TW201713614A - 可離子化化合物及組合物、與其用途 - Google Patents

可離子化化合物及組合物、與其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201713614A
TW201713614A TW105120027A TW105120027A TW201713614A TW 201713614 A TW201713614 A TW 201713614A TW 105120027 A TW105120027 A TW 105120027A TW 105120027 A TW105120027 A TW 105120027A TW 201713614 A TW201713614 A TW 201713614A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
aminoalkyl
independently
Prior art date
Application number
TW105120027A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI746442B (zh
Inventor
羅傑 亞達米
浩 白
約翰 葛堤
伯瑞特 馬傑堤
貫井斉冶
廣因 曾
海 王
海青 應
溫平 尹
Original Assignee
日東電工股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日東電工股份有限公司 filed Critical 日東電工股份有限公司
Publication of TW201713614A publication Critical patent/TW201713614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI746442B publication Critical patent/TWI746442B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups quaternised
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明包括可離子化化合物及組合物及其使用方法。該等可離子化化合物可用於製備適用於生物藥劑及治療劑之奈米粒子組合物。更特定言之，本發明係關於用於提供奈米粒子以囊封活性劑、將該等活性劑傳遞及分佈至細胞、組織、器官及個體之化合物、組合物及方法。

Description

可離子化化合物及組合物、與其用途
本發明係關於生物藥劑及治療劑之領域。更特定言之，本發明係關於用於提供奈米粒子以將活性劑或藥物化合物傳遞及分佈至細胞、組織、器官及個體之化合物、組合物及方法。
諸如藥物化合物、核酸分子及其他活性劑之治療劑藉由吸收至個體之細胞、組織及器官中而起作用。藥劑及分子向細胞中之轉染在治療作用中通常為限制性步驟。
當活性劑分子對血清或其他生物環境中之攻擊或降解敏感時，變得需要保護分子以便實現其醫學效應。
舉例而言，一種實施核酸轉染之方式為將活性分子囊封於脂質奈米粒子中。此方法之缺點包括各種傳遞模式(諸如靜脈內注射)之潛在毒性及低細胞滲透速率。
長期以來需要用以提供具有有利轉染性質以將活性劑傳遞至細胞之奈米粒子的分子。
所需的為用於形成供活性劑用之奈米粒子之組合物及化合物。持續需要用於高效轉染核酸分子及其他藥劑且將其分佈至細胞及個體之脂質樣分子及組合物。
本發明係關於適用於生物藥劑及治療劑中之分子及其組合物。更特定言之，本發明係關於用於提供奈米粒子以將活性劑或藥物化合物傳遞及分佈至細胞、組織、器官及個體之化合物、組合物及方法。
本發明提供一系列可離子化化合物。本發明之可離子化化合物可用以形成奈米粒子以傳遞及分佈活性劑。
本發明之實施例包括具有脂質樣或脂質體形成性質之一大系列化合物。
在一些實施例中，化合物可具有式I所展示之結構：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基及胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基及羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
在其他實施例中，化合物可具有式II所展示之結構：
其中R1及R2為 R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3為經羧酸或酯基取代之C(12-20)烷基或C(12-20)烯基。
在其他實施例中，化合物可具有式III所展示之結構：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基及羧基烷基；其中R6係選自NR7 2、N+HR7 2及N+R7 3；其中R7係選自H、烷基、羥基烷基。
本發明之化合物可具有式IV所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯 基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可 形成環；q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
在其他實施例中，化合物可具有式IV-B所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為S或O；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；p為1至4。
在其他態樣中，化合物可具有式V所展示之結構：
其中R1及R2為R1=NHC(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
本發明之化合物可具有式VI所展示之結構：
其中R1為R1=OC(=O)R4
其中R2及R4在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基烷基、四級胺基烷基。
在某些實施例中，本發明之化合物可具有式VII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=OC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自H、烷基、胺基烷基、四級胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基。
在其他態樣中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基；
NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自
羧基烷基；胺基烷基；
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
在某些態樣中，化合物可具有式VIII-B所展示之結構：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基； 其中Z為N、O；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；p為1至4。
在其他實施例中，化合物可具有式IX所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
本發明之化合物可具有式X所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基；羥基烷基胺基。
在其他實施例中，化合物可具有式XI所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為O或NH；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4； Q為O或NR7。
本發明進一步涵蓋含有以上可離子化化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。在一些實施例中，該組合物可含有奈米粒子。本發明包括包含以上可離子化化合物、活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該可離子化化合物可為該組合物之脂質的15mol%至40mol%。在一些實施例中，該組合物可包含奈米粒子。
本發明之活性劑可為一或多種RNAi分子。活性劑可為一或多種選自以下之RNAi分子：小干擾RNA(siRNA)、為Dicer受質之雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、DNA引導之RNA(ddRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、重複關聯siRNA(rasiRNA)及其經修飾形式。
本發明之活性劑可為一或多種活性藥學成分。
在某些實施例中，本發明包括適用於分佈活性劑用於治療個體之病狀或疾病之組合物，該組合物包含以上可離子化化合物、結構性脂質、穩定劑脂質及用於降低該組合物之免疫原性之脂質。該活性劑可為一或多種RNAi分子，且該組合物可包含囊封該等RNAi分子之奈米粒子。
本發明進一步涵蓋含有可離子化化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。在一些實施例中，本發明之組合物可為至少部分由可離子化化合物組成之奈米粒子。
本發明之化合物可用以製備適用於將活性劑分佈於個體中之組合物，其中該組合物包括可離子化化合物。
本發明之組合物可用於分佈活性劑用於治療個體之病狀或疾病。
適用於分佈活性劑用於治療個體之病狀或疾病之組合物可包括可離子化化合物、結構性脂質及用於降低該組合物之免疫原性之脂 質。
圖1：圖1展示用於製備化合物A6之流程。
圖2：圖2展示用於製備化合物AB之流程。
圖3：圖3展示用於製備化合物A4之流程。
圖4：圖4展示用於製備化合物B8之流程。
圖5：圖5展示用於製備化合物A9之流程。
圖6：圖6展示用於製備化合物AA之流程。
圖7：圖7展示用於製備化合物A5之流程。
圖8：圖8展示用於製備化合物A1之流程。
圖9：圖9展示用於製備化合物D22之流程。
圖10：圖10展示用於製備化合物A7及A8之流程。
圖11：圖11展示用於製備化合物C3及C2之流程。
圖12：圖12展示用於製備化合物DD之流程。
圖13：圖13展示用於製備化合物E4之流程。
圖14：圖14展示用於製備化合物CA之流程。
圖15：圖15展示用於製備化合物D1之流程。
圖16：圖16展示用於製備化合物D7之流程。
圖17：圖17展示用於製備化合物F6之流程。
圖18：圖18展示用於製備化合物F5及F7之流程。
圖19：圖19展示用於製備化合物F8及F9之流程。
圖20：圖20展示用於製備化合物C25及C24之流程。
圖21：圖21展示用於製備化合物D16之流程。
圖22：圖22展示用於製備化合物D17之流程。
圖23：圖23展示用於製備化合物D18之流程。
圖24：圖24展示用於製備化合物D19之流程。
圖25：圖25展示用於製備化合物D20之流程。
圖26：圖26展示用於製備化合物D21之流程。
圖27：圖27展示用於製備化合物E37之流程。
圖28：圖28展示用於製備化合物E38及E39之流程。
圖29：圖29展示用於製備化合物E40之流程。
圖30：圖30展示用於製備化合物A23之流程。
圖31：圖31展示用於製備化合物A24之流程。
圖32：圖32展示用於製備化合物A25之流程。
本發明提供一系列為兩親物的具有脂質樣性質之可離子化分子。本發明之可離子化化合物可用於將治療劑傳遞至細胞、組織或器官、生物體及個體。
在一些態樣中，本發明提供用於形成用於囊封活性劑(諸如核酸分子)且將其傳遞至細胞及個體之脂質奈米粒子的化合物。
本發明可提供一種適用於將活性劑分佈於細胞、組織或器官、生物體及個體中之組合物，其中該組合物包括本發明之可離子化分子中之一或多者。
本發明之組合物可包括該等可離子化分子中之一或多者以及結構性脂質及一或多種用於降低該組合物之免疫原性之脂質。
本發明之可離子化分子可為本發明之組合物的任何mol%。
本發明之組合物可包括該等可離子化分子中之一或多者以及結構性脂質及一或多種用於降低該組合物之免疫原性之脂質。
本發明之組合物可包括該等可離子化分子中之一或多者以及結構性脂質、一或多種穩定劑脂質及一或多種用於降低該組合物之免疫原性之脂質。
具有三種組分之組合物
如本文所用，調配物之組分(諸如「脂質」)可為單一化合物，或可為一或多種適合脂質化合物之組合。舉例而言，「穩定劑脂質」可指單一穩定劑脂質，或指一或多種適合穩定劑脂質之組合。熟習此項技術者可容易瞭解，本文所述化合物之某些組合可在無過度實驗之情況下使用，且化合物之各種組合由調配物之組分之描述涵蓋。
本發明之組合物之可離子化化合物可為組合物之脂質組分的50mol%至80mol%。在某些實施例中，組合物之可離子化分子可為組合物之脂質組分的55mol%至65mol%。在其他實施例中，組合物之可離子化分子可為組合物之脂質組分的約60mol%。
本發明之組合物之結構性脂質可為組合物之脂質組分的20mol%至50mol%。在某些實施例中，組合物之結構性脂質可為組合物之脂質組分的35mol%至45mol%。
一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質可為組合物之脂質組分的總計1mol%至8mol%。在某些實施例中，一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質可為組合物之脂質組分的總計1mol%至5mol%。
在其他態樣中，本發明之組合物可進一步包括陽離子脂質，其可為組合物之脂質組分的5mol%至25mol%。在某些實施例中，本發明之組合物可進一步包括陽離子脂質，其可為組合物之脂質組分的5mol%至15mol%。在此等態樣中，本發明之組合物的陽離子脂質比可離子化分子之濃度之莫耳比可為5：80至25：50。
在本發明之組合物中，脂質組分之整體可包括可離子化化合物分子組分中之一或多者、結構性脂質及一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質。
具有四種組分之組合物
本發明之組合物之可離子化分子可為組合物之脂質組分的15 mol%至40mol%。在某些實施例中，組合物之可離子化分子可為組合物之脂質組分的20mol%至35mol%。在其他實施例中，組合物之可離子化分子可為組合物之脂質組分的25mol%至30mol%。
本發明之組合物之結構性脂質可為組合物之脂質組分的25mol%至40mol%。在某些實施例中，組合物之結構性脂質可為組合物之脂質組分的30mol%至35mol%。
本發明之組合物之穩定劑脂質的總和可為組合物之脂質組分的25mol%至40mol%。在某些實施例中，組合物之穩定劑脂質的總和可為組合物之脂質組分的30mol%至40mol%。
在一些實施例中，本發明之組合物可包括兩種或多於兩種穩定劑脂質，其中穩定劑脂質中之每一者個別地可為組合物之脂質組分的5mol%至35mol%。在某些實施例中，本發明之組合物可包括兩種或多於兩種穩定劑脂質，其中穩定劑脂質中之每一者個別地可為組合物之脂質組分的10mol%至30mol%。
在某些實施例中，一或多種穩定劑脂質之總和可為組合物之脂質的25mol%至40mol%，其中穩定劑脂質中之每一者個別地可為5mol%至35mol%。
在某些實施例中，一或多種穩定劑脂質之總和可為組合物之脂質的30mol%至40mol%，其中穩定劑脂質中之每一者個別地可為10mol%至30mol%。
一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質可為組合物之脂質組分的總計1mol%至8mol%。在某些實施例中，一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質可為組合物之脂質組分的總計1mol%至5mol%。
在其他態樣中，本發明之組合物可進一步包括陽離子脂質，其可為組合物之脂質組分的5mol%至25mol%。在某些實施例中，本發 明之組合物可進一步包括陽離子脂質，其可為組合物之脂質組分的5mol%至15mol%。在此等態樣中，本發明之組合物的陽離子脂質比可離子化分子之濃度之莫耳比可為5：35至25：15。
在某些實施例中，組合物之脂質組分之整體可包括可離子化化合物分子組分中之一或多者、結構性脂質、一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質及一或多種穩定劑脂質。
脂質組合物之實例
在一些實施例中，三種脂質樣組分(亦即一或多種可離子化分子、結構性脂質及一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質)可為組合物之脂質組分的100%。在某些實施例中，可包括陽離子脂質。
本發明之組合物之實例展示於表1中。
在某些實施例中，四種脂質樣組分(亦即一或多種可離子化分子、結構性脂質及一或多種用於降低組合物之免疫原性之脂質及一或多種穩定劑脂質)可為組合物之脂質組分的100%。
本發明之組合物之實例展示於表2中。
用於選擇性生物分佈之組合物
本發明之態樣可提供一系列適用於將活性劑分佈至個體之各種器官或組織之組合物。
舉例而言，本發明之組合物可含有可離子化脂質、結構性脂質及用於降低組合物之免疫原性之脂質。
在一些實施例中，本發明之組合物可含有可離子化脂質、結構性脂質、一或多種穩定劑脂質及用於降低組合物之免疫原性之脂質。
本發明之組合物可提供活性劑至特定器官或組織之令人驚訝地選擇性的生物分佈。
在一些實施例中，本發明之組合物可提供活性劑至個體之肺臟之令人驚訝地選擇性的生物分佈。
在其他實施例中，本發明之組合物可提供活性劑至個體之肝臟之令人驚訝地選擇性的生物分佈。
在一些實施例中，本發明之組合物可提供活性劑至個體之結腸之令人驚訝地選擇性的生物分佈。
在一些實施例中，本發明之組合物可提供活性劑至個體之胰臟之令人驚訝地選擇性的生物分佈。
在某些實施例中，活性劑至肺臟之分佈相對於活性劑至個體肝臟之分佈的比率可為至少1.5。
在其他實施例中，活性劑至肺臟之分佈比活性劑至個體肝臟之分佈的比率可為至少5。
可離子化化合物
本發明之可離子化化合物可具有脂質樣性質，例如作為兩親物。
可離子化分子之實例包括具有式I所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4-哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可經取代之胺基及胺基烷基，
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基及胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，可離子化分子之實例包括具有式I所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基； Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，可離子化分子之實例包括具有式I所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基；Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，n及m可各自獨立地為3至6。
在一些實施例中，可離子化分子之實例包括具有式I所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，可離子化分子之實例包括具有式I所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中 各R6獨立地為羥基；各R7獨立地選自H、烷基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A1：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((2-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A2：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A3：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A4：
其為二-十四烷酸((2-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A5：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((2-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A6：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((2-((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A7：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A8：
其為2-((雙(2-(((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基)氧基)乙基)胺甲醯基)氧基)-N,N,N-三甲基乙-1-銨。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A9：
其為二-十四烷酸((2-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物AA：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物AB：
其為(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙醯基)氮二基)雙(乙烷-2,1-二酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物AC：
可離子化化合物之實例包括以下化合物AD：
可離子化化合物之實例包括以下化合物AE：
可離子化化合物之實例包括以下化合物AF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B1：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B2：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B3：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B4：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B5：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B6：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B7：
可離子化分子之實例包括具有式II所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基； 其中R3為經羧酸或酯基取代之C(12-20)烷基或C(12-20)烯基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，R3為經羧酸或酯基取代之C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
可離子化化合物之實例包括以下化合物B8：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B9：
可離子化化合物之實例包括以下化合物BA：
可離子化化合物之實例包括以下化合物BB：
在某些實施例中，可離子化化合物之實例包括具有式III所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基及羧基烷基；其中R6係選自NR7 2、N+HR7 2及N+R7 3；其中R7係選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物BC：
可離子化化合物之實例包括以下化合物BD：
可離子化化合物之實例包括以下化合物BE：
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
可離子化化合物之實例包括具有式IV所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4- 哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可進一步經取代之胺基及胺基烷基，
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可 形成環；q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
可離子化化合物之實例包括具有式IV所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
可離子化化合物之實例包括具有式IV所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括具有式IV所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、羥基、羥基烷基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物BF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C1：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C2：
其為2-((1-(((9Z,12Z)-十七-9,12-二烯-1-基)氧基)-5-(((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)氧基)-1,5-二側氧基戊烷-3-基)胺基)-N,N,N-三甲基-2-側氧基乙烷-1-銨。
可離子化化合物之實例包括以下化合物C3：
其為3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)戊二酸1-((9Z,12Z)-十七-9,12-二烯-1-酯)5-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物C4：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C5：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C6：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C7：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C8：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C9：
可離子化化合物之實例包括以下化合物CA：
其為3-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物CB：
可離子化化合物之實例包括以下化合物CC：
