JP2023529522A - 脂質ナノ粒子組成物 - Google Patents

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Abstract

本明細書で提供されるのは、ワクチン接種を含む治療目的または予防目的のための治療剤（例えば、核酸分子）の送達のための脂質ナノ粒子を形成するために、中性脂質、コレステロール及びポリマー共役脂質などの他の脂質構成要素と組み合わせて使用され得る脂質である。

Description

本出願は、２０２０年４月９日に出願された中国特許出願第２０２０１０２７５６６４．４号、２０２０年４月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／０１１，１４０号、及び２０２１年３月１９日に出願された中国特許出願第２０２１１０２９９７６１．１号の優先権を主張し、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、ワクチン接種を含む治療または予防目的のために、インビトロ及びインビボの両方で、治療剤（例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、及びモルホリノなどの核酸模倣物を含む核酸分子）を送達するための脂質ナノ粒子を形成するために、中性脂質、コレステロール及びポリマー共役脂質などの他の脂質構成要素と組み合わせて使用され得る脂質に関する。
治療用核酸は、ワクチン接種、遺伝子療法、タンパク質置換療法、及び遺伝子疾患の他の治療に革命をもたらす可能性を有する。２０００年代に治療用核酸に関する最初の臨床研究が開始されて以来、核酸分子の設計及びその送達方法を通じて、大きな進歩が見られた。しかしながら、核酸治療薬は依然として、低い細胞透過性及びＲＮＡを含む特定の核酸分子の分解に対する高い感受性を含むいくつかの課題に直面する。したがって、新しい核酸分子、ならびに治療目的及び／または予防目的のためのインビトロまたはインビボでのそれらの送達を促進する関連する方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療剤（例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、及びモルホリノなどの核酸模倣物を含む核酸分子）の送達のための脂質ナノ粒子を形成するために、単独で、または中性脂質、荷電脂質、ステロイド（例えば、すべてのステロールを含む）及び／またはそれらの類似体、及び／またはポリマー共役脂質などの他の脂質構成要素及び／またはポリマーと組み合わせて使用され得る、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または立体異性体を含む脂質化合物である。いくつかの例では、脂質ナノ粒子は、アンチセンスＲＮＡ及び／またはメッセンジャーＲＮＡなどの核酸を送達するために使用される。感染性実体及び／またはタンパク質の不足によって引き起こされるものなどの様々な疾患または状態の治療のためのかかる脂質ナノ粒子の使用のための方法も提供される。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529522000001
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ３は、本明細書または他の場所で定義されるとおりである。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023529522000002
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ４、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ３は、本明細書または他の場所で定義されるとおりである。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物と、治療剤または予防剤とを含む、ナノ粒子組成物である。一実施形態では、治療剤または予防剤は、抗原またはその断片もしくはエピトープをコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを含む。
本開示のさらなる特徴は、特定の実施形態の以下の詳細な説明を考慮すれば、当業者には明らかになるであろう。
陽イオン性脂質の使用を伴う脂質ナノ粒子の形成の例を示す。 動物研究におけるｈＥＰＯ発現レベルに対する種々の脂質化合物の効果を示す。
５．１ 一般的技法
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、概して、当業者によって、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｄ ｅｄ．２００１）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）に記載される広く利用されている方法論などの従来の方法論を使用して、理解され、及び／または一般的に用いられるものを含む。
５．２ 用語
別段記載されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書を解釈する目的のために、以下の用語の説明が適用され、適切な場合、単数形で使用される用語も複数形を含み、逆も同様である。すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、参照により、本明細書に組み込まれる。記載される任意の用語の説明が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文献と矛盾する場合には、以下に記載される用語の説明が優先されるものとする。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「脂質」という用語は、脂肪酸のエステルを含むが、これらに限定されない有機化合物の群を指し、概して、水に難溶性であるが、多くの非極性有機溶媒に可溶であることによって特徴付けられる。脂質は、概して、水に難溶性であるが、限定された水溶性を有し、特定の条件下で水に溶解することができる脂質の特定のカテゴリー（例えば、極性基によって修飾された脂質、例えば、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）がある。既知の種類の脂質には、脂肪酸、ワックス、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質などの生体分子が含まれる。脂質は、少なくとも３つのクラスに分けることができる。（１）脂肪及び油ならびにワックスを含む「単純脂質」、（２）リン脂質及び糖脂質（例えば、ＤＭＰＥ－ＰＥＧ２０００）を含む「複合脂質」、ならびに（３）ステロイドなどの「誘導脂質」。さらに、本明細書で使用される場合、脂質はまた、リピドイド化合物を包含する。「リピドイド化合物」、単に「リピドイド」ともいう用語は、脂質様化合物（例えば、脂質様物理的性質を有する両親媒性化合物）を指す。
「脂質ナノ粒子」または「ＬＮＰ」という用語は、１種類以上の脂質分子を含有する、ナノメートル（ｎｍ）オーダー（例えば、１～１，０００ｎｍ）の少なくとも１つの寸法を有する粒子を指す。本明細書で提供されるＬＮＰは、少なくとも１つの非脂質ペイロード分子（例えば、１つ以上の核酸分子）をさらに含有し得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、脂質シェルの内側に部分的または完全のいずれかでカプセル化された非脂質ペイロード分子を含む。特に、いくつかの実施形態では、ペイロードは負荷電分子（例えば、ウイルスタンパク質をコードするｍＲＮＡ）であり、ＬＮＰの脂質構成要素は少なくとも１つの陽イオン性脂質を含む。理論に拘束されないが、陽イオン性脂質は、負荷電ペイロード分子と相互作用し、ＬＮＰ形成中にＬＮＰ中へのペイロードの組み込み及び／またはカプセル化を促進することができると考えられる。本明細書で提供されるＬＮＰの一部を形成し得る他の脂質として、ステロイドなどの中性脂質及び荷電脂質、ポリマー共役脂質、ならびに様々な両性イオン性脂質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本開示によるＬＮＰは、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びその部分式）の１つ以上の脂質を含む。
