
实施例27：的制备路线化合物E37示于图27。
中间体31：向装有(2S,4R)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐(2.0g，7.12mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(25mL)、3-(二甲基氨基)-丙酸(1.3g，8.55mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphate)(4.1g，10.68mmol)和DIEA(2.6mL，14.96mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体31(1.5g，收率为85％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝344.57。
中间体32：向装有中间体31(1.5g，4.25mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入氢氧化锂(1.2mg，5.10mmol)、水(5mL)和MeOH(5mL)。将该混合物于环境温度搅拌过夜。接下来，在减压下除去溶剂，通过冷冻干燥将湿物料干燥，由此得到作为白色固体的中间体32(1.3g，收率为95％)，直接使用该中间体而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对粗产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝330.00。
中间体33：向装有中间体32(1.3g，3.95mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DMF(20mL)、亚麻醇(1.4g，5.14mmol)、EDC(1.5g，7.90mmol)、和DMAP(0.5g，3.95mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体33(1.9g，收率为85％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝578.91。
中间体34：向装有中间体33(1.9g，3.33mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(25mL)中依次加入无水DCM(10mL)和TFA(2mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％Na2CO3溶液(20mL)洗涤。然后，用DCM(2x 20mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩，由此得到油状的中间体34(1.5g，收率为92％)，将该中间体用于下一步骤而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝478.82。
化合物E37：向装有中间体34(1.5g，3.14mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中加依次入无水DMF(10mL)、亚油酸(1.3g，4.71mmol)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(2.3g，6.28mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用梯度0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的化合物E37(2.0g，收率为92％)。1Hnmr(400MHz,CDCl3)δ:8.0(1H,bs,NH)5.54-5.25(8H,m,CH＝),4.65-4.29(2H,m,NHCH,NCHCO),4.30-3.90(2H,m,OCH2),3.80-3.62(2H,m,NCH2CHNH-),3.60-3.45(2H,m,(CH3)2NCH2),2.84(6H,s,N(CH3)2),2.80-2.60(6H,m,CH2),2.40-1.90(12H,m,CH2CONH,CH2CH＝),1.65-1.48(4H,m,CH2),1.45-1.20(30H,m,CH2),0.86-0.85(6H,m,CH3)。
实施例28：化合物E38和化合物E39的制备路线示于图28。
中间体35：向装有(2S,4R)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯-2-甲酯盐酸盐(5.0g，17.81mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(25mL)、3-(二甲基氨基)丁酸(3.6g，21.37mmol)、EDC(6.8g，35.62mmol)、DMAP(2.2g，17.81mmol)、和DIEA(8.1g，62.34mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。然后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体35(6.1g，收率为80％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝358.59。
中间体36：向装有中间体35(6.1g，17.03mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入氢氧化锂(0.5g，20.44mmol)、水(5mL)和MeOH(20mL)。将该混合物于环境温度搅拌过夜。接下来，在减压下除去溶剂，通过冷冻干燥将湿物料干燥，由此得到作为白色固体的粗产物中间体36(5.6g，收率为95％)，直接使用该中间体而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对粗产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝344.55。
中间体37：向装有中间体36(2.8g，8.11mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DMF(10mL)、亚麻醇(linoley alcohol)(2.6g，9.73mmol)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(4.6g，12.16mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体37(3.9g，收率为82％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝592.91。