可離子化化合物之實例包括以下化合物CD：
可離子化化合物之實例包括以下化合物CE：
可離子化化合物之實例包括以下化合物CF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D1：
其為3-(2-((3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)乙醯胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物D2：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D3：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D4：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D5：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D6：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D7：
可離子化化合物之實例包括具有式IV-B所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為S或O；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
可離子化化合物之實例包括以下化合物D8：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D9：
可離子化化合物之實例包括以下化合物DA：
可離子化化合物之實例包括以下化合物DB：
可離子化化合物之實例包括以下化合物DC：
可離子化化合物之實例包括以下化合物DD：
其為3-((((2-(二甲基胺基)乙基)硫基)羰基)胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯)。
可離子化化合物之實例包括以下化合物DE：
可離子化化合物之實例包括以下化合物DF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E1：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E2：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E3：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E4：
其為3-(((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)胺基)戊二酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯)。
本發明之實施例包括具有式V所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=NHC(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4-哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可經取代之胺基及胺基烷基，
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
本發明之實施例包括具有式V所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=NHC(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基； Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物E5：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E6：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E7：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E8：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E9：
可離子化化合物之實例包括以下化合物EA：
可離子化化合物之實例包括以下化合物EB：
可離子化化合物之實例包括以下化合物EC：
可離子化化合物之實例包括以下化合物ED：
可離子化化合物之實例包括以下化合物EE：
可離子化化合物之實例包括以下化合物EF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物F1：
可離子化化合物之實例包括以下化合物F2：
可離子化化合物之實例包括以下化合物F3：
可離子化化合物之實例包括以下化合物F4：
可離子化化合物之實例包括具有式VI所展示之結構之化合物：
其中R1為R1=OC(=O)R4
其中R2及R4在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基烷基、四級胺基烷基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R2及R4在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物F5：
其為(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸2-((9Z,12Z)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)十八-9,12-二烯醯胺基)乙酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物F6：
其為(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸2-((9Z,12Z)-N-(4-(二甲基胺基)丁基)十八-9,12-二烯醯胺基)乙酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物F7：
其為N,N,N-三甲基-3-((9Z,12Z)-N-(2-(((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基)氧基)乙基)十八-9,12-二烯醯胺基)丙烷-1-銨。
可離子化化合物之實例包括以下化合物F8：
其為十四烷酸2-(N-(3-(二甲基胺基)丙基)十四醯胺基)乙酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物F9：
其為N,N,N-三甲基-3-(N-(2-(十四醯氧基)乙基)十四醯胺基)丙烷-1-銨。
可離子化化合物之實例包括具有式VII所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=OC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自H、烷基、胺基烷基、四級胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物FA：
可離子化化合物之實例包括以下化合物FB：
可離子化化合物之實例包括以下化合物FC：
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在某些實施例中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基；
NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4-哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可經取代之胺基及胺基烷基，
羧基烷基；胺基烷基；
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；p為1至4；Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或 C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自
NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自
羧基烷基；胺基烷基；
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中 各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；p為1至4；q為0至4；Q為O或NR7。
在某些實施例中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自
羧基烷基；胺基烷基；
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中 各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；p為1至4；q為0至4；Q為O或NR7。
在某些實施例中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；Q為O或NR7。
在某些實施例中，化合物可具有式VIII所展示之結構：
其中R1及R2為 R1=OC(=O)R4
R2=C(=O)ZR5
其中Z為NH，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自
其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；Q為O或NR7。
可離子化化合物之實例包括以下化合物FD：
可離子化化合物之實例包括以下化合物FE：
可離子化化合物之實例包括以下化合物FF：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A11：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A12：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A13：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A14：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A15：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A16：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A17：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A18：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A19：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A20：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A21：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A22：
可離子化化合物之實例包括以下化合物A23：
其為(S)-4-側氧基-4-((1-側氧基-3-(十四醯氧基)-1-(十四胺基)丙-2-基)胺基)丁酸。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A24：
其為(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸(S)-2-(2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺基)-3-(((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)氧基)-3-側氧基丙酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物A25：
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在其他實施例中，化合物可具有式VIII-B所展示之結構：
其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4
R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5
其中n及m各自獨立地為1至2；R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基； 其中Z為N、O；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；p為1至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物B11：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B12：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B13：
可離子化化合物之實例包括以下化合物B14：
在其他實施例中，化合物可具有式IX所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4-哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可經取代之胺基及胺基烷基，
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
在其他實施例中，化合物可具有式IX所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基； 各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在其他實施例中，化合物可具有式IX所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環； q為0至4。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物C11：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C12：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C13：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C14：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C15：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C16：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C17：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C18：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C19：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C20：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C21：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C22：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C23：
可離子化化合物之實例包括以下化合物C24：
其為N,N,N-三甲基-2-(((S)-3-(((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)氧基)-2-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯胺基)-3-側氧基丙基)胺基)-2-側氧基乙烷-1-銨。
可離子化化合物之實例包括以下化合物C25：
其為(S)-3-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-2-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯胺基)丙酸(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯。
在一些實施例中，化合物可具有式X所展示之結構：
其中R1及R2為R1=C(=O)OR4
R2=NHC(=O)R5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基；羥基烷基胺基。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物D11：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D12：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D13：
可離子化化合物之實例包括以下化合物D14：
本發明之實施例包括具有式XI所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為O或NH；其中p為1至4；其中R3係選自1-氮雜環丁烷、1-吡咯啶、1-哌啶、4-嗎啉及1,4-哌嗪，其中環可在任何碳原子位置處經取代，
且亦可選自可經取代之胺基及胺基烷基，
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(16-18)烷基或C(16-18)烯基。
在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0、1、2、3或4。
本發明之實施例包括具有式XI所展示之結構之化合物：
其中R1及R2為R1=C(=O)R4
R2=C(=O)OR5
其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為O或NH；其中p為1至4；其中R3係選自
其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環； q為0至4。
在一些實施例中，烯基中之每一者可具有一至兩個雙鍵。
在一些實施例中，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
在一些實施例中，術語烷基、羥基烷基及胺基烷基係指C(1-6)烷基、羥基[C(1-6)烷基]及胺基[C(1-6)烷基]。
可離子化化合物之實例包括以下化合物E11：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E12：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E13：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E14：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E15：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E16：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E17：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E18：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E19：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E20：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E21：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E22：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E23：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E24：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E25：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E26：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E27：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E28：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E29：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E30：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E31：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E32：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E33：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E34：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E35：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E36：
可離子化化合物之實例包括以下化合物E37：
其為(2S,4R)-4-(3-(二甲基胺基)丙醯胺基)-1-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基)吡咯啶-2-甲酸(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物E38：
其為(2S,4R)-4-(4-(二甲基胺基)丁醯胺基)-1-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基)吡咯啶-2-甲酸(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-酯。
可離子化化合物之實例包括以下化合物E39：
其為N,N,N-三甲基-4-(((3R,5S)-5-((((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)氧基)羰基)-1-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-4- 側氧基丁烷-1-銨。
可離子化化合物之實例包括以下化合物E40：
結構性脂質
結構性脂質之實例包括膽甾醇、甾醇及類甾醇。
結構性脂質之實例包括膽烷、膽甾烷、麥角甾烷、菜油甾烷(campestane)、多孔甾烷、豆甾烷、珊瑚甾烷、羊毛甾烷、腺甾烷、雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷及環阿烷。
結構性脂質之實例包括甾醇及動物甾醇，諸如膽甾醇、羊毛甾醇、酵母甾醇、二氫酵母甾醇(zymostenol)、鏈甾醇、豆甾烷醇、二氫羊毛甾醇及7-脫氫膽甾醇。
結構性脂質之實例包括聚乙二醇化膽甾醇及膽甾烷3-側氧基-(C1-22)醯基化合物，例如乙酸膽甾醇酯、花生四烯酸膽甾醇酯、丁酸膽甾醇酯、己酸膽甾醇酯、肉豆蔻酸膽甾醇酯、棕櫚酸膽甾醇酯、山崳酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、辛酸膽甾醇酯、正癸酸膽甾醇酯、十二烷酸膽甾醇酯、神經酸膽甾醇酯、壬酸膽甾醇酯、正戊酸膽甾醇酯、油酸膽甾醇酯、反油酸膽甾醇酯、芥酸膽甾醇酯、庚酸膽甾醇酯、反亞油酸膽甾醇酯及亞油酸膽甾醇酯。
結構性脂質之實例包括甾醇，諸如植物甾醇、β-穀甾醇、菜油甾醇、麥角甾醇、菜籽甾醇、δ-7-豆甾醇及δ-7-燕麥甾醇。
穩定劑脂質
穩定劑脂質之實例包括兩性離子脂質。
穩定劑脂質之實例包括諸如磷脂之化合物。
磷脂之實例包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、磷脂酸、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼及或二亞油醯磷脂醯膽鹼。
穩定劑脂質之實例包括磷脂醯乙醇胺化合物及磷脂醯膽鹼化合物。
穩定劑脂質之實例包括1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)。
穩定劑脂質之實例包括二植烷醯磷脂醯乙醇胺(DPhPE)及1,2-二植烷醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPhPC)。
穩定劑脂質之實例包括1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)及1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。
穩定劑脂質之實例包括1,2-二月桂醯基-sn-甘油(DLG)；1.2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油(DMG)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油(DPG)；1,2-二硬脂醯基-sn-甘油(DSG)；1,2-二花生醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DAPC)；1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)；1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-O-乙基-3-磷酸膽鹼(DPePC)；1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)；1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1-棕櫚醯基-2-亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼；1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC)；1-棕櫚醯基-2-脫脂-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(P-Lyso-PC)；及1-硬脂醯基-2-脫脂-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(S-Lyso-PC)。