「陽イオン性脂質」という用語は、その環境の任意のｐＨ値または水素イオン活性で正に荷電されるか、またはその環境（例えば、その意図される使用の環境）のｐＨ値または水素イオン活性に応答して正に荷電されることができるいずれかである脂質を指す。したがって、「陽イオン性」という用語は、「永久的に陽イオン性」及び「陽イオン化可能」の両方を包含する。特定の実施形態では、陽イオン性脂質における正電荷は、四級窒素原子の存在より生じる。特定の実施形態では、陽イオン性脂質は、その意図される使用環境において（例えば、生理的ｐＨにおいて）正電荷を帯びる両性イオン性脂質を含む。特定の実施形態では、陽イオン性脂質は、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びその部分式）の１つ以上の脂質である。
「ポリマー共役脂質」という用語は、脂質部分及びポリマー部分の両方を含む分子を指す。ポリマー共役脂質の例は、ポリマー部分がポリエチレングリコールを含む、ペグ化脂質（ＰＥＧ－脂質）である。
「中性脂質」という用語は、選択されたｐＨ値、または選択されたｐＨ範囲内で、非荷電形態または中性両性イオン形態で存在する任意の脂質分子を包含する。いくつかの実施形態では、選択された有用なｐＨ値または範囲は、生理学的ｐＨなどの脂質の意図された使用の環境におけるｐＨ条件に対応する。非限定的な例として、本開示に関連して使用され得る中性脂質としては、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）などのホスホチジルコリン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、２－（（２，３－ビス（オレオイルオキシ）プロピル）ジメチルアンモニオ）エチル水素ホスフェート（ＤＯＣＰ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）などのホスファチジルエタノールアミン、セラミド、ステロールなどのステロイド及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される中性脂質は、天然源または化合物から合成または誘導（単離または修飾）され得る。
「荷電脂質」という用語は、選択されたｐＨまたは選択されたｐＨ範囲内で、正荷電形態または負荷電形態のいずれかで存在する任意の脂質分子を包含する。いくつかの実施形態では、選択されたｐＨ値または範囲は、生理学的ｐＨなどの脂質の意図された使用の環境におけるｐＨ条件に対応する。非限定的な例として、本開示に関連して使用され得る中性脂質としては、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ステロールヘミスクシネート、ジアルキルトリメチルアルンモニウム－プロパン（例えば、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＴＭＡ）、ジアルキルジメチルアミノプロパン、エチルホスホコリン、ジメチルアミノエタンカルバモイルステロール（例えば、ＤＣ－Ｃｈｏｌ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリンナトリウム塩（ＤＯＰＳ－Ｎａ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ｒａｃ－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ－Ｎａ）、及び１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファートナトリウム塩（ＤＯＰＡ－Ｎａ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される荷電脂質は、天然源または化合物から合成または誘導（単離または修飾）され得る。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アルキル」という用語は、飽和した炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。一実施形態では、アルキル基は、例えば、１～２４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ２４アルキル）、４～２０個の炭素原子（Ｃ４－Ｃ２０アルキル）、６～１６個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１６アルキル）、６～９個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ９アルキル）、１～１５個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１５アルキル）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８アルキル）または１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）を有し、これらは単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、アルキル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。「アルケニル」という用語はまた、当業者によって理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、または代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルを包含する。一実施形態では、アルキル基は、例えば、２～２４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ２４アルケニル）、４～２０個の炭素原子（Ｃ４－Ｃ２０アルケニル）、６～１６個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１６アルケニル）、６～９個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ９アルケニル）、２～１５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５アルケニル）、２～１２個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８アルケニル）または２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）を有し、これらは単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルケニル基の例には、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、アルケニル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。一実施形態では、アルキル基は、例えば、２～２４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ２４アルキニル）、４～２０個の炭素原子（Ｃ４－Ｃ２０アルキニル）、６～１６個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１６アルキニル）、６～９個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ９アルキニル）、２～１５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５アルキニル）、２～１２個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１２アルキニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８アルキニル）または２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）を有し、これらは単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、アルキニル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アルキレン」または「アルキレン鎖」という用語は、飽和した炭素及び水素原子のみからなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結している直鎖または分岐二価炭化水素鎖を指す。一実施形態では、アルキレンは、例えば、１～２４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ２４アルキレン）、１～１５個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１５アルキレン）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１２アルキレン）、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４アルキレン）、１～２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）を有する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介してであり得る。