中间体38：向装有中间体37(1.4g，2.31mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(25mL)中依次加入无水DCM(20mL)和TFA(5mL)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％Na2CO3溶液(20mL)洗涤。然后，用DCM(2x 20mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，在减压下进行浓缩，由此得到浅黄色的中间体38(580mg，收率为51％)，将该中间体用于下一步骤而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝492.81。
化合物E38：向装有中间体38(580mg，1.18mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DMF(5mL)、亚油酸(460mg，1.53mmol)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(898mg，2.36mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(24g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的化合物E38(750mg，收率为95％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.45-5.25(8H,m,CH＝),4.70-4.29(2H,m,NHCH,NCHCO),4.20-4.00(2H,m,OCH2),3.90-3.78(2H,m,NCH2CHNH-),3.75-3.62(2H,m,Me2NCH2),2.84(6H,s,N(CH3)2),2.90-2.70(4H,m,CH2),2.60-2.55(2H,m,CH2),2.10-1.90(12H,m,CH2CONH,CH2CH＝),1.65-1.40(6H,m,CH2),1.40-1.20(30H,m,CH2),0.90-0.80(6H,m,CH3)。
化合物E39：向装有碘甲烷(2mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(20mL)中加入化合物E38(350mg，0.46mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。接着，在真空条件下除去过量的试剂。将粗产物溶解于1mL DCM，然后利用40g硅胶柱、在30mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。合并产物级分，进行浓缩，然后供于Amberlyst A26阴离子交换树脂，由此得到作为透明液体的化合物E39(165mg，收率为82％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:5.45-5.25(8H,m,CH＝),4.70-4.35(2H,m,NHCH,NCHCO),4.20-4.00(2H,m,OCH2),3.90-3.40(4H,m,NCH2CH2CH2CO-,NCH2CHNH-),3.30(9H,s,N+(CH3)3),2.85-2.70(4H,m,CH2),2.60-2.45(2H,m,CH2),2.45-2.10(8H,m,CH2CH2CH＝),2.10-2.00(6H,m,CH2),1.70-1.40(4H,m,CH2),1.40-1.20(30H,m,CH2),0.90-0.70(6H,m,CH3)。
实施例29：化合物E40的制备路线示于图29。
中间体39：向装有(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(5.0g，21.62mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水乙腈(500mL)、TBDPS-Cl(11.9g，43.24mmol)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(11.5g，75.67mmol)。将该混合物于50℃回流4小时。然后，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于0.2N的HCl(50mL)中，用DCM(2x50mL)萃取，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～5％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体39(9.9g，收率为97％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝470.49。
中间体40：向装有中间体39(9.9g，21.29mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(250mL)中依次加入无水DCM(100mL)、亚麻醇(6.8g，25.55mmol)、EDC(8.2g，42.58mmol)、和DMAP(1.3g，10.65mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体40(12.8g，收率为98％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝718.75。
中间体41：向装有中间体40(5.8g，6.96mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入4N的HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(20mL)。然后，将混合物于环境温度搅拌3小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩从而得到透明油，然后将得到的透明油溶解于无水DCM中(20mL)，然后依次加入亚油酸(2.3g，8.36mmol)、EDC(2.0g，10.45mmol)、和DMAP(0.6g，4.87mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色油的中间体41(5.8g，收率为94％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝880.91。
中间体42：向装有中间体41(5.8g，6.58mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(250mL)中依次加入THF(100mL)和三乙胺三氢氟酸盐(10.6g，65.8mmol)。然后，将混合物于环境温度搅拌17小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用依次为0～30％EtOAc/己烷(10分钟)、0～10％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色油的中间体42(4.3g，收率为78％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝642.91。