用於降低免疫原性之脂質
用於降低免疫原性之脂質之實例包括聚合化合物及聚合物-脂質結合物。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括具有聚乙二醇(PEG)區之聚乙二醇化脂質。PEG區可具有任何分子質量。在一些實施例中，PEG區可具有200、300、350、400、500、550、750、1000、1500、2000、3000、3500、4000或5000Da之分子質量。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括具有甲氧基聚乙二醇區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括具有羰基-甲氧基聚乙二醇區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括具有多支化PEG區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括具有聚甘油區之化合物。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括聚合脂質，諸如DSPE-mPEG、DMPE-mPEG、DPPE-mPEG及DOPE-mPEG。
用於降低免疫原性之脂質之實例包括PEG-磷脂及PEG-神經醯胺。
陽離子脂質
陽離子脂質之實例包括如US 2013/0330401 A1中所描述之陽離子HEDC化合物。陽離子脂質之一些實例給出於US 2013/0115274 A1中。
脂質組合物
在一些實施例中，組合物可含有可離子化化合物A6、結構性脂質膽甾醇、穩定劑脂質DOPC及DOPE、及用於降低免疫原性之脂質DPPE-mPEG。在某些實施例中，化合物A6可為組合物之15至25mol%；膽甾醇、DOPC及DOPE組合可為組合物之75至85mol%；且 DPPE-mPEG可為組合物之5mol%。
在一個實施例中，化合物A6可為組合物之25mol%；膽甾醇可為組合物之30mol%，DOPC可為組合物之20mol%，DOPE可為組合物之20mol%；且DPPE-mPEG(2000)可為組合物之5mol%。
奈米粒子
本發明之實施例可提供脂質體奈米粒子組合物。本發明之可離子化分子可用以形成脂質體組合物，其可具有一或多個脂質樣分子雙層結構。
奈米粒子組合物可具有呈脂質體結構、雙層結構、微胞、層狀結構或其混合物之一或多種本發明之可離子化分子。
在一些實施例中，組合物可包括一或多種液體媒劑組分。適用於傳遞本發明之活性劑的液體媒劑可為醫藥學上可接受之液體媒劑。液體媒劑可包括有機溶劑或水與有機溶劑之組合。
本發明之實施例可提供大小為10至1000nm之脂質奈米粒子。在一些實施例中，脂質體奈米粒子之大小可為10至150nm。
醫藥組合物
本發明進一步涵蓋藉由向個體投與本發明之組合物來將活性劑分佈至個體之器官以便治療纖維化之方法。可治療之器官包括肺臟、肝臟、胰臟、腎臟、結腸、心臟、骨髓、皮膚、腸道、腦及眼睛。
在一些實施例中，本發明提供藉由向個體投與本發明之組合物治療肺纖維化疾病之方法。
纖維化疾病之實例包括特發性肺纖維化及肝硬化。
在其他態樣中，本發明提供一系列醫藥調配物。
本文中醫藥調配物可包括活性劑以及藥物載劑，或本發明之脂質以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。一般而言，本說明書之活性劑包括siRNA、用於纖維化之活性劑以及任何小分子藥物。
本發明之醫藥調配物可含有以下中之每一者中之一或多者：表面活性劑、稀釋劑、賦形劑、防腐劑、穩定劑、染料及懸浮劑。
一些用於醫藥調配物之醫藥載劑、稀釋劑及組分、以及調配及投與本發明之化合物及組合物之方法描述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.,Easton,Penn.(1990)中。
防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、抗壞血酸及對羥基苯甲酸之酯。
表面活性劑之實例包括醇、酯、硫酸化脂族醇。
賦形劑之實例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露糖醇、輕質無水矽酸鹽、鋁酸鎂、偏矽酸鎂-鋁酸鎂、合成矽酸鋁、碳酸鈣、酸式碳酸鈉、磷酸氫鈣及羧甲基纖維素鈣。
懸浮劑之實例包括椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物及鄰苯二甲酸酯。
分子尾之結構
本發明之化合物可具有一或多個含有一或多個烷基或烯基之親脂尾。具有烯基之親脂尾之實例包括C(14：1(5))烯基、C(14：1(9))烯基、C(16：1(7))烯基、C(16：1(9))烯基、C(18：1(3))烯基、C(18：1(5))烯基、C(18：1(7))烯基、C(18：1(9))烯基、C(18：1(11))烯基、C(18：1(12))烯基、C(18：2(9,12))烯基、C(18：2(9,11))烯基、C(18：3(9,12,15))烯基、C(18：3(6,9,12))烯基、C(18：3(9,11,13))烯基、C(18：4(6,9,12,15))烯基、C(18：4(9,11,13,15))烯基、C(20：1(9))烯基、C(20：1(11))烯基、C(20：2(8,11))烯基、C(20：2(5,8))烯基、C(20：2(11,14))烯基、C(20：3(5,8,11))烯基、C(20：4(5,8,11,14))烯基、C(20：4(7,10,13,16))烯基、C(20：5(5,8,11,14,17))烯基、C(20：6(4,7,10,13,16,19))烯基、C(22：1(9))烯基、C(22：1(13))烯基及C(24：1(9))烯基。尾結構之一些實 例見於Donald Voet及Judith Voet,Biochemistry，第3版(2005)，第383頁中。
親脂尾之一些實例包括以下結構：
親脂尾之此等實例結構中之任一者可具有一或多個另外的化學分支。
化學定義
如本文所用，術語「烷基」係指可具有任何長度的飽和脂族基之烴基。烷基可為含有1至22個碳原子之分支鏈或非分支鏈的經取代或未經取代之脂族基。此定義亦適用於其他基團(諸如環烷基、烷氧基、烷醯基及芳烷基)之烷基部分。
如本文所用，舉例而言，諸如「C(1-5)烷基」之術語包括C(1)烷基、C(2)烷基、C(3)烷基、C(4)烷基及C(5)烷基。同樣，舉例而言，術語「C(3-22)烷基」包括C(1)烷基、C(2)烷基、C(3)烷基、C(4)烷基、C(5)烷基、C(6)烷基、C(7)烷基、C(8)烷基、C(9)烷基、C(10)烷基、C(11)烷基、C(12)烷基、C(13)烷基、C(14)烷基、C(15)烷基、C(16)烷基、C(17)烷基、C(18)烷基、C(19)烷基、C(20)烷基、C(21)烷基及C(22)烷基。
如本文所用，烷基可由諸如Me(甲基，-CH3)、Et(乙基，- CH2CH3)、Pr(任何丙基)、nPr(n-Pr，正丙基)、iPr(i-Pr，異丙基)、Bu(任何丁基)、nBu(n-Bu，正丁基)、iBu(i-Bu，異丁基)、sBu(s-Bu，第二丁基)及tBu(t-Bu，第三丁基)之術語表示。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之烴基。烯基可為具有2至22個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之分支鏈或非分支鏈的經取代或未經取代之烴基。「烯基」具有一或多個碳-碳雙鍵。
如本文所用，術語「經取代」係指原子具有一或多個可相同或不同之取代基且可包括氫取代基。因此，舉例而言，術語烷基、環烷基、烯基、烷氧基、烷醯基及芳基係指可包括經取代之變體之基團。經取代之變體包括有取代基置換一或多個連接至基團之任何碳原子的氫之直鏈、分支鏈及環狀變體及基團。
一般而言，化合物可含有一或多個對掌性中心。含有一或多個對掌性中心之化合物可包括描述為「異構體」、「立體異構體」、「非對映異構體」、「對映異構體」、「光學異構體」或「外消旋混合物」之化合物。用於立體化學命名之公約(例如Cahn,Ingold及Prelog之立體異構體命名法則)以及用於確定立體化學及分離立體異構體之方法在此項技術中為已知的。參見例如Michael B.Smith及Jerry March,March's Advanced Organic Chemistry，第5版，2001。本發明之化合物及結構意欲涵蓋對於所規定之化合物或結構將理解為存在之所有可能的異構體、立體異構體、非對映異構體、對映異構體及/或光學異構體，包括其外消旋或其他的任何混合物。
本發明涵蓋本文所揭示之化合物及組合物之任何及所有互變異構、溶劑化或非溶劑化、水合或未水合形式以及任何原子同位素形式。
本發明涵蓋本文所揭示之化合物及組合物之任何及所有結晶多 晶型物或不同結晶形式。
所用之縮寫：DMAP-4-N,N-二甲基胺基吡啶
DCM-二氯甲烷
TEA-三乙胺
EDC-1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Na2SO4-硫酸鈉
EtOAc-乙酸乙酯
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
ELSD-蒸發光散射偵測器
NaCl-氯化鈉
K2CO3-碳酸鉀
MeOH-甲醇
TFA-三氟乙酸
DIEA-N,N-二異丙基乙胺
MgSO4-硫酸鎂
LCMS-液相層析-質譜分析
NaHCO3-碳酸氫鈉
H2O-水
HCl-氫氯化物
KI-碘化鉀
DMSO-二甲亞碸
TBAF-氟化四-正丁基銨
NaBH4-硼氫化鈉
THF-四氫呋喃
TBDMS-第三丁基二甲基矽烷基
LiOH-氫氧化鋰
MeI-碘甲烷
BOC-第三丁氧羰基
Fmoc-茀基甲氧羰基
實例 實例1：用於製備化合物A6之流程展示於圖1中。
中間物1：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(1L)中的亞麻油酸(50.0g，178.30mmol)、N-Boc-二乙醇胺(18.3g，89.10mmol)及DMAP(1.1g，8.90mmol)中添加無水DCM(400mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加EDC(35.9g，187.20mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜(17小時)。最終將反應物用飽和NaCl水溶液(400mL)淬滅，且用DCM萃取兩次(400mL，100mL)。將有機層合併，經Na2SO4(20g)乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。將粗物質溶解於50mL DCM中，且藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用如下梯度在100mL/min之流速下純化：己烷5min、隨後0-20% EtOAc/己烷40min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物1(59g，91%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.32-5.33(8H,m,CH=),4.13-4.17(4H,m,OCH2),3.43-3.49(4H,m,NCH2),2.73-2.74(4H,m,=CHCH2CH=),2.03-2.28(4H,m,CH2CO),2.00-2.01(8H,m,=CHCH2),1.60-1.70(4H,m,CH2CH2CO),1.43(9H,S,C(CH3)3),1.28-1.31(28H,m,CH2),0.85-0.86(6H,m,CH3)。
中間物2：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(1000mL)中的中間物1(50.0g，68.50mmol)中添加無水DCM(100mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(100mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用飽和NaHCO3水溶液(300mL)洗滌。 隨後將混合物用DCM(2×200mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(20g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性中間物，隨後將其溶解於無水DCM(300mL)中且用冰-水浴冷卻至0℃。隨後在0℃下相繼緩慢添加氯乙醯氯(6.0mL，75.30mmol)及DIEA(14.3mL，82.20mmol)。添加完成後，移除冰-水浴，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。隨後，將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮，用飽和NaHCO3水溶液(300mL)洗滌，且用DCM(300mL，200mL)萃取。隨後將經合併之有機層經Na2SO4(20g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於20mL DCM中，且用330g矽膠管柱使用如下梯度在60mL/min之流速下純化：己烷5min、隨後10% EtOAc/己烷20min、隨後20% EtOAc/己烷20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明黃色液體狀之中間物2(41.4g，82%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.35-5.33(8H,m,CH=),4.24-4.22(4H,m,OCH2),4.14(2H,s,CH2Cl),3.67-3.63(4H,m,NCH2),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.30-2.29(4H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,=CHCH2),1.60-1.56(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物A6：向具有磁性棒之烘乾小瓶(200mL)中的中間物2(5.0g，7.07mmol)、KI(1.2g，7.07mmol)及順-3,4-二羥基-吡咯啶鹽酸鹽(1.3g，9.20mmol)中添加無水DMF(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加DIEA(3.0mL，9.91mmol)，且將混合物在30℃下攪拌2.5小時。在於高真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，向殘餘物中添加飽和NaHCO3溶液(100mL)，且用DCM(100mL，50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(20g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用120g矽膠管柱使用如下梯度在60mL/min之流速下純化：己烷5min、隨後0-50% EtOAc/己烷10min、隨後50% EtOAc/己烷10min、隨後DCM 5 min及隨後5% MeOH/DCM 30min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物A6(3.5g，64%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.34-5.29(8H,m,CH=),4.22-4.20(6H,m,OCH2,OCH),3.59-3.49(6H,m,NCH2,COCH2N),2.95-2.74(6H,m,=CHCH2CH=,NCH2),2.30-2.29(4H,m,CH2CO),2.05-2.03(8H,m,=CHCH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.88(6H,m,CH3)。
實例2：用於製備化合物AB之流程展示於圖2中。
中間物3：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(200mL)中的中間物1(10.0g，13.70mmol)中添加無水DCM(15mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(15mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮。將殘餘物用DCM(約50mL)稀釋，且添加10% K2CO3(15mL)，且在冰浴中攪拌10-15分鐘。檢查水層之pH值以確保pH>8。隨後將混合物轉移至分液漏斗，且用DCM(50mL，25mL)萃取，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性中間物，隨後將其溶解於無水DCM(30mL)中，且隨後相繼緩慢添加溴乙醯溴(1.2mL，13.70mmol)及TEA(2.1mL，15.07mmol)。添加完成後，將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。隨後將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮，用水(30mL)洗滌，且用DCM(30mL，20mL)萃取。隨後將經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於20mL DCM中，且用330g矽膠管柱使用如下梯度在130mL/min之流速下純化：己烷0.5min、隨後0-20% EtOAc/己烷30min梯度、隨後30% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明黃色液體狀之中間物3(8.1g，79%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.35-5.33(8H,m,CH=),4.24-4.22(4H,m,OCH2),3.93(2H,s,CH2Br), 3.69-3.61(4H,m,NCH2),2.78-2.74(4H,m,=CHCH2CH=),2.32-2.28(4H,m,CH2CO),2.06-2.02(8H,m,=CHCH2),1.62-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.36-1.26(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物AB：向具有磁性棒之烘乾小瓶(100mL)中的中間物3(460mg，0.61mmol)及1-哌嗪-丙醇(89mg，0.61mmol)中添加無水DCM(10mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TEA(103μL，0.74mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在於高真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，向殘餘物中添加飽和10% K2CO3溶液(50mL)，且用DCM(50mL，25mL)萃取。隨後將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統純化。物質直接裝載至24g矽膠管柱上且使用如下梯度在25mL/min之流速下進行：DCM 3min、隨後0-8% MeOH/DCM 7min、隨後8% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物AB(379mg，76%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.39-5.29(8H,m,CH=),4.22-4.21(4H,m,OCH2),3.74-3.71(2H,m,CH2OH),3.59-3.49(4H,m,NCH2),3.23(2H,s,COCH2),2.78-2.75(2H,m,CH2CH2OH),2.59-2.57(8H,m,NCH2CH2N),2.32-2.27(4H,m,CHCH2CH),2.05-2.03(8H,m,=CHCH2CH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.33-1.29(28H,m,CH2),0.90-0.88(6H,m,CH3)。
實例3：用於製備化合物A4之流程展示於圖3中。
中間物4：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(1L)中的肉豆蔻酸(50.0g，218.90mmol)、N-Boc-二乙醇胺(21.4g，218.90mmol)及DMAP(3.8g，65.70mmol)中添加無水DCM(300mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加EDC(44.0g，481.70mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜(17小時)。最終將反應物用飽和NaCl溶液(400mL)淬滅，且用DCM萃取兩次(400mL，100mL)。將有機層合 併，經Na2SO4(20g)乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。將粗物質溶解於50mL DCM中，且藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用5-50% EtOAc/己烷40min之梯度在100mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物4(50.0g，71%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.14-4.17(4H,m,OCH2),3.44-3.50(4H,m,NCH2),2.27-2.30(4H,m,CH2CO),1.60-1.70(4H,m,CH2CH2CO),1.45(9H,S,C(CH3)3),1.20-1.25(40H,m,CH2),0.81-0.88(6H,m,CH3)。
中間物5：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(200mL)中的中間物4(10.0g，16.00mmol)中添加無水DCM(15mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(15.0mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(100mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×100mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(20g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，隨後將其溶解於無水DCM(50mL)中且用冰-水浴冷卻至0℃。隨後在0℃下相繼緩慢添加三乙胺(2.5mL，17.60mmol)及溴乙醯溴(1.4mL，16.00mmol)。添加完成後，移除冰-水浴，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。隨後，將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於10mL DCM中，且用220g矽膠管柱使用0-50% EtOAc/己烷40min之梯度在60mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之中間物5(8.2g，79%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.23-4.24(4H,m,OCH2),3.93(2H,s,ClCH2),3.60-3.69(4H,m,NCH2),2.28-2.30(4H,m,CH2CO),1.57-1.59(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.27(40H,m,CH2),0.85-0.89(6H,m,CH3)。
化合物A4：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物5(1.7g，2.57mmol)、(3S,4S)-二羥基吡咯啶(0.3g，2.57mmol)中添加無水 DCM(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加三乙胺(0.4mL，2.57mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。在於高真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，向殘餘物中添加10% K2CO3溶液(50mL)，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(20g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物A4(870mg，51%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.09-4.21(6H,m,OCH2,OCH),3.56-3.63(6H,m,NCH2,COCH2N),3.28-3.29(2H,m,NCH2CH),2.74-2.76(2H,m,NCH2CH),2.26-2.30(4H,m,CH2CO),1.59-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.27(40H,m,CH2),0.85-0.88(6H,m,CH3)。
實例4：用於製備化合物B8之流程展示於圖4中。