別段明記されない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アルケニレン」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する、炭素及び水素原子のみからなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結している直鎖または分岐二価炭化水素鎖を指す。一実施形態では、アルキレンは、例えば、２～２４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン）、２～１５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５アルケニレン）、２～１２個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１２アルケニレン）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８アルケニレン）、２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６アルケニレン）、または２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４アルケニレン）を有する。アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニレンは、単結合または二重結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルケニレンの結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介してであり得る。別段明記されない限り、アルケニレンは、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、飽和した非芳香族の単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキル基は、縮合または架橋環系を含み得る。一実施形態では、シクロアルキルは、例えば、３～１５個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または３～８個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）を有する。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルラジカルの例としては、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキル基である。別段明記されない限り、シクロアルキレン基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。シクロアルケニルは、縮合または架橋環系を含み得る。一実施形態では、シクロアルキルは、例えば、３～１５個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルケニル）、３～１０個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル）、または３～８個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル）を有する。シクロアルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルケニルラジカルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、シクロアルケニル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「シクロアルケニレン」という用語は、二価のシクロアルケニル基である。別段明記されない限り、シクロアルケニレン基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用する場合、別段明記されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の（例えば、１つ、１つまたは２つ、１～３つ、または１～４つの）ヘテロ原子を含有する非芳香族ラジカル単環式または多環式部分を指す。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、四環式、または他の多環式環系であり得、多環式環系は、融合、架橋、またはスピロ環系であり得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つ以上の環内に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基は、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。飽和ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロシクロアルキル」と称され得る。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも１つの二重結合を含有する場合に「ヘテロシクロアルケニル」、またはヘテロシクリルが少なくとも１つの三重結合を含有する場合に「ヘテロシクロアルキニル」と称され得る。一実施形態では、ヘテロシクリルは、例えば、３～１８個の環原子（３～１８員ヘテロシクリル）、４～１８個の環原子（４～１８員ヘテロシクリル）、５～１８個の環原子（３～１８員ヘテロシクリル）、４～８個の環原子（４～８員ヘテロシクリル）、または５～８個の環原子（５～８員ヘテロシクリル）を有する。本明細書に出現する場合は常に、「３～１８」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３～１８個の環原子」は、ヘテロシクリル基が、３個の環原子、４個の環原子、５個の環原子、６個の環原子、７個の環原子、８個の環原子、９個の環原子、１０個の環原子などからなり、最大１８個までの環原子を含むことができることを意味する。ヘテロシクリル基の例として、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリル基である。別段明記されない限り、ヘテロシクリレン基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する単環式芳香族基及び／または多環式一価芳香族基を指す。特定の実施形態では、アリールは、６～１８個の環状炭素原子（Ｃ６－Ｃ１８アリール）、６～１４個の環状炭素原子（Ｃ６－Ｃ１４アリール）、または６～１０個の環状炭素原子（Ｃ６－Ｃ１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」という用語はまた、環の少なくとも１つが芳香族であり、その他が飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る二環式、三環式、または他の多環式炭化水素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も指す。別段明記されない限り、アリール基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「アリーレン」という用語は、二価のアリール基である。別段明記されない限り、アリーレン基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する単環式芳香族基及び／または多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ以上の（例えば、１つ、１つまたは２つ、１～３つ、または１～４つの）ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～２０、５～１５、または５～１０個の環原子を有する。「ヘテロアリール」という用語はまた、二環式、三環式、または他の多環式環を指し、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、その他は飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得、少なくとも１つの芳香族環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンジンドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。別段明記されない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール基である。別段明記されない限り、ヘテロアリーレン基は、任意選択で置換されている。