中间体43：向装有中间体42(2.3g，7.16mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中依次加入DCM(10mL)、2-溴乙酰溴(0.9g，4.66mmol)和TEA(0.7g，7.16mmol)。然后，将混合物于环境温度搅拌3小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩，利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用依次为0～30％EtOAc/己烷(10分钟)、0～10％MeOH/DCM(20分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色油的中间体43(2.4g，收率为82％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝764.74。
化合物E40：向装有无水DCM(5mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体43(300mg，0.39mmol)。然后，依次加入3-氮杂环丁烷甲醇盐酸盐(97mg，0.79mmol)和TEA(0.2mL，1.18mmol)。将该混合物于环境温度搅拌17小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～15％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为黄色液体的化合物E40(196mg，收率为65％)。通过LC-MS分析对脂质成分进行确认，结果，[M+H]+的m/z＝769.17。
实施例30：化合物A23的制备路线示于图30。
中间体44：向装有邻苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(3.0g，10.16mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(40mL)、肉豆蔻胺(myristicamine)(2.4g，11.17mmol)、EDC(2.9g，15.24mmol)、和DMAP(0.6g，5.08mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(330g硅胶柱)在25mL/分钟的流速下，使用v/v为1:2的EtOAc/己烷(30分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体44(4.4g，收率为89％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝491.61。
中间体45：向装有中间体44(2.0g，4.08mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入MeOH(30mL)和钯碳(palladium on carbon)(120mg)。然后，利用氢气球囊，用氢气吹扫烧瓶。将该混合物于环境温度搅拌5小时，然后用硅藻土床进行过滤。然后，将滤液在减压下浓缩，由此得到作为白色固体的中间体45(1.7g，95％)，将该中间体用于下一步骤而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝401.44。
中间体46：向装有中间体45(1.7g，4.28mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中依次加入无水DCM(20mL)、肉豆蔻酸(1.3g，5.56mmol)、EDC(1.6g，8.55mmol)、和DMAP(0.5g，4.28mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用1N的HCl(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用v/v为1:2的EtOAc/己烷(30分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体46(2.4g，收率为94％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝612.02。
化合物A23：向装有中间体46(435mg，0.85mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(25mL)中依次加入无水DCM(20mL)和TFA(5mL)。将混合物于环境温度搅拌2小时。在搅拌过程中，溶液的颜色由透明转变为红色。接着，首先使用旋转蒸发器将反应混合物浓缩，然后用10％Na2CO3溶液(20mL)洗涤。然后，用DCM(2x 20mL)萃取该混合物，合并有机层，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，浓缩得到油性残余物，然后将其溶解于DCM(10mL)中，加入琥珀酸酐(118mg，1.17mmol)和TEA(118mg，1.17mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用0～20％MeOH/DCM(30分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的化合物A23(338mg，收率为92％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:6.76-6.70(1H,m,CHNHCO),6.40-6.35(1H,m,CH2NHCO),4.70-4.60(1H,m,NHCHCO),4.42-4.20(2H,m,CH2O),3.26-3.12(2H,m,NHCH2),2.80-2.60(2H,m,CH2CO2H),2.57-2.50(2H,m,CH2CONH),2.30-2.20(2H,m,CH2CO2),1.60-1.50(2H,m,CH2CH2CO2),1.50-1.40(2H,CH2CH2NH),1.35-1.15(42H,m,NH(CH2)2(CH2)11Me,CO(CH2)2(CH2)10Me,),0.90-0.83(6H,m,CH3)。
实施例31：化合物A24的制备路线示于图31。
中间体46：向装有N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-邻三苯甲基-L-丝氨酸(3.0g，5.27mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(40mL)、亚麻醇(1.5g，5.79mmol)、EDC(2.0g，10.54mmol)、和DMAP(3.7g，0.70mmol)。将混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用v/v为1:2的EtOAc/己烷(30分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体46(4.3g，收率为90％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+NH4]+的m/z＝835.00。