化合物B8：向具有磁性棒之烘乾小瓶(20mL)中的中間物4(1.0g，1.60mmol)中添加無水DCM(3mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(3mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(20mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×20mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(2g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到中間物，隨後將其溶解於無水DCM(7mL)中。隨後在環境溫度下相繼添加戊二酸酐(0.3g，2.40mmol)及三乙胺(0.3mL，2.40mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。隨後，將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-10% MeOH/DCM 20min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物B8(667mg，65%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.18-4.23(4H,m,OCH2),3.59-3.62(4H,m, NCH2),2.44-2.49(4H,m,CH2CO),2.29-2.31(4H,m,CH2CO),1.97-2.00(4H,m,CH2CO),1.57-1,62(8H,m,CH2CH2CO,CH2),1.26-1.31(40H,m,CH2),0.87-0.89(6H,m,CH3)。
實例5：用於製備化合物A9之流程展示於圖5中。
化合物A9：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物5(2.4g，3.72mmol)、3-氮雜環丁烷甲醇鹽酸鹽(1.0g，8.09mmol)中添加無水DCM(20mL)及DMSO(2mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加三乙胺(1.6mL，11.12mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應物用飽和10% K2CO3溶液(100mL)淬滅，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(20g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之化合物A9(1.2g，49%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.18-4.21(4H,m,OCH2),3.76-3.77(2H,m,CH2OH),3.60-3.50(4H,m,NCH2),3.46-3.47(2H,m,NCH2),3.38(2H,s,COCH2N),3.25-3.26(2H,m,NCH2),2.64-2.70(1H,m,CH),2.28-2.31(4H,m,CH2CO),1.59(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.26(40H,m,CH2),0.85-0.87(6H,m,CH3)。
實例6：用於製備化合物AA之流程展示於圖6中。
化合物AA：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物3(460mg，0.61mmol)、1-哌嗪丙醇(88.5mg，0.61mmol)中添加無水DCM(10mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加三乙胺(0.1mL，0.74mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應物用10% K2CO3溶液(50mL)淬滅，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經MgSO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用12g矽膠管柱使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色油狀之化合物AA(389mg，78%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.29-5.34(8H,m,CH=),4.20-4.23(4H,m,OCH2),3.58-3.80(6H,m,CH2OH,NCH2),3.21(2H,s,COCH2N),2.75-2.78(4H,m,=CHCH2CH=),2.35-2.65(8H,m,NCH2),2.27-2.31(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,=CHCH2),1.70-1.73(4H,m,CH2),1.59-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
實例7：用於製備化合物A5之流程展示於圖7中。
化合物A5：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物3(200mg，0.27mmol)、反-3,4-吡咯啶二醇(28mg，0.27mmol)中添加無水DCM(10mL)及DMSO(1mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加三乙胺(50mL，0.32mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應物用10% K2CO3溶液(50mL)淬滅，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經MgSO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用12g矽膠管柱使用如下梯度在20mL/min之流速下純化：EtOAc 5min及0-30% MeOH/DCM 30min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色液體狀之化合物A5(389mg，78%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.29-5.39(8H,m,CH=),4.20-4.25(4H,m,OCH2),4.10-4.11(2H,m,CHOH),3.55-3.62(4H,m,NCH2,COCH2N),3.28-3.31(2H,m,NCH2),2.75-2.76(6H,m,NCH2,=CHCH2CH=),2.60(2H,m,NCH2),2.27-2.32(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,=CHCH2),1.60-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
實例8：用於製備化合物A1之流程展示於圖8中。
化合物A1：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物3(1.0 g，1.33mmol)、3-氮雜環丁烷甲醇鹽酸鹽(0.3g，2.66mmol)中添加無水DCM(20mL)及DMSO(2mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加三乙胺(0.7mL，5.32mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應物用10% K2CO3溶液(50mL)淬滅，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用如下梯度在20mL/min之流速下純化：0-50% EtOAc/己烷10min及0-15% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈淺黃色液體狀之化合物A1(130mg，13%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.29-5.35(8H,m,CH=),4.18-4.21(4H,m,OCH2),3.40-3.77(12H,m,CH2OH,CONCH2,NCH2,NCH2CO),2.74-2.77(5H,m,CH,=CHCH2CH=),2.28-2.30(4H,m,CH2CO),2.04-2.05(8H,m,=CHCH2),1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.24-1.26(40H,m,CH2),0.85-0.87(6H,m,CH3)。
實例9：用於製備化合物D22之流程展示於圖9中。
中間物6：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物1(11.4g，15.6mmol)中添加無水DCM(10mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(10.0mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性殘餘物，隨後將其溶解於無水DCM(100mL)中，且依序添加Fmoc-Glu(OtBu)-OH(6.6g，15.60mmol)、EDC(4.5g，23.40mmol)及DMAP(0.4g，3.10mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。次日，將反應混合物用鹽水(100mL)洗滌，用DCM(2×50mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，且藉 由旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用220g矽膠管柱使用0-50% EtOAc/己烷30min之梯度在50mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物6(8.3g，47%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.75-7.76(2H,d,J=6.4Hz,ArH),7.59(2H,t,J=4.8Hz,ArH),7.38-7.41(2H,m,ArH),7.26-7.33(2H,m,ArH),5.62-5.64(1H,d,J=6.8Hz,COCH2),5.30-5.39(8H,m,OCH2,=CH),4.76-4.79(1H,m,COCH2),4.11-4.41(6H,m,CH,OCH2),3.35-3.98(6H,m,NCH2),2.74-2.78(4H,m,=CHCH2CH=),2.25-2.36(8H,m,CH2,CH2CO),2.00-2.06(8H,m,=CHCH2),1.54-1.77(4H,m,CH2CH2CO),1.45(9H,s,O(CH3)3),1.24-1.37(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
中間物7：在具有磁性棒之烘乾小瓶(100mL)中將中間物6(4.3g，4.14mmol)溶解於乙腈(18mL)中，隨後添加哌啶(2mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。隨後在真空下移除溶劑。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用80g矽膠管柱使用0-5% MeOH/DCM 30min之梯度在40mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物7(2.1g，64%產率)。LC-MS分析已證實產物-[M+H]+之m/z=816.17。
中間物8：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物7(2.1g，2.58mol)中依序添加無水乙腈(30mL)、氰基硼氫化鈉(0.9g，1.48mmol)、甲醛(37%水溶液，50mL)及乙酸(2mL)。將化合物攪拌2小時。隨後將反應混合物用10% K2CO3水溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。將有機層合併，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在30mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物8(1.4g，64%產率)。 LC-MS分析已證實產物-[M+H]+之m/z=844.22。
化合物D22：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物8(1.4g，1.66mmol)中添加無水DCM(10mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(10.0mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌4小時。隨後將反應混合物用旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於5mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 25min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之Lp09(200mg，15%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.30-5.39(8H,m,OCH2,=CH),4.59-4.61(1H,m,COCHN),4.23-4.34(4H,m,OCH2),3.54-3.77(4H,m,NCH2),2.90(6H,s,NCH3),2.76(4H,t,J=5.2Hz,=CHCH2CH=),2.50-2.55(2H,m,CH2CO),2.31-2.34(4H,m,CH2CO),2.22-2.27(2H,m,CH2),2.03-2.07(8H,m,=CHCH2),1.59-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.26-1.37(28H,m,CH2),0.88-0.90(6H,m,CH3)。
實例10：用於製備化合物A7及A8之流程展示於圖10中。
中間物9：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物1(1.0g，1.37mmol)中添加無水DCM(10mL)。將混合物攪拌2分鐘成為透明溶液。隨後添加TFA(10.0mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到呈油狀之中間物9，其隨後不經進一步純化即使用。
中間物10：向無水DCM(10mL)中之2-(二甲基胺基)乙-1-醇(0.1mL，1.39mmol)中相繼添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.3g，1.39mmol)及DIEA(0.5mL，2.76mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小 時)，得到中間物10溶液，其不經進一步純化即直接使用。
化合物A7：將中間物9溶解於DCM(10mL)中，且轉移至燒瓶中的中間物10之溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。次日，將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用如下梯度在25mL/min之流速下純化：0-50% EtOAc/己烷10min、2-20% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明黃色液體狀之化合物A7(540mg，54%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.30-5.40(8H,m,CH=),4.20-4.40(6H,m,OCH2),3.45-3.55(6H,m,NCH2),2.75-2.78(4H,m,=CHCH2CH=),2.25-2.30(10H,m,NCH3,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,=CHCH2),1.56-1.60(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.33(28H,m,CH2),0.86-0.90(6H,m,CH3)。
化合物A8：添加化合物A7(160mg，0.22mmol)至具有磁性棒之烘乾小瓶(20mL)中的碘甲烷(2mL)中。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。隨後，在真空下移除碘甲烷。將粗物質溶解於1mL DCM中，且用12g矽膠管柱使用2-20% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且使用樹脂Amberst 26進行碘離子至氯離子陰離子交換。最終將所得溶液在減壓下濃縮，得到呈透明液體狀之化合物A8(100mg，59%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.29-5.34(8H,m,CH=),4.60-4.65(2H,m,OCH2),4.10-4.20(6H,m,NCH2,OCH2),3.50-3.55(13H,m,NCH3 NCH2),2.75-2.78(4H,m,=CHCH2CH=),2.25-2.30(4H,m,CH2CO),2.02-2.06(8H,m,=CHCH2),1.59-1.61(4H,m,CH2CH2CO),1.25-1.36(28H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
實例11：用於製備化合物C3及C2之流程展示於圖11中。
中間物11：在用氬氣沖洗之圓底燒瓶中將Boc-β-H-Asp(OBz)-OH (35.0g，10.20mmol)溶解於MeOH(45mL)中。添加10% Pd/C(350mg)，且將燒瓶再次用氬氣沖洗。隨後，經由真空泵移除所有空氣，且連接填充有氫氣之氣球。使反應混合物在環境溫度下攪拌約2小時。移除氫氣氣球，且隨後使混合物通過矽藻土墊過濾出Pd/C催化劑，隨後用大量的MeOH沖洗。最終將濾液藉由旋轉蒸發器濃縮，得到中間物11(2.5g，100%產率)，其不經進一步純化即使用。
中間物12：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(200mL)中的中間物11(2.5g，10.11mmol)、EDC(5.8g，30.30mmol)及DMAP(494mg，4.04mmol)中添加無水DCM(50mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加亞油醇(6.5g，24.20mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。最終將反應物用H2O(50mL)淬滅，且用DCM萃取兩次(2×50mL)。將有機層合併，經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用如下梯度在60mL/min之流速下純化：己烷2min、隨後0-25% EtOAc/己烷15min、隨後25% EtOAc/己烷5min、隨後75% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物12(7.0g，93%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.38-5.31(8H,m,CH=),4.28(1H,bs,NH),4.08-4.05(4H,m,OCH2),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.69-2.59(4H,m,COCH2N),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
中間物13：將中間物12(2.3g，3.09mmol)溶解於DCM(20mL)中，且在冰浴中冷卻。添加TFA(20mL)，且使混合物在氬氣覆蓋下攪拌約1小時。隨後，在真空中濃縮物質。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中，且隨後添加10% K2CO3(20mL)。在於冰浴中攪拌混合物約1/2小時之後，將其分配，檢查水溶液之pH值以確保其為鹼性。將混 濁水層用DCM(3×20mL)萃取。向經合併之有機層中添加MgSO4，再次在冰浴中攪拌約20分鐘，且過濾。隨後將濾液中間物13不經任何進一步改進即繼續使用(2.0g，假定定量產率)。
化合物C3：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(260mg，1.86mmol)、EDC(447mg，2.33mmol)及DMAP(38mg，0.31mmol)中添加無水DCM(15mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘。隨後添加中間物13(1.0g，1.55mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。最終將反應物用H2O(50mL)淬滅，且用DCM萃取兩次(2×50mL)。將有機層合併，經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮濾液。將粗物質藉由急驟層析純化系統(40g矽膠管柱)使用如下梯度在40mL/min之流速下純化：己烷1min、隨後0-50% EtOAc/己烷25min、隨後50% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之Lp 12(890mg，79%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.76-7.74(1H,d,NH),5.40-5.30(8H,m,CH=),4.28(1H,m,CHN),4.08-4.05(4H,m,OCH2),2.92(2H,s,COCH2N),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.27(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物C2：將化合物C3(890mg，1.22mmol)溶解於乙腈(9mL)中，且添加碘甲烷(1mL)。將小瓶用氬氣沖洗，且使其在50℃下攪拌隔夜。次日，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由急驟層析純化系統(40g矽膠管柱)使用如下梯度在40mL/min之流速下純化：DCM 2min、隨後0-8% MeOH/DCM 20min、隨後8% MeOH/DCM 5min。將產物溶離份收集且濃縮，且使其經歷Amberlyst A26陰離子交換樹脂，得到呈油狀之化合物C2(623mg，66%產率)。1H nmr(400MHz, CDCl3)δ：9.69-9.66(1H,d,NH),5.40-5.30(8H,m,CH=),4.67(1H,m,CHN),4.57(2H,s,COCH2N),4.08-4.05(4H,m,OCH2),3.43(9H,s,N(CH3)3),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),,2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例12：用於製備化合物DD之流程展示於圖12中。
中間物14：將中間物12(4.4g，5.93mmol)溶解於DCM(20mL)中，且在冰浴中冷卻。添加TFA(20mL)，且使混合物在氬氣覆蓋下攪拌約1小時。隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中，且隨後添加10% K2CO3(20mL)。在於冰浴中攪拌混合物約1/2小時之後，將其分配，檢查水溶液之pH值以確保其為鹼性。將混濁水層用DCM(3×20mL)萃取。向經合併之有機層中添加MgSO4，再次在冰浴中攪拌約20分鐘，且過濾。隨後向濾液中添加雙光氣(1.1mL，8.90mmol)。使反應混合物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，在真空中移除DCM及過量雙光氣。將殘餘物中間物14充分乾燥，隨後不經任何進一步改進即繼續使用(4.6g，假定定量產率)。
化合物DD：將2-(二甲基胺基)乙硫醇鹽酸鹽(2.1g，14.90mmol)懸浮於DCM(25mL)中，且添加至中間物14(2.3g，2.97mmol)於DCM(25mL)中。緩慢添加TEA(2.7mL，19.30mmol)至混合物中。使反應物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，且相繼用H2O(100mL)及10% K2CO3(100mL)洗滌。用DCM(2×40mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用如下梯度在60mL/min之流速下純化： 10% EtOAc/己烷3min、隨後10-100% EtOAc/己烷15min、隨後EtOAc 5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物DD(300mg，39%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：6.53-6.51(1H,d,NH),5.34-5.30(8H,m,CH=),4.57(1H,m,CHN),4.8-4.05(4H,m,OCH2),2.75-2.68(2H,m,SCH2CH2),2.78-2.75(4H,m,=CH-CH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.30-2.25(2H,m,SCH2CH2)2.15(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例13：用於製備化合物E4之流程展示於圖13中。
化合物E4：在具有磁性攪拌棒之圓底燒瓶(500mL)中將中間物14(6.4g，8.22mmol)懸浮於DCM(75mL)中。相繼緩慢添加2-(二甲基胺基)乙醇(4.1mL，41.1mmol)及TEA(7.4mL，53.4mmol)至混合物中。使反應物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，且相繼用H2O(100mL)及10% K2CO3(100mL)洗滌。用DCM(2×40mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用如下梯度在60mL/min之流速下純化：10% EtOAc/己烷3min、隨後10-100% EtOAc/己烷15min、隨後EtOAc 5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物E4(3.3g，53%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：6.53-6.51(1H,bs,NH),5.40-5.20(8H,m,CH=),4.35(1H,m,CHN),4.20-4.10(2H,m,COOCH2),4.10-4.00(4H,m,COOCH2),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.60-2.50(2H,m,OCH2CH2)2.25(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m, CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例14：用於製備化合物CA之流程展示於圖14中。