本明細書に記載の基が「置換されている」といわれる場合、それらは任意の適切な置換基または複数の置換基で置換されていてもよい。置換基の例示的な例としては、本明細書で提供される例示的な化合物及び実施形態に見出されるもの、ならびに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン原子、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、－（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＯＲ’、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ’、－Ｓ－ＳＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ’Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｘＲ’、及び－Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ’Ｒ’が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ’は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１５アルキル、またはシクロアルキルであり、ｘは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。他の実施形態では、置換基は、シクロアルキル基である。他の実施形態では、置換基は、フルオロなどのハロ基である。他の実施形態では、置換基は、オキソ基である。他の実施形態では、置換基は、ヒドロキシル基である。他の実施形態では、置換基は、アルコキシ基（－ＯＲ’）である。他の実施形態では、置換基は、カルボキシル基である。他の実施形態では、置換基は、アミノ基（－ＮＲ’Ｒ’）である。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「任意選択の」または「任意選択で」（例えば、任意選択で置換されている）という用語は、その後に記載される事象または状況が発生してもよいし、または発生しなくてもよく、記載には当該の事象または状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、アルキルラジカルが置換されていてもよいし、していなくてもよく、記載には置換されたアルキルラジカル及び置換を有さないアルキルラジカルの両方が含まれることを意味する。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、生物学的活性化合物の「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下でまたは溶解によって生物学的活性化合物に変換され得る化合物を指す。一実施形態では、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的活性化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与されるときは、不活性であり得るが、インビボで生物学的活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボで急速に転換され、例えば、血液中での加水分解によって、元の生物学的に活性な化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供された。
一実施形態では、「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合担体を含むことを意味する。化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて元の化合物となるかかる様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、またはメルカプト基が、任意の基に結合される化合物を含み、それは化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、切断してそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する。
プロドラッグの例としては、本明細書で提供される化合物中のアルコールのアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体、またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ならびに、これらに限定されないが酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など有機酸が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加の例としては、無機塩基または有機塩基を遊離酸化合物に付加することから調製される塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
本明細書で提供される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有する場合があり、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。別段明記されない限り、本明細書で提供される化合物は、すべてのそのような可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段明記されない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態も包含されるよう意図されている。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「異性体」という用語は、同一の分子式を有する異なる化合物を指す。「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式のみ異なる異性体である。「アトロプ異性体」は、単結合の周りの回転の障害からの立体異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。任意の割合の一対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知られ得る。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
「立体異性体」はまた、Ｅ及びＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはそれらの混合物も含み得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある、化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。
本明細書に記載の化合物は、原子のうちの１つ以上で非天然の割合の原子同位体を含むことができることにも留意する必要がある。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識され得るか、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）など同位体的に濃縮され得る。本明細書で使用される、「同位体分子種」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する少なくとも１つの原子を含む化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体的に濃縮された化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の同位体分子種が提供され、例えば、同位体分子種は、重水素、炭素１３、及び／または窒素１５が濃縮されている。本明細書で使用される、「重水素化された」とは、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈと示される）で置換された化合物、すなわち、化合物が少なくとも１つの位置で重水素が濃縮されていることを意味する。
示された構造とその構造に対する名称との間に相違がある場合