中间体47：向装有中间体46(4.3g，5.19mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入3N的HCl的MeOH溶液(40mL)。然后，将混合物于环境温度搅拌3小时。接着，将反应混合物在减压下浓缩，由此得到作为透明油的中间体47(2.5g，收率为86％)，将该中间体用于下一反应而没有进一步进行纯化。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝576.68。
中间体48：向装有中间体47(2.5g，4.34mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(100mL)中依次加入无水DCM(50mL)、亚油酸(1.3g，4.78mmol)、EDC(1.7g，8.68mmol)、和DMAP(0.3g，2.17mmol)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用1N的碳酸氢钠(20mL)洗涤，用Na2SO4(5g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。利用快速色谱法纯化装置(120g硅胶柱)、在25mL/分钟的流速下，采用v/v为1:2的EtOAc/己烷(30分钟)对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为白色固体的中间体48(2.1g，收率为82％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+NH4]+的m/z＝856.06。
中间体49：向装有中间体48(2.9g，3.40mmol)的具有磁力搅拌棒的已烘干烧瓶(50mL)中加入无水乙腈(20mL)和哌啶(4mL)。将该混合物于环境温度搅拌过夜(17小时)。将反应混合物在减压下浓缩，然后利用快速色谱纯化装置(120g硅胶柱)、在40mL/分钟的流速下，采用0～50％EtOAc/己烷(30分钟)进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为透明油的中间体49(1.3g，收率为90％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝617.06。
中间体50：将中间体49(500mg，0.81mmol)溶解于无水DCM(10mL)中，依次缓缓加入溴乙酰溴(0.1mL，0.81mmol)及TEA(0.1mL，0.89mmol)。完成添加后，将混合物于环境温度搅拌过夜。第二天，将混合物用DCM(50mL)稀释，然后用H2O(50mL)和10％K2CO3(50mL)洗涤。使用DCM(2x 25mL)对两批洗涤溶液进行反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，进行过滤，然后在真空中浓缩。利用40g硅胶柱，使用装有ESLD检测仪的快速色谱法装置，在40mL/分钟的流速下，采用依次为己烷(0.5分钟)、0～50％EtOAc/己烷(30分钟)、50％EtOAc/己烷(5分钟)的梯度对粗产物进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色液体的中间体50(445mg，收率为80％)。在用于下一步骤前，通过LC-MS对产物进行验证，结果，[M+H]+的m/z＝737.01。
化合物A24：向装有无水DCM(5mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体50(150mg，0.20mmol)。然后，加入3-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(33mg，0.22mmol)和TEA(40mL，0.25mmol)。将该混合物于环境温度搅拌4小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用依次为10～15％EtOAc/己烷(10分钟)、0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色液体的化合物A24(128mg，收率为70％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:6.50-6.40(1H,m,NHCO),5.45-5.20(8H,m,CH＝),4.90-4.60(2H,m,NHCHCO,HO)4.60-4.50(1H,m,CH2CHOC(O)),4.45-4.30(1H,m,CH2CHOC(O)),4.20-4.10(2H,m,C(O)OCH2CH2),3.80-3.70(2H,m,HOCH2CH2),3.47(2H,s,NCH2C(O)NH),2.85-2.70(4H,m,＝CHCH2CH＝),2.70-2.45(8H,m,HOCH2CH2CH2N,CH2NCH2C(O),O(CO)CH2CH2),2.30-1.90(12H,m,NCH2CH2NCH2C(O),CH2CH2CH＝),1.60-1.10(36H,m,CH2),0.90-0.75(6H,m,CH3)。
实施例32：化合物A25的制备路线示于图32。
化合物A25：向装有无水DCM(5mL)的具有磁力搅拌棒的已烘干小瓶(40mL)中加入中间体50(208mg，0.28mmol)。然后，加入3-氮杂环丁烷甲醇盐酸盐(70mg，0.26mmol)和TEA(120mL，0.85mmol)。将该混合物于环境温度搅拌2小时。在真空条件下利用旋转蒸发器除去溶剂后，用10％K2CO3溶液(50mL)处理残余物，然后用DCM(2x 50mL)萃取。然后，合并有机层，用Na2SO4(10g)干燥，进行过滤，并在减压下进行浓缩。将粗产物溶解于2mL DCM中，然后利用24g硅胶柱、在25mL/分钟的流速下，采用0～10％MeOH/DCM(30分钟)的梯度进行纯化。收集产物级分，进行浓缩，由此得到作为无色液体的化合物A25(66mg，收率为31％)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ:6.60-6.50(1H,m,NHCO),5.40-5.20(8H,m,CH＝),4.90-4.80(2H,m,CH2CH2OC(O)),4.52-4.45(1H,m,NHCHCO),4.13-4.02(2H,m,CH2OC(O)),3.60-3.40(2H,m,CH2OH),3.70-3.30(4H,m,CHCH2N),3.20(2H,s,CH2N),2.80-2.65(5H,m,＝CHCH2CH＝,-OH),2.70-2.40(3H,m,CH2CH2CO(O),HOCH2CH),2.30-1.90(8H,m,CH2CH2CH＝),1.60-1.10(34H,m,CH2),0.90-0.83(6H,m,CH3)。