中間物15：將中間物13(1.0g，1.55mmol)溶解於無水DCM(15mL)中，且隨後相繼緩慢添加溴乙醯溴(135μL，1.55mmol)及TEA(238μL，1.71mmol)。添加完成後，將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(50mL)稀釋，且用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×25mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質用40g矽膠管柱於配備有ESLD偵測器之急驟層析系統上使用如下梯度在40mL/min之流速下純化：己烷0.5min、隨後0-50% EtOAc/己烷30min梯度、隨後50% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色液體狀之中間物15(950mg，80%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.42(1H,bs,NH),5.40-5.32(8H,m,CH=),4.62-4.57(1H,m,CHN),4.10-4.07(4H,m,COOCH2),3.83(2H,s,CH2Br),2.78-2.75(4H,m,=CH-CH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.60-2.50(2H,m,OCH2CH2)2.25(6H,s,N(CH3)2),2.06-2.02(4H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.43(9H,s,C(CH3)3),1.35-1.26(36H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
化合物CA：在具有磁性攪拌棒之圓底燒瓶(50mL)中將中間物16(400mg，0.52mmol)懸浮於DCM(10mL)中，且相繼添加1-(2-羥基乙基)哌嗪(70μL，0.58mmol)及TEA(91μL，0.65mmol)。將混合物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(25mL)稀釋，且相繼用H2O(25mL)及10% K2CO3(25mL)洗滌。用DCM(2×25mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(40g矽膠管柱)使用DCM 1min、隨後10% MeOH/DCM 15min在40mL/min 之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物CA(400mg，94%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.82-7.80(1H,bs,NH),5.40-5.29(8H,m,CH=),4.61-4.57(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.63-3.61(2H,m,CH2CH2OH),2.97(2H,s,COCH2N),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.62-2.59(2H,m,NCH2CH2OH),2.59-2.50(8H,m,N(CH3)2N),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.26(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例15：用於製備化合物D1之流程展示於圖15中。
化合物D1：在具有磁性攪拌棒之閃爍瓶中將中間物15(500mg，0.653mmol)懸浮於DCM(8.5mL)中。相繼添加於DMSO(1mL)中之順-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽(100mg，0.72mmol)及TEA(229μL，1.64mmol)。將混合物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(25mL)稀釋，且相繼用H2O(25mL)及10% K2CO3(25mL)洗滌。用DCM(2×10mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(40g矽膠管柱)使用DCM 1min、隨後10% MeOH/DCM 15min在40mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物D1(437mg，87%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.82-7.80(1H,bs,NH),5.40-5.29(8H,m,CH=),4.61-4.57(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.63-3.61(2H,m,CH2CH2OH),3.10(2H,s,CH2CHOH),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.62-2.58(4H,m,N(CH2)2CHOH),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.29(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例16：用於製備化合物D7之流程展示於圖16中。
化合物D7：在具有磁性攪拌棒之圓底燒瓶(50mL)中將中間物15(750mg，0.98mmol)懸浮於DCM(10mL)中，且相繼添加氮雜環丁烷-3-基-甲醇鹽酸鹽(149mg，1.18mmol)及TEA(341μL，2.45mmol)。將混合物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(25mL)稀釋，且相繼用H2O(25mL)及10% K2CO3(25mL)洗滌。用DCM(2×10mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(40g矽膠管柱)使用DCM 2min、隨後10% MeOH/DCM 20min在40mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物D7(350mg，46%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.71-7.68(1H,bs,NH),5.35-5.33(8H,m,CH=),4.57-4.55(1H,m,CHN),4.07-4.04(4H,m,COOCH2),3.77(2H,s,COCH2N),3.38-3.35(2H,m,CHCH2OH),3.20-3.00(4H,m,N(CH3)2CH),2.78-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.73-2.62(4H,m,COCH2N),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.62-1.58(4H,m,CH2CH2O),1.35-1.26(32H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例17：用於製備化合物F6之流程展示於圖17中。
中間物16：將N,N-二甲基-1,4-丁二胺(1.0g，8.60mmol)溶解於MeOH(15mL)中。將混合物置於冰浴中，且添加(第三丁基)-二甲醇矽烷氧基)-乙醛(1.7mL，9.03mmol)，且攪拌1小時。隨後添加NaBH4(522mg，13.8mmol)，且將混合物在0℃下再攪拌一小時。隨後，將反應物用H2O(1mL)淬滅，且在真空中濃縮，得到中間物16。該物質不經任何進一步改進即繼續使用(2.4g，假定定量產率)。
中間物17：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的亞麻油酸(1.2g，4.37mmol)、EDC(1.1g，5.46mmol)及DMAP(89mg，0.73mmol)中添加無水DCM(15mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘 成為透明溶液。隨後添加中間物16(1.0g，3.64mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。最終將反應物用H2O(50mL)淬滅，且用DCM萃取兩次(2×50mL)。將有機層合併，經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮濾液。將粗物質藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用如下梯度在35mL/min之流速下純化：DCM 1min、隨後0-10% MeOH/DCM 2min、隨後10% MeOH/DCM 7min、隨後10-30% MeOH/DCM 2min、隨後30% MeOH/DCM 7min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物17(460mg，24%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟。
中間物18：在具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中添加1.0M TBAF/THF(2.6mL，2.57mmol)至溶解於THF(5mL)中之中間物17(460mg，0.86mmol)中，且使混合物在環境溫度下在氬氣覆蓋下攪拌隔夜。次日，將混合物在真空中濃縮且不經任何進一步純化即繼續使用(361mg，假定定量產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟。
化合物F6：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的亞麻油酸(289mg，1.0mmol)、EDC(247mg，1.29mmol)及DMAP(21mg，0.171mmol)中添加無水DCM(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加中間物18(361mg，0.86mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(50mL)稀釋，且相繼用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×20mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用如下梯度在60mL/min之流速下純化：己烷2min、隨後0-25% EtOAc/己烷15min、隨後25% EtOAc/己烷5min、隨後75% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物F6(385mg， 65%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.40-5.30(8H,m,CH=),4.20-4.17(2H,m,NCH2CH2O),3.56-3.50(2H,m,NCH2CH2O),3.38-3.27(2H,m,CONCH2),2.77-2.75(2H,m,=CHCH2CH=),2.66-2.56(4H,m,N(CH3)2CH2),2.40-2.27(10H,m,COCH2,& N(CH3)2),2.06-2.02(8H,m,CH2CH2CH),1.85-1.58(8H,m,CH2CH2CO & NCH2(CH2)2CH2N),1.36-1.26(28H,m,CH2),0.90-0.86(6H,m,CH3)。
實例18：用於製備化合物F5及F7之流程展示於圖18中。
中間物19：將3-(二甲基胺基)-1-丙胺(4.4mL，30.50mmol)溶解於MeOH(20mL)中。將混合物置於冰浴中，且添加(第三丁基-二甲基矽烷基)乙醛(6.1mL，32.00mmol)，使其攪拌1小時。隨後添加NaBH4(1.9g，48.79mmol)，且將混合物在0℃下再攪拌一小時。隨後，將反應物用H2O(5mL)淬滅，過濾出沈澱物，且在真空中濃縮，得到中間物19。物質不經任何進一步改進即繼續使用(8.1g，假定定量產率)。
中間物20：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(200mL)中的亞麻油酸(10.4g，37.10mmol)、EDC(8.9g，46.42mmol)及DMAP(755mg，6.22mmol)中添加無水DCM(50mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加中間物19(8.1g，30.91mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，用DCM(50mL)稀釋，且相繼用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×25mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用如下梯度在200mL/min之流速下純化：DCM 5min、隨後0-10% MeOH/DCM 25min、隨後10% MeOH/DCM 15min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物20(9.8g，60%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.37-5.29(4H,m,CH=),3.75-3.67(2H,m,NCH2CH2O), 3.46-3.35(4H,m,CONCH2),2.77-2.74(2H,m,=CHCH2CH=),2.36-2.23(4H,m,COCH2 &(CH3)2NCH2),2.21-2.20(6H,d,(CH3)2N),2.04-2.00(4H,m,CH2CH2CH),1.71-1.59(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.36-1.26(14H,m,CH2),0.89-0.86(12H,s,SiC(CH3)3& CH3),0.36-0.28(6H,m,Si(CH3)2)。
中間物21：在具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中添加1.0M TBAF/THF(55.2mL，55.21mmol)至中間物20(9.6g，18.43mmol)中，且使其在氬氣覆蓋下攪拌三小時。隨後，將混合物在真空中濃縮，且不經任何進一步改進即繼續使用(7.5g，假定定量產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟。
化合物F5：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的亞麻油酸(6.2g，22.13mmol)、EDC(5.3g，27.64mmol)及DMAP(450mg，3.68mmol)中添加無水DCM(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加中間物21(7.5g，18.42mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，用DCM(50mL)稀釋，且相繼用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×40mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用如下梯度在200mL/min之流速下純化：DCM 10min、隨後0-5% MeOH/DCM 5min、隨後5% MeOH/DCM 15min、隨後5-20% MeOH/DCM 10min、隨後20% MeOH/DCM 2min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物F5(8.0g，65%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.40-5.20(8H,m,CH=),4.20-4.17(2H,m,NCH2CH2O),3.90-4.10(2H,m,NCH2CH2O),3.50-3.60(2H,m,CONCH2),2.77-2.75(4H,m,=CHCH2CH=),2.40-2.10(14H,m,CH2CH2CH & N(CH3)2),2.10-1.90(8H,m,COCH2,& N(CH2)& OCOCH2CH2),2.06-2.2(4H,m, CH2CH2CH),1.80-1.50(4H,m,NCH2CH2CH2N & NCOCH2CH2),1.40-1.00(28H,m,CH2),0.99-0.71(6H,m,CH3)。
化合物F7：將化合物F5(6.1g，9.04mmol)溶解於乙腈(18mL)中，且添加碘甲烷(2mL)。將小瓶用氬氣沖洗，且使混合物在40℃下攪拌4小時。隨後，將混合物在真空中濃縮，且藉由急驟層析、將粗油直接負載至120g矽膠管柱上且使用如下梯度在85mL/min之流速下純化：DCM 2min、隨後0-10% MeOH/DCM 10min、隨後10% MeOH/DCM 5min、隨後10-15% MeOH/DCM 5min、隨後15% MeOH/DCM 5min。將產物溶離份收集、濃縮且經歷Amberlyst A26陰離子交換樹脂，得到呈油狀之化合物F7(3.2g，50%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl2)δ：5.40-5.20(8H,m,CH=),4.30-4.20(2H,m,NCH2CH2O),3.80-3.60(4H,m,NCH2CH2O & CONCH2),3.68-3.39(9H,m,N(CH3)3),2.77-2.73(4H,m,=CHCH2CH=),2.40-2.30(2H,m,COCH2),2.30-2.20(2H,m,(CH3)2NCH2),2.20-1.10(2H,m,OCOCH2CH2),2.10-1.90(8H,m,CH2CH2CH),1.70-1.50(4H,m,NCH2CH2CH2N & NCOCH2CH2),1.40-1.10(28H,m,CH2),0.90-0.85(6H,m,CH3)。
實例19：用於製備化合物F8及F9之流程展示於圖19中。
中間物22：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的肉豆蔻酸(2.0g，8.82mmol)、EDC(2.1g，11.02mmol)及DMAP(180mg，1.47mmol)中添加無水DCM(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加中間物19(1.9g，7.35mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，且相繼用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×25mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用如 下梯度在60mL/min之流速下純化：DCM 1min、隨後0-10% MeOH/DCM 15min、隨後10% MeOH/DCM 5min、隨後30% MeOH/DCM 5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物22(1.5g，39%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：3.75-3.67(2H,m,NCH2CH2O),3.44-3.35(4H,m,CONCH2),2.36-2.21(4H,m,COCH2 &(CH3)2NCH2),2.26-2.21(6H,d,(CH3)2N),1.71-1.59(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.63-1.59(2H,m,COCH2CH2),1.28-1.24(20H,m,CH2),0.88-0.85(12H,m,SiC(CH3)3 & CH3),0.38-0.30(6H,m,Si(CH3)2)。
中間物23：在具有磁性棒之烘乾燒瓶(25mL)中添加1.0M TBAF/THF(6.4mL，6.36mmol)至溶解於THF(5mL)中之中間物22(1.0g，2.12mmol)中，且使其在氬氣覆蓋下攪拌三小時。隨後，將混合物在真空中濃縮，且不經任何進一步改進即繼續使用(728mg，假定定量產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟。
化合物F8：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(25mL)中的亞麻油酸(659mg，2.35mmol)、EDC(631mg，3.29mmol)及DMAP(54mg，0.44mmol)中添加無水DCM(5mL)。將混合物在環境溫度下攪拌約5分鐘成為透明溶液。隨後添加中間物23(781mg，2.19mmol)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。次日，用DCM(50mL)稀釋，且相繼用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×40mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(80g矽膠管柱)使用DCM 1min、隨後0-30% MeOH/DCM 30min之梯度在60mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物F8(225mg，68%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.20-4.15(2H,m,NCH2CH2O),3.57-3.54(2H,m,NCH2CH2O),3.40-3.33(4H,m, CONCH2),2.42-2.21(12H,m,CH2CH2CH & CH2N(CH3)2),1.80-1.71(2H,m,NCH2CH2CH2N),1.70-1.58(4H,m,COCH2CH2),1.29-1.15(20H,m,CH2),0.93-0.86(6H,m,CH3)。
化合物F9：將化合物F8(620mg，1.09mmol)溶解於乙腈(9mL)中，且添加碘甲烷(1mL)。將小瓶用氬氣沖洗，且使其在40℃下攪拌4小時。隨後，將混合物在真空中濃縮，且藉由急驟層析、將粗油直接負載至24g矽膠管柱上且使用如下梯度在32mL/min之流速下純化：DCM 1min、隨後0-25% MeOH/DCM 25min。將產物溶離份合併，濃縮，且經歷Amberlyst A26陰離子交換樹脂，得到呈透明油狀之化合物F9(325mg，48%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：4.21-4.19(2H,m,NCH2CH2O),3.86-3.81(2H,m,NCH2CH2O),3.47-3.44(2H,m,CONCH2),3.41(9H,s,N(CH3)3),2.38-2.35(2H,m,CH2N(CH3)3),2.28-2.25(2H,m,NCH2CH2CH2N),2.13-2.08(2H,m,NCOCH2CH2N),1.58-1.56(4H,m,COCH2CH2),1.29-1.17(44H,m,CH2),0.87-0.85(6H,m,CH3)。
實例20：用於製備化合物C25及C24之流程展示於圖20中。
中間物24：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(250mL)中的Fmoc-Dap(Boc).H2O(10.0g，22.50mmol)中依序添加無水DCM(100mL)、亞麻油酸(7.7mL，24.79mmol)、EDC(6.5g，33.80mmol)及DMAP(0.6g，4.52mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於5mL DCM中，且藉由急驟層析純化系統(220g矽膠管柱)使用0-50% EtOAc/己烷30min之梯度在60mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物24(15.2g，100%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=675.98。
中間物25：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物24(3.0 g，4.44mmol)中添加無水乙腈(20mL)及哌啶(2mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，溶解於2mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用如下梯度在40mL/min之流速下純化：0-50% EtOAc/己烷10min、0-15% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明黃色液體狀之中間物25(1.3g，65%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=453.82。
中間物26：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物25(1.3g，2.87mmol)中依序添加無水DCM(30mL)、亞麻油酸(0.9mL，2.87mmol)、EDC(0.7g，3.44mmol)及DMAP(0.1g，0.57mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於2mL DCM中，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-20% EtOAc/己烷30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物26(2.0g，97%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=716.16。
化合物C25：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物26(2.0g，2.80mmol)中依序添加無水DCM(20mL)及TFA(4mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性殘餘物，將其溶解於無水DCM(20mL)中，且依序添加DMA-Gly-OH.HCl(0.5g，3.37mmol)、EDC.HCL(0.8g，4.22mmol)、DMAP(0.2g，1.64mmol)及TEA(0.2mL，1.50mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2.5小時。隨後，將反應混合物用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌，用DCM(2×50mL)萃取，經Na2SO4乾燥，且藉由旋轉蒸發儀濃 縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在40mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物C25(1.5g，76.6%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.50(1H,bs,NH),6.75(1H,bs,NH),5.33-5.35(8H,m,CH=),4.60-4.65(1H,m,COCHN),4.10-4.15(2H,m,OCH2),3.70-3.75(2H,m,NCH2),2.90(2H,s,NCH2),2.74-2.76(4H,m,=CHCH2CH=),2.25(6H,s,NCH3),2.23-2.24(2H,m,CH2CO),2.03-2.04(8H,m,=CHCH2),1.65-1.66(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.31(30H,m,CH2),0.86-0.88(6H,m,CH3)。
化合物C24：在具有磁性棒之烘乾小瓶(20mL)中添加化合物C25(1.5g，2.14mmol)至碘甲烷(2mL)中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。隨後，在真空下移除過量試劑。將粗物質溶解於1mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在30mL/min之流速下純化。將產物溶離份合併，濃縮，且經歷Amberlyst A26陰離子交換樹脂，得到呈透明液體狀之化合物C24(1.6g，96%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：8.80(1H,bs,NH),6.90(1H,bs,NH),5.33-5.35(8H,m,CH=),4.80-4.85(2H,m,COCH2N),4.25-4.26(1H,m,COCHN),4.10-4.18(2H,m,OCH2),3.80-3.81(1H,m,NCH2),3.60-3.61(1H,m,NCH2),3.45(9H,s,NCH3),2.74-2.76(4H,m,=CHCH2CH=),2.37-2.38(2H,m,CH2CO),2.03-2.04(8H,m,=CHCH2),1.65-1.66(4H,m,CH2CH2CO),1.29-1.31(30H,m,CH2),0.86-0.88(6H,m,CH3)。
實例21：用於製備化合物D16之流程展示於圖21中。
中間物27：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物26(10.3g，14.44mmol)中依序添加無水DCM(20mL)及TFA(4mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為 紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性殘餘物，隨後將其溶解於無水DCM(30mL)中，且依序緩慢添加溴乙醯溴(1.3mL，14.44mmol)及TEA(2.2mL，15.85mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2.5小時。隨後，將反應混合物藉由旋轉蒸發儀濃縮。將粗物質溶解於10mL DCM中，且用220g矽膠管柱使用0-50% EtOAc/己烷30min之梯度在60mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物27(8.0g，76%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=736.03。
化合物D16：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物27(1.0g，1.36mmol)至無水DCM(20mL)與DMSO(1mL)中。隨後添加順-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽(cDHP.HCL)(0.3g，2.03mmol)及TEA(0.5mL，3.41mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物D16(0.8g，78%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：8.264(1H,bs,NH),6.71(1H,d,J=5.2Hz,NH),5.34-5.37(8H,m,CH=),4.60-4.70(1H,m,COCHN),4.15-4.24(4H,m,OCH2,OCH),3.83-3.86(1H,m,COCH2N),3.36-3.40(1H,m,COCH2N),3.16(2H,bs,COCH2N),3.09(1H,d,J=8.4Hz,NCH2),2.92(1H,d,J=8.4Hz,NCH2),2.77-2.93(4H,m,=CHCH2CH=),2.61(2H,bs,NCH2),2.28-2.31(2H,m,CH2CO),2.03-2.07(8H,m,=CHCH2),1.64-1.67(4H,m,CH2CH2CO),1.30-1.37 (30H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
實例22：用於製備化合物D17之流程展示於圖22中。
化合物D17：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物27(1.0g，1.36mmol)至無水DCM(20mL)與DMSO(1mL)中。隨後添加反-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽(tDHP.HCL)(0.3g，2.03mmol)及TEA(0.5mL，3.41mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物D17(1.1g，100%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：8.23(1H,bs,NH),6.68(1H,d,J=5.2Hz,NH),5.30-5.37(8H,m,CH=),4.64-4.67(1H,m,COCHN),4.12-4.18(4H,m,OCH2,OCH),3.91-3.94(1H,m,COCH2N),3.17-3.31(3H,m,COCH2N),3.09-3.12(2H,m,CH2OH),2.76-2.78(4H,m,=CHCH2CH=),2.67-2.71(2H,m,CH2OH),2.25-2.28(2H,m,CH2CO),2.03-2.07(8H,m,=CHCH2),1.63-1.77(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.27-1.37(30H,m,CH2),0.87-0.90(6H,m,CH3)。
實例23：用於製備化合物D18之流程展示於圖23中。
化合物D18：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物27(1.0g，1.36mmol)至無水DCM(20mL)中。隨後添加1-(2-羥基)乙基哌嗪(0.2mL，1.63mmol)及TEA(0.2mL，1.5mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將 粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物D18(0.9g，84%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.48-7.50(1H,m,NH),6.68-6.70(1H,s,NH),5.29-5.35(8H,m,CH=),4.59-4.62(1H,m,COCHN),4.10-4.12(2H,m,OCH2),3.59-3.66(4H,m,CH2OH,COCH2N),2.99(2H,s,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,=CHCH2CH=),2.53-2.55(10H,m,CH2N),2.20-2.21(2H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,=CH-CH2),1.61-1.63(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.29-1.30(30H,m,CH2),0.86-0.89(6H,m,CH3)。
實例24：用於製備化合物D19之流程展示於圖24中。
化合物D19：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物27(1.0g，1.36mmol)至無水DCM(20mL)中。隨後添加1-(2-羥基)丙基哌嗪(HPPip)(0.2mL，1.63mmol)及TEA(0.2mL，1.50mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物D19(0.9g，84%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.48-7.50(1H,m,NH),6.68-6.70(1H,s,NH),5.29-5.35(8H,m,CH=),4.59-4.62(1H,m,COCHN),4.10-4.12(2H,m,OCH2),3.59-3.66(4H,m,CH2OH,COCH2N),2.99(2H,s,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,=CHCH2CH=),2.53-2.55(10H,m,CH2N),2.20-2.21(2H,m,CH2CO),2.03-2.05(8H,m,=CHCH2),1.61-1.63(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.29-1.30(30H,m,CH2),0.86-0.89(6H,m, CH3)。
實例25：用於製備化合物D20之流程展示於圖25中。
中間物28：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(0.6g，3.94mmol)中依序添加無水DCM(20mL)、H-Dap(Boc)-OMe.HCl(1.0g，3.94mmol)、EDC(1.0g，4.73mmol)及DMAP(0.1g，0.80mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用2-20% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物28(1.0g，84%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=304.51。
中間物29：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的中間物28(1.0g，3.30mmol)中添加甲醇(10mL)及LiOH(87mg，3.60mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物濃縮，得到粗中間物29，其不經純化即用於下一步驟。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=209.44。
中間物30：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的粗中間物29(約1.1g，約2.87mmol)中依序添加無水DCM(20mL)、亞麻油酸(1.1mL，3.60mmol)、EDC(0.9g，4.80mmol)及DMAP(0.1g，0.64mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之中間物30(22mg，13%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=538.84。
化合物D20：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物30(220mg，0.41mmol)中依序添加無水DCM(15mL)及TFA(1mL)。將 混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性殘餘物，隨後將其溶解於無水DCM(30mL)中，且依序添加無水DCM(20mL)、亞麻油酸(0.2mL，0.49mmol)、EDC(118mg，0.62mmol)及DMAP(10mg，0.08mmol)。將化合物在環境溫度下攪拌4小時。將反應混合物使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% K2CO3水溶液(50mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×50mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮。最終將粗物質用12g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物D20(140mg，49%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：7.90(1H,bs,NH),6.10(1H,bs,NH),5.60-5.70(8H,m,CH=),4.65(1H,bs,COCHN),4.20-4.25(2H,m,OCH2),3.58-3.71(2H,m,CH2N),2.90-2.91(2H,m,COCH2N),2.75-2.76(4H,m,=CHCH2CH2),2.30(6H,s,NCH3),2.10-2.11(2H,m,COCH2),2.0-2.1(8H,m,=CHCH2),1.54-1.69(4H,m,OCH2CH2),CH2CH2CO),1.10-1.30(30H,m,CH2),0.80-0.82(6H,m,CH3)。
實例26：用於製備化合物D21之流程展示於圖26中。
化合物D21：向具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中的二油酸(2R)-3-(((2-(二甲基胺基)乙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)丙烷-1,2-二酯(450mg，0.58mmol)中依序添加無水DCM(8mL)、2-甲氧基乙氧基甲基氯(133mL，1.16mmol)及碳酸鉀(332mg，2.32mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌一週。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，將其用12g矽膠管柱使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在20mL/min之流速下 純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明液體狀之化合物D21(150mg，30%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：75.29-5.33(8H,m,CH=),5.20(1H,bs,OCH),4.92(2H,s,OCH2O),4.31-4.40(2H,m,OCH2),3.98-4.04(4H,m,OCH2),3.70-3.71(2H,m,OCH2),3.56-3.57(2H,m,OCH2),3.36(3H,s,OCH3),3.24(6H,s,NCH3),2.27-2.90(2H,m,COCH2),1.99-2.00(8H,m,=CHCH2),1.54-1.69(4H,m,COCH2CH2),1.20-1.30(40H,m,CH2),0.85-0.88(6H,m,CH3)。
實例27：用於製備化合物E37之流程展示於圖27中。
中間物31：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯鹽酸鹽(2.0g，7.12mmol)中依序添加無水DCM(25mL)、3-(二甲基胺基)-丙酸(1.3g，8.55mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物-六氟磷酸鹽(4.1g，10.68mmol)及DIEA(2.6mL，14.96mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物31(1.5g，85%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=344.57。
中間物32：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物31(1.5g，4.25mmol)中添加氫氧化鋰(1.2mg，5.10mmol)、水(5mL)及MeOH(5mL)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。隨後，將溶劑在減壓下移除，且將濕物質經由凍乾乾燥，得到呈白色固體狀之粗中間物32(1.3g，95%產率)，其不經進一步純化即使用。用LC-MS驗證粗物質，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=330.00。
中間物33：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物32(1.3g，3.95mmol)中依序添加無水DMF(20mL)、亞油醇(1.4g，5.14 mmol)、EDC(1.5g，7.90mmol)及DMAP(0.5g，3.95mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(25mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物33(1.9g，85%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=578.91。
中間物34：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(25mL)中的中間物33(1.9g，3.33mmol)中依序添加無水DCM(10mL)及TFA(2mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% Na2CO3溶液(20mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×20mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到油性中間物34(1.5g，92%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=478.82。
化合物E37：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物34(1.5g，3.14mmol)中依序添加無水DMF(10mL)、亞麻油酸(1.3g，4.71mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物-六氟磷酸鹽(2.3g，6.28mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之化合物E37(2.0g，92%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：8.0(1H,bs,NH)5.54-5.25(8H,m,CH=),4.65-4.29(2H,m,NHCH,NCHCO),4.30-3.90(2H,m,OCH2),3.80-3.62(2H,m,NCH2CHNH-),3.60-3.45(2H,m,(CH3)2NCH2),2.84(6H,s,N(CH3)2),2.80-2.60(6H, m,CH2),2.40-1.90(12H,m,CH2CONH,CH2CH=),1.65-1.48(4H,m,CH2),1.45-1.20(30H,m,CH2),0.86-0.85(6H,m,CH3)。
實例28：用於製備化合物E38及E39之流程展示於圖28中。
中間物35：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的(2S,4R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁酯)2-甲酯鹽酸鹽(5.0g，17.81mmol)中依序添加無水DCM(25mL)、3-(二甲基胺基)丁酸(3.6g，21.37mmol)、EDC(6.8g，35.62mmol)、DMAP(2.2g，17.81mmol)及DIEA(8.1g，62.34mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。隨後將反應混合物用DCM(25mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物35(6.1g，80%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=358.59。
中間物36：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物35(6.1g，17.03mmol)中添加氫氧化鋰(0.5g，20.44mmol)、水(5mL)及MeOH(20mL)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。隨後，將溶劑在減壓下移除，且將濕物質經由凍乾乾燥，得到呈白色固體狀之粗中間物36(5.6g，95%產率)，其不經進一步純化即使用。用LC-MS驗證粗物質，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=344.55。
中間物37：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物36(2.8g，8.11mmol)中依序添加無水DMF(10mL)、亞油醇(2.6g，9.73mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物-六氟磷酸鹽(4.6g，12.16mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(25mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由 急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物37(3.9g，82%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=592.91。
中間物38：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(25mL)中的中間物37(1.4g，2.31mmol)中依序添加無水DCM(20mL)及TFA(5mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% Na2CO3溶液(20mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×20mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且在減壓下濃縮，得到淡黃色油性中間物38(580mg，51%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=492.81。
化合物E38：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物38(580mg，1.18mmol)中依序添加無水DMF(5mL)、亞麻油酸(460mg，1.53mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物-六氟磷酸鹽(898mg，2.36mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(24g矽膠管柱)使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之化合物E38(750mg，95%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.45-5.25(8H,m,CH=),4.70-4.29(2H,m,NHCH,NCHCO),4.20-4.00(2H,m,OCH2),3.90-3.78(2H,m,NCH2CHNH-),3.75-3.62(2H,m,Me2NCH2),2.84(6H,s,N(CH3)2),2.90-2.70(4H,m,CH2),2.60-2.55(2H,m,CH2),2.10-1.90(12H,m,CH2CONH,CH2CH=),1.65-1.40(6H,m,CH2),1.40-1.20(30H,m,CH2),0.90-0.80(6H,m,CH3)。