实施例33：如表3所示，制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂例。
表3：用于siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例34：如表4所示，制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂例。
表4：用于siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例35：如表5所示，制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂例。
表5：siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例36：如表6所示，制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂例。
表6：siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例37：如表7所示，制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂。
表7：siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例38：制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂。
用下述组合物制备脂质纳米粒子制剂：
(可电离化合物/DOPE/DOPC/胆固醇/DMPE-PEG)mol％
50/28/0/21/1
50/28/0/20/2
26/21/21/31/1。
纳米粒子制剂的特性示于表8。该制剂具有用于包封siRNA的优异性质、以及粒子尺寸小这样的优异性质。
表8：siRNA的脂质制剂
*siRNA的包封效率。
实施例39：制备用于包封小干扰核酸试剂(siRNA)的制剂。
用下述组合物制备脂质纳米粒子制剂：
(可电离化合物/DOPE/胆固醇/DMPE-PEG)mol％
50/28/21/1。
对纳米粒子制剂的血清稳定性和EC50进行测定，并示于表9。该制剂能够包封siRNA，并且，在人血清中能够保持稳定。表9：siRNA的脂质制剂
实施例40：制备用于包封小干扰核酸试剂的制剂例(siRNA)。
脂质纳米粒子制剂使用了下述组合物进行制备：
(可电离化合物/DOPE/胆固醇/DMPE-PEG)mol％
50/28/21/1。
对纳米粒子制剂的血清稳定性进行测定，并示于表10。该制剂能够包封siRNA，并且，在人血清中能够保持稳定。
表10：siRNA的脂质制剂
本文描述的实施方案不是限制性的，并且本领域技术人员可以容易地理解，可对本文所述变型的特定组合进行试验以确定具有更高RNAi活性的核酸分子，而无需进行过度实验。
出于一切目的，本文特别提及的所有出版物、专利和文献通过引用整体并入本文。
应当理解，本发明不限于所述特定方法、方案、材料和试剂，因为它们可能变化。还应当理解，本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，并不旨在限制本发明的范围。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不背离本说明书的范围和实质的情况下，可以对本文所公开的描述进行各种替换和变型，并且这些实施方案在本说明书和所附权利要求的范围内。
必须指出，除非上下文另有明确说明，则本文和所附权利要求中所使用的单数形式包括复数指代。同样地，术语“一个”(或“一种”)、“一个或更多个(一种或更多种)”和“至少一个/种”在本文可以互换使用。另外要注意，术语“包括”、“包含”、“含有”、“含”和“具有”可以互换使用，并且应该被广义、无限制地解释。
除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的记载仅仅旨在作为对落入该范围的每个单独的值进行指代的速记法，每个单独的值均包括在说明书中，如同它们被单独记载于本文中一样。对于马库什组，本领域技术人员将认识到，该描述包括个体以及马库什组中的个体的亚组。
本发明的化合物、分子或组合物可具有离子形式(其中，对应的反离子(counterion)未示出)。本领域技术人员会立即理解，所述反离子可根据需要而存在。反离子的例子包括碱金属离子、Cl-、和药学上允许的反离子。
例如，示出一系列例子或成分、例如一系列适于本发明的化合物、分子或组合物时，对于本领域技术人员而言显而易见的是，列出的化合物、分子或组合物的组合也可同样适于本发明。
即使没有进一步的阐述，本领域技术人员亦可基于上述描述最大程度地利用本发明。因此，所附的具体实施方案应被解释为仅是说明性的，而不是以任何方式限制本公开的其余部分。
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合而联用。本说明书中公开的每个特征可以由服务于相同、等同或相似目的的替代特征来代替。

Claims (40)

1.包含式I所示的结构的化合物，
式I中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、和氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述烷基为C(1～6)烷基，所述羟烷基为羟基[C(1～6)烷基]，所述氨基烷基为氨基[C(1～6)烷基]。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R4和R5在各情况下独立地为C(14～18)烷基、或C(14～18)链烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Q为O，n、m和p各自为1，且q为0。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
6.包含式II所示的结构的化合物，
式II中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3为被羧酸基或酯基取代的C(12～20)烷基或C(12～20)链烯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
8.包含式III所示的结构的化合物，
式III中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自烷基、羟烷基、烷氧烷氧基、和羧烷基；
其中，R6选自NR7 2、N+HR7 2和N+R7 3；
其中，R7选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
10.包含式IV所示的结构的化合物，