化合物E39：在具有磁性棒之烘乾小瓶(20mL)中添加化合物E38 (350mg，0.46mmol)至碘甲烷(2mL)中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。隨後，在真空下移除過量試劑。將粗物質溶解於1mL DCM中，且用40g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在30mL/min之流速下純化。將產物溶離份合併，濃縮，且經歷Amberlyst A26陰離子交換樹脂，得到呈透明液體狀之化合物E39(165mg，82%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：5.45-5.25(8H,m,CH=),4.70-4.35(2H,m,NHCH,NCHCO),4.20-4.00(2H,m,OCH2),3.90-3.40(4H,m,NCH2CH2CH2CO-,NCH2CHNH-),3.30(9H,s,N+(CH3)3),2.85-2.70(4H,m,CH2),2.60-2.45(2H,m,CH2),2.45-2.10(8H,m,CH2CH2CH=),2.10-2.00(6H,m,CH2),1.70-1.40(4H,m,CH2),1.40-1.20(30H,m,CH2),0.90-0.70(6H,m,CH3)。
實例29：用於製備化合物E40之流程展示於圖29中。
中間物39：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.0g，21.62mmol)中依序添加無水乙腈(500mL)、TBDPS-Cl(11.9g，43.24mmol)及1,8-二氮雜雙環十一-7-烯(11.5g，75.67mmol)。將混合物在50℃下回流4小時。隨後，在減壓下移除溶劑將殘餘物溶解於0.2N HCl(50mL)中，用DCM(2×50mL)萃取，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用0-5% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物39(9.9g，97%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=470.49。
中間物40：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(250mL)中的中間物39(9.9g，21.29mmol)中依序添加無水DCM(100mL)、亞油醇(6.8g，25.55mmol)、EDC(8.2g，42.58mmol)及DMAP(1.3g，10.65mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(25 mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物40(12.8g，98%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=718.75。
中間物41：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物40(5.8g，6.96mmol)中添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(20mL)。隨後將混合物在環境溫度下攪拌3小時。隨後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到透明油，隨後將其溶解於無水DCM(20mL)中，且依序添加亞麻油酸(2.3g，8.36mmol)、EDC(2.0g，10.45mmol)及DMAP(0.6g，4.87mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(25mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用0-20% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色油狀之中間物41(5.8g，94%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=880.91。
中間物42：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(250mL)中的中間物41(5.8g，6.58mmol)中依序添加THF(100mL)及三氫氟化三乙胺(10.6g，65.8mmol)。隨後將混合物在環境溫度下攪拌17小時。隨後，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用如下梯度在25mL/min之流速下純化：0-30% EtOAc/己烷10min、隨後0-10% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色油狀之中間物42(4.3g，78%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=642.91。
中間物43：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物42(2.3g，7.16mmol)中依序添加DCM(10mL)、2-溴乙醯溴(0.9g，4.66mmol)及TEA(0.7g，7.16mmol)。隨後將混合物在環境溫度下攪拌3小時。隨後，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用如下梯度在25mL/min之流速下純化：0-30% EtOAc/己烷10min、隨後0-10% MeOH/DCM 20min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色油狀之中間物43(2.4g，82%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=764.74。
化合物E40：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物43(300mg，0.39mmol)至無水DCM(5mL)中。隨後依序添加3-氮雜環丁烷甲醇鹽酸鹽(97mg，0.79mmol)及TEA(0.2mL，1.18mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌17小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-15% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物E40(196mg，65%產率)。用LC-MS分析證實脂質之身分-[M+H]+之m/z=769.17。
實例30：用於製備化合物A23之流程展示於圖30中。
中間物44：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的O-苯甲醯基-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(3.0g，10.16mmol)中依序添加無水DCM(40mL)、肉豆蔻酸胺(2.4g，11.17mmol)、EDC(2.9g，15.24mmol)及DMAP(0.6g，5.08mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(330g矽膠管柱)使用1：2 v/v EtOAc/己烷30min在25 mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物44(4.4g，89%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=491.61。
中間物45：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物44(2.0g，4.08mmol)中添加MeOH(30mL)及鈀/碳(120mg)。隨後將燒瓶使用氫氣氣球用氫氣淨化。將混合物在環境溫度下攪拌5小時，且經矽藻土床過濾。隨後將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間物45(1.7g，95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=401.44。
中間物46：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物45(1.7g，4.28mmol)中依序添加無水DCM(20mL)、肉豆蔻酸(1.3g，5.56mmol)、EDC(1.6g，8.55mmol)及DMAP(0.5g，4.28mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用1N HCl(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用1：2 v/v EtOAc/己烷30min在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物46(2.4g，94%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=612.02。
化合物A23：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(25mL)中的中間物46(435mg，0.85mmol)中依序添加無水DCM(20mL)及TFA(5mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在攪拌期間，溶液顏色自透明變為紅色。隨後，將反應混合物首先使用旋轉蒸發儀濃縮，且用10% Na2CO3溶液(20mL)洗滌。隨後將混合物用DCM(2×20mL)萃取，且將有機層合併、經Na2SO4(5g)乾燥、過濾且濃縮為油性殘餘物，隨後將其溶解於DCM(10mL)中，且添加丁二酸酐(118mg，1.17mmol)及TEA(118mg，1.17mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小 時)。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用0-20% MeOH/DCM 30min在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物A23(338mg，92%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：6.76-6.70(1H,m,CHNHCO),6.40-6.35(1H,m,CH2NHCO),4.70-4.60(1H,m,NHCHCO),4.42-4.20(2H,m,CH2O),3.26-3.12(2H,m,NHCH2),2.80-2.60(2H,m,CH2CO2H),2.57-2.50(2H,m,CH2CONH),2.30-2.20(2H,m,CH2CO2),1.60-1.50(2H,m,CH2CH2CO2),1.50-1.40(2H,CH2CH2NH),1.35-1.15(42H,m,NH(CH2)2(CH2)11Me,CO(CH2)2(CH2)10Me,),0.90-0.83(6H,m,CH3)。
實例31：用於製備化合物A24之流程展示於圖31中。
中間物46：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-三苯甲基-L-絲胺酸(3.0g，5.27mmol)中依序添加無水DCM(40mL)、亞油醇(1.5g，5.79mmol)、EDC(2.0g，10.54mmol)及DMAP(3.7g，0.70mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用1：2 v/v EtOAc/己烷30min在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物46(4.3g，90%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+NH4]+之m/z=835.00。
中間物47：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物46(4.3g，5.19mmol)中添加3N HCl之MeOH溶液(40mL)。隨後將混合物在環境溫度下攪拌3小時。隨後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈透明油狀之中間物47(2.5g，86%產率)，其隨後不經進一步純化即用 於下一反應。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=576.68。
中間物48：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(100mL)中的中間物47(2.5g，4.34mmol)中依序添加無水DCM(50mL)、亞麻油酸(1.3g，4.78mmol)、EDC(1.7g，8.68mmol)及DMAP(0.3g，2.17mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，用1N碳酸氫鈉(20mL)洗滌，經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用1：2 v/v EtOAc/己烷30min在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈白色固體狀之中間物48(2.1g，82%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+NH4]+之m/z=856.06。
中間物49：向具有磁性棒之烘乾燒瓶(50mL)中的中間物48(2.9g，3.40mmol)中添加無水乙腈(20mL)及哌啶(4mL)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜(17小時)，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化系統(120g矽膠管柱)使用0-50% EtOAc/己烷30min在40mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈透明油狀之中間物49(1.3g，90%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=617.06。
中間物50：將中間物49(500mg，0.81mmol)溶解於無水DCM(10mL)中，且隨後相繼緩慢添加溴乙醯溴(0.1mL，0.81mmol)及TEA(0.1mL，0.89mmol)。添加完成後，將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。次日，將混合物用DCM(50mL)稀釋，且用H2O(50mL)及10% K2CO3(50mL)洗滌。用DCM(2×25mL)對兩個水性洗液進行反萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將粗物質用40g矽膠管柱於配備有ESLD偵測器之急驟層析系統上使用如下梯度在40mL/min之流速下純化：己烷0.5min、隨後0-50% EtOAc/己烷30 min梯度、隨後50% EtOAc/己烷5min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色液體狀之中間物50(445mg，80%產率)。用LC-MS驗證產物，隨後執行下一步驟-[M+H]+之m/z=737.01。
化合物A24：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物50(150mg，0.20mmol)至無水DCM(5mL)中。隨後添加3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(33mg，0.22mmol)及TEA(40mL，0.25mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌4小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用如下梯度在25mL/min之流速下純化：10-15% EtOAc/己烷10min、隨後0-10% MeOH/DCM 30min。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色液體狀之化合物A24(128mg，70%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：6.50-6.40(1H,m,NHCO),5.45-5.20(8H,m,CH=),4.90-4.60(2H,m,NHCHCO,HO)4.60-4.50(1H,m,CH2CHOC(O)),4.45-4.30(1H,m,CH2CHOC(O)),4.20-4.10(2H,m,C(O)OCH2CH2),3.80-3.70(2H,m,HOCH2CH2),3.47(2H,s,NCH2C(O)NH),2.85-2.70(4H,m,=CHCH2CH=),2.70-2.45(8H,m,HOCH2CH2CH2N,CH2NCH2C(O),O(CO)CH2CH2),2.30-1.90(12H,m,NCH2CH2NCH2C(O),CH2CH2CH=),1.60-1.10(36H,m,CH2),0.90-0.75(6H,m,CH3)。
實例32：用於製備化合物A25之流程展示於圖32中。
化合物A25：在具有磁性棒之烘乾小瓶(40mL)中添加中間物50(208mg，0.28mmol)至無水DCM(5mL)中。隨後添加3-氮雜環丁烷甲醇鹽酸鹽(70mg，0.26mmol)及TEA(120mL，0.85mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在於真空下藉由旋轉蒸發儀移除溶劑之後，將殘餘物用10% K2CO3溶液(50mL)處理，且用DCM(2×50mL)萃 取。隨後將有機層合併，經Na2SO4(10g)乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於2mL DCM中，且用24g矽膠管柱使用0-10% MeOH/DCM 30min之梯度在25mL/min之流速下純化。將產物溶離份收集且濃縮，得到呈無色液體狀之化合物A25(66mg，31%產率)。1H nmr(400MHz,CDCl3)δ：6.60-6.50(1H,m,NHCO),5.40-5.20(8H,m,CH=),4.90-4.80(2H,m,CH2CH2OC(O)),4.52-4.45(1H,m,NHCHCO),4.13-4.02(2H,m,CH2OC(O)),3.60-3.40(2H,m,CH2OH),3.70-3.30(4H,m,CHCH2N),3.20(2H,s,CH2N),2.80-2.65(5H,m,=CHCH2CH=,-OH),2.70-2.40(3H,m,CH2CH2CO(O),HOCH2CH),2.30-1.90(8H,m,CH2CH2CH=),1.60-1.10(34H,m,CH2),0.90-0.83(6H,m,CH3)。
實例33：如表3中所示，製備實例調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
實例34：如表4中所示，製備實例調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
實例35：如表5中所示，製備實例調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
實例36：如表6中所示，製備實例調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
* siRNA之囊封效率。
實例37：如表7中所示，製備調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
實例38：製備調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
製備具有以下組成之脂質奈米粒子調配物：(可離子化化合物/DOPE/DOPC/膽甾醇/DMPE-PEG)mol%
50/28/0/21/1
50/28/0/20/2
26/21/21/31/1。
奈米粒子調配物之特徵展示於表8中。調配物對於囊封siRNA及具有小粒度而言具有優越性質。
* siRNA之囊封效率。
實例39：製備調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
製備具有以下組成之脂質奈米粒子調配物：(可離子化化合物/DOPE/膽甾醇/DMPE-PEG)mol%
50/28/21/1。
奈米粒子調配物之血清穩定性及EC50經量測及展示於表9中。調配物能夠囊封siRNA且在人血清中保持穩定性。
實例40：製備實例調配物用於囊封小干擾核酸藥劑(siRNA)。
製備具有以下組成之脂質奈米粒子調配物：(可離子化化合物/DOPE/膽甾醇/DMPE-PEG)mol%
50/28/21/1。
奈米粒子調配物之血清穩定性經量測及展示於表10中。調配物能夠囊封siRNA且在人血清中保持穩定性。
本文所述之實施例不具限制性，且熟習此項技術者可容易瞭解，可在無過度實驗之情況下朝著鑑別具有改良之RNAi活性的核酸分子來測試本文所述之修改之特定組合。
本文具體提及之所有公開案、專利及文獻均出於所有目的以全文引用之方式併入。
應理解，本發明不限於所描述之特定方法、方案、材料及試劑，因為其可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制本發明之範疇。對熟習此項技術者將容易顯而易見，可在不背離描述之範疇及精神的情況下對本文所揭示之描述作出不同取代及修改，且彼等實施例屬於本說明書及隨附申請專利範圍之範疇內。
必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。同樣，術語「一(a)」(或「一(an)」)、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。亦應注意，術語「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有」、「包括」及「具有」可互換使用，且應可擴張地理解且不具限制性。
除非本文中另外指示，否則本文中數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同在本文中個別敍述一般。對於馬庫什群(Markush group)，熟習此項技術者應認識到，本說明書包括馬庫什群之個別成員以及各成員之亞群。
本發明之化合物、分子或組合物可具有相應相對離子不展示之離子形式。熟習此項技術者將立即理解，相對離子將視需要而存在。 相對離子之實例包括鹼金屬離子、Cl-及醫藥學上可接受之相對離子。
舉例而言，當給出一系列實例或組分(諸如一系列適用於本發明之化合物、分子或組合物)時，對於熟習此項技術者將顯而易見，所列化合物、分子或組合物之混合物亦可為適合的。
無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於以上描述最大程度地利用本發明。因此，以下特定實施例僅解釋為說明性，且無論如何不以任何方式限制其餘的本發明。
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經用於相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。

Claims (40)

  1. 一種化合物，其包含式I所展示之結構： 其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4 R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基及胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
  2. 如請求項1之化合物，其中烷基為C(1-6)烷基，羥基烷基為羥基[C(1-6)烷基]，且胺基烷基為胺基[C(1-6)烷基]。
  3. 如請求項1之化合物，R4及R5在每次出現時獨立地為C(14-18)烷基或C(14-18)烯基。
  4. 如請求項1之化合物，其中Q為O，其中n、m及p各自為1，且q為0。
  5. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之結構：
  6. 一種化合物，其包含式II所展示之結構： 其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4 R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3為經羧酸或酯基取代之C(12-20)烷基或C(12-20)烯基。
  7. 如請求項6之化合物，其具有選自以下之結構：
  8. 一種化合物，其包含式III所展示之結構： 其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4 R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基烷氧基及羧基烷基；其中R6係選自NR7 2、N+HR7 2及N+R7 3；其中R7係選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其具有選自以下之結構：
  10. 一種化合物，其包含式IV所展示之結構： 其中R1及R2為R1=C(=O)OR4 R2=C(=O)OR5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基； 其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環； q為0至4；Q為O或NR7；p為1至4。
  11. 如請求項10之化合物，其具有選自以下之結構：
  12. 一種化合物，其包含式IV-B所展示之結構； 其中R1及R2為R1=C(=O)OR4 R2=C(=O)OR5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯 基；其中Z為S或O；其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；p為1至4。
  13. 如請求項12之化合物，其具有選自以下之結構：
  14. 一種化合物，其包含式V所展示之結構： 其中R1及R2為R1=NHC(=O)R4 R2=C(=O)OR5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4；其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
  15. 如請求項14之化合物，其具有選自以下之結構：
  16. 一種化合物，其包含式VI所展示之結構： 其中R1為R1=OC(=O)R4其中R2及R4在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基烷基、四級胺基烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其具有選自以下之結構：