式IV中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7；
p为1至4。
11.如权利要求10所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
12.包含式IV-B所示的结构的化合物，
式IV-B中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为S或O；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
p为1至4。
13.如权利要求12所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
14.包含式V所示的结构的化合物，
式V中，R1和R2为：
R1＝NHC(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
15.如权利要求14所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
16.包含式VI所示的结构的化合物，
式VI中，R1为：
R1＝OC(＝O)R4，
其中，R2和R4在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自氨基烷基、季氨基烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
18.包含式VII所示的结构的化合物，
式VII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝OC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自H、烷基、氨基烷基、季氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
20.包含式VIII所示的结构的化合物，
式VIII中，R1和R2为：
R1＝OC(＝O)R4
R2＝C(＝O)ZR5，
其中，Z为NH或O，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
NHC(＝O)(CH2)pR10；
NHC(＝O)SR9，
其中，R10选自：
羧烷基；
氨基烷基；
其中，R9选自烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
21.如权利要求20所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
22.包含式VIII-B所示的结构的化合物，
式VIII-B中，R1和R2为：
R1＝CH2(CH2)nOC(＝O)R4
R2＝CH2(CH2)mOC(＝O)R5，
其中，n和m各自独立地为1至2；
R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为N、O；
其中，R3选自：
烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
p为1至4。
23.如权利要求22所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
24.包含式IX所示的结构的化合物，
式IX中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
25.如权利要求24所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
26.包含式X所示的结构的化合物，
式X中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)OR4
R2＝NHC(＝O)R5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，R3选自：
氨基；
季氨基；
氨基烷基；
季氨基烷基；
羟烷基氨基。
27.如权利要求26所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
28.包含式XI所示的结构的化合物，
式XI中，R1和R2为：
R1＝C(＝O)R4
R2＝C(＝O)OR5，
其中，R4和R5在各情况下独立地为C(12～20)烷基、或C(12～20)链烯基；
其中，Z为O或NH；
其中，p为1至4；
其中，R3选自：
其中，
各R6独立地选自H、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、氨基烷基；
各R7独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基；
各R8独立地选自H、烷基、羟烷基、和氨基烷基，并且任意两个R8可形成环；
q为0至4；
Q为O或NR7。
29.如权利要求28所述的化合物，其具有选自下述结构中的结构：
30.一种组合物，其含有药学上允许的载体和权利要求1～29中任一项中记载的可电离化合物。
31.如权利要求30所述的组合物，其中，所述组合物含有纳米粒子。
32.一种药物组合物，其含有权利要求1～29中任一项中记载的可电离化合物、活性试剂、和药学上允许的载体。
33.如权利要求32所述的组合物，其中，所述可电离化合物为所述组合物中脂质的15mol％至40mol％。
34.如权利要求32所述的组合物，其中，所述组合物含有纳米粒子。
35.如权利要求32所述的组合物，其中，所述活性试剂为一种或多种RNAi分子。
36.如权利要求32所述的组合物，其中，所述活性试剂为选自小干扰RNA(siRNA)、作为Dicer底物的双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、DNA指导的RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、重复相关siRNA(rasiRNA)、及它们的经修饰的形式中的一种或多种RNAi分子。
37.一种组合物，其用于分配活性试剂以在受试者中治疗病况或疾病，所述组合物含有权利要求1～29中任一项中记载的可电离化合物、结构性脂质、稳定剂脂质、和用于降低组合物的免疫原性的脂质。
38.如权利要求37所述的组合物，其中，所述活性试剂为一种或多种RNAi分子，并且，所述组合物含有包封所述RNAi分子的纳米粒子。
39.如权利要求38所述的组合物，其中，所述活性试剂为选自小干扰RNA(siRNA)、作为Dicer底物的双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、DNA指导的RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、重复相关siRNA(rasiRNA)、及它们的任意经修饰的形式中的一种或多种RNAi分子。
40.权利要求30所述的组合物在制造用于预防、治疗或减轻疾病的一种或多种症状的药剂中的用途。
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