  18. 一種化合物，其包含式VII所展示之結構： 其中R1及R2為R1=OC(=O)R4 R2=OC(=O)R5其中n及m各自獨立地為1至2；且R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自H、烷基、胺基烷基、四級胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基。
  19. 如請求項18之化合物，其具有選自以下之結構：
  20. 一種化合物，其包含式VIII所展示之結構： 其中R1及R2為R1=OC(=O)R4 R2=C(=O)ZR5其中Z為NH或O，其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基； NHC(=O)(CH2)pR10；NHC(=O)SR9；其中R10係選自 羧基烷基；胺基烷基； 其中R9係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；且其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環；q為0至4；Q為O或NR7。
  21. 如請求項20之化合物，其具有選自以下之結構：
  22. 一種化合物，其包含式VIII-B所展示之結構： 其中R1及R2為R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4 R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5其中n及m各自獨立地為1至2；R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為N、O；其中R3係選自烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基； 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基； 各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；p為1至4。
  23. 如請求項22之化合物，其具有選自以下之結構：
  24. 一種化合物，其包含式IX所展示之結構： 其中R1及R2為R1=C(=O)OR4 R2=NHC(=O)R5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中p為1至4； 其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環； q為0至4；Q為O或NR7。
  25. 如請求項24之化合物，其具有選自以下之結構：
  26. 一種化合物，其包含式X所展示之結構： 其中R1及R2為R1=C(=O)OR4 R2=NHC(=O)R5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中R3係選自胺基；四級胺基；胺基烷基；四級胺基烷基；羥基烷基胺基。
  27. 如請求項26之化合物，其具有選自以下之結構：
  28. 一種化合物，其包含式XI所展示之結構： 其中R1及R2為R1=C(=O)R4 R2=C(=O)OR5其中R4及R5在每次出現時獨立地為C(12-20)烷基或C(12-20)烯基；其中Z為O或NH；其中p為1至4； 其中R3係選自 其中各R6獨立地選自H、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷基；各R7獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基；各R8獨立地選自H、烷基、羥基烷基及胺基烷基，且任兩個R8可形成環； q為0至4；Q為O或NR7。
  29. 如請求項28之化合物，其具有選自以下之結構：
  30. 一種組合物，其包含如請求項1至29中任一項之可離子化化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  31. 如請求項30之組合物，其中該組合物包含奈米粒子。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之可離子化化合物、活性劑及醫藥學上可接受之載劑。
  33. 如請求項32之組合物，其中該可離子化化合物為該組合物之脂質的15mol%至40mol%。
  34. 如請求項32之組合物，其中該組合物包含奈米粒子。
  35. 如請求項32之組合物，其中該活性劑為一或多種RNAi分子。
  36. 如請求項32之組合物，其中該活性劑為一或多種選自以下之RNAi分子：小干擾RNA(siRNA)、為Dicer受質之雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、DNA引導之RNA(ddRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、重複關聯siRNA(rasiRNA)及其經修飾形式。
  37. 一種用於分佈活性劑用來治療個體之病狀或疾病之組合物，該組合物包含如請求項1至29中任一項之可離子化化合物、結構性脂質、穩定劑脂質及用於降低該組合物之免疫原性之脂質。
  38. 如請求項37之組合物，其中該活性劑為一或多種RNAi分子，且該組合物包含囊封該等RNAi分子之奈米粒子。
  39. 如請求項38之組合物，其中該活性劑為一或多種選自以下之RNAi分子：小干擾RNA(siRNA)、為Dicer受質之雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、DNA引導之RNA(ddRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、重複關聯siRNA(rasiRNA)及其任何經修飾形式。
  40. 一種如請求項30之組合物之用途，其用於製造供預防、治療或減緩疾病之一或多種症狀用之藥物。
TW105120027A 2015-06-24 2016-06-24 可離子化化合物及組合物、與其用途 TWI746442B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562184188P 2015-06-24 2015-06-24
US62/184,188 2015-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201713614A true TW201713614A (zh) 2017-04-16
TWI746442B TWI746442B (zh) 2021-11-21

Family

ID=57585619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105120027A TWI746442B (zh) 2015-06-24 2016-06-24 可離子化化合物及組合物、與其用途

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10167253B2 (zh)
EP (2) EP3313449B1 (zh)
JP (1) JP6480025B2 (zh)
KR (1) KR102659774B1 (zh)
CN (1) CN107708739A (zh)
AU (1) AU2016281685B2 (zh)
CA (1) CA2990668A1 (zh)
ES (1) ES2828717T3 (zh)
HK (1) HK1253031A1 (zh)
PT (1) PT3313449T (zh)
TW (1) TWI746442B (zh)
WO (1) WO2016210190A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107708739A (zh) 2015-06-24 2018-02-16 日东电工株式会社 可电离化合物、组合物及它们的用途
EP3842412B1 (en) 2018-08-21 2024-04-24 Kabushiki Kaisha Toshiba Biodegradable lipids for delivery of active compounds into tumor cells comprising two or more tertiary amino groups
ES2972334T3 (es) * 2018-11-16 2024-06-12 Nitto Denko Corp Formulación y métodos de administración de interferencia de ARN para tumores malignos
TW202204622A (zh) 2020-04-09 2022-02-01 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 針對冠狀病毒之核酸疫苗
JP2023529522A (ja) * 2020-04-09 2023-07-11 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質ナノ粒子組成物
WO2021236763A2 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Nitto Denko Corporation dsRNA DIRECTED TO CORONAVIRUS PROTEINS
BR112023000568A2 (pt) * 2020-07-17 2023-01-31 Sanofi Pasteur Compostos lipídicos cliváveis, composições contendo os mesmos, e usos dos mesmos
CN115466269A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 复旦大学 一种胆碱碳酸酯类前药及其制备方法和应用
CN116332830A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2023126053A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 BioNTech SE Lipid-based formulations for administration of rna
EP4393511A1 (en) * 2022-07-11 2024-07-03 Themedium Therapeutics Co., Ltd. Lipid compound and use thereof
WO2024032754A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 上海蓝鹊生物医药有限公司 含氮链状化合物、其制备方法、包含其的组合物和应用

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115548A (en) * 1974-01-18 1978-09-19 The Procter & Gamble Company Detergent compositions comprising modified proteins
CS226907B1 (en) * 1981-08-07 1984-04-16 Kasafirek Evzen Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides
DE3806852A1 (de) * 1988-03-03 1989-09-14 Knoll Ag Neue (alpha)-aminodicarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0490919B1 (en) 1989-08-29 2001-01-17 Virginia Commonwealth University Cytoprotective compounds bearing unsaturated hydrocarbon groups having 16 to 20 carbon atoms
US5082683A (en) 1990-08-01 1992-01-21 Nabisco Brands, Inc. Amide/amine ester derivatives as low calorie fat mimetics
JP2575235B2 (ja) 1991-04-11 1997-01-22 株式会社トクヤマ イオン感応膜の製造方法
DE4112971A1 (de) 1991-04-20 1992-10-22 Hoechst Ag Sulfonsaeureester von 2,4,6-tris-(2-hydroxy-ethoxy)-(1,3,5)triazin, ein damit hergestelltes positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch und aufzeichnungsmaterial
MY111077A (en) 1992-11-13 1999-08-30 Kao Corp Agricultural chemical composition
JP2994898B2 (ja) 1992-12-28 1999-12-27 花王株式会社 液体柔軟仕上剤
JPH06336466A (ja) 1993-05-26 1994-12-06 Lion Corp 新規なアミドエステルアミン化合物、その中間体及びその製造方法と柔軟剤
JPH0718570A (ja) 1993-06-29 1995-01-20 Lion Corp 柔軟剤組成物
JPH0718569A (ja) 1993-06-29 1995-01-20 Lion Corp 柔軟剤組成物
JPH08295657A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Kanebo Ltd 界面活性剤の中間体
DE19605175A1 (de) * 1996-02-13 1997-08-14 Sourovoi Andrej Dr Lipidverbindungen und deren Verwendung
CZ301044B6 (cs) 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
DE19637043A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Reagenzien
US5958894A (en) 1997-04-04 1999-09-28 Megabios Corporation Amphiphilic biguanide derivatives
EP0956050A1 (fr) * 1997-06-12 1999-11-17 Transgene S.A. Nouveaux complexes lipidiques pour le transfert d'au moins une substance therapeutiquement active, notamment un polynucleotide, dans une cellule cible et utilisation en therapie genique
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP2001247532A (ja) 2000-03-08 2001-09-11 Chukyo Yushi Kk 脂肪酸アミド化合物およびその用途
GB0024428D0 (en) * 2000-10-05 2000-11-22 King S College Absorption enhancers
EP1324997A2 (en) 2000-10-13 2003-07-09 Shire Biochem Inc. Dioxolane analogs for improved inter-cellular delivery
JP4823430B2 (ja) * 2001-03-28 2011-11-24 花王株式会社 界面活性剤組成物
JP2004250343A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Fuji Photo Film Co Ltd ヨードアリール基を有するアミノ酸誘導体
WO2005054486A1 (ja) * 2003-12-05 2005-06-16 Fukuoka Prefectural Government 遺伝子導入試薬調製法
JP2006254877A (ja) * 2005-03-18 2006-09-28 Fukuoka Prefecture 糖脂質を含んだキャリア及びそれを用いた遺伝子導入法
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
US7915230B2 (en) 2005-05-17 2011-03-29 Molecular Transfer, Inc. Reagents for transfection of eukaryotic cells
JP5364574B2 (ja) 2006-05-05 2013-12-11 モレキュラー、トランスファー、インコーポレイテッド 真核細胞のトランスフェクションのための新規試薬
US20080132500A1 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Kun Liu Antibiotic compounds
CN101687040A (zh) 2007-03-01 2010-03-31 马林克罗特公司 整合光活性的小分子及其用途
GB0720486D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Univ Edinburgh Cationic lipids
US20110052673A1 (en) * 2008-01-29 2011-03-03 Arthur Tzianabos Therapeutic compositions
JP5062042B2 (ja) 2008-05-28 2012-10-31 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 静電荷像現像用トナーと画像形成方法
EP2143726A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-13 Novosom AG Nucleic acid comprising zwitterionic nucleotides
US8722082B2 (en) 2008-11-10 2014-05-13 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipids and compositions for the delivery of therapeutics
JP5515360B2 (ja) 2009-03-30 2014-06-11 日油株式会社 脂質誘導体
CN101648121B (zh) 2009-08-21 2012-08-29 江苏钟山化工有限公司 一种水溶性增稠剂及其制法和在农药制剂中的应用
JP5902616B2 (ja) * 2010-04-28 2016-04-13 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質
US20160015656A2 (en) * 2010-08-05 2016-01-21 Nitto Denko Corporation Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue
EP2663548B1 (en) 2011-01-11 2017-04-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
WO2012132022A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Fukuoka Prefectural Government Agent for promoting gene transfer and method of gene transfer using the same
WO2013158127A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Molecular Transfer, Inc. Agents for improved delivery of nucleic acids to eukaryotic cells
WO2012142622A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Molecular Transfer, Inc. Agents for improved delivery of nucleic acids to eukaryotic cells
WO2012162210A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Ring constrained cationic lipids for oligonucleotide delivery
US9011903B2 (en) * 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
RS59380B1 (sr) 2011-06-08 2019-11-29 Nitto Denko Corp Jedinjenja za ciljanje isporuke leka i pojačavanje sirnk aktivnosti
JP2013095755A (ja) * 2011-11-02 2013-05-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd カチオン性脂質
US9579338B2 (en) 2011-11-04 2017-02-28 Nitto Denko Corporation Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery
WO2013081118A1 (ja) * 2011-12-01 2013-06-06 国立大学法人 東京大学 リードスルー活性を有する化合物
WO2013155493A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Yale University Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders
PT2858974T (pt) * 2012-06-08 2018-11-29 Nitto Denko Corp Lípidos para formulações de administração de agentes terapêuticos
US10264976B2 (en) * 2014-12-26 2019-04-23 The University Of Akron Biocompatible flavonoid compounds for organelle and cell imaging
US20180235995A1 (en) * 2015-02-19 2018-08-23 Nitto Denko Corporation Rna interference therapeutics against ebola virus
CN107708739A (zh) 2015-06-24 2018-02-16 日东电工株式会社 可电离化合物、组合物及它们的用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018524330A (ja) 2018-08-30
AU2016281685A1 (en) 2018-01-18
PT3313449T (pt) 2020-10-30
CN107708739A (zh) 2018-02-16
KR20180021115A (ko) 2018-02-28
TWI746442B (zh) 2021-11-21
EP3313449A1 (en) 2018-05-02
CA2990668A1 (en) 2016-12-29
US11384051B2 (en) 2022-07-12
EP3313449A4 (en) 2018-11-07
ES2828717T3 (es) 2021-05-27
EP3686184A2 (en) 2020-07-29
US20190127318A1 (en) 2019-05-02
JP6480025B2 (ja) 2019-03-06
AU2016281685B2 (en) 2021-08-12
US20220242820A1 (en) 2022-08-04
US20160376229A1 (en) 2016-12-29
HK1253031A1 (zh) 2019-06-06
EP3313449B1 (en) 2020-09-23
WO2016210190A1 (en) 2016-12-29
KR102659774B1 (ko) 2024-04-23
EP3686184A3 (en) 2020-08-26
RU2018102536A (ru) 2019-07-24
US10167253B2 (en) 2019-01-01
RU2018102536A3 (zh) 2019-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI746442B (zh) 可離子化化合物及組合物、與其用途
AU2021215174A1 (en) Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
CN114728887A (zh) 用于治疗剂的细胞内递送的支链尾端脂质化合物和组合物
EP3662913A1 (en) Nucleic-acid-containing lipid nanoparticles
JP7241869B2 (ja) 脂質組成物
EP3733647B1 (en) Cationic lipid
EP2964269A1 (en) Cyclosporine a-steroid conjugates
AU2018359904B2 (en) Fusogenic compounds for delivery of biologically active molecules
EP3162794B1 (en) Alkyl substituted azetidines as cationic lipid
JP6495408B2 (ja) カチオン性脂質
RU2776478C2 (ru) Ионизируемые соединения и композиции и их применения
TW201726614A (zh) 作為陽離子性脂質之化合物
EP3521270B1 (en) Cationic lipid compound
BR112017027458B1 (pt) Composto, e, composição
RU2808990C2 (ru) Фузогенные соединения для доставки биологически активных молекул
AU2022387111A1 (en) Ionizable cationic lipids for rna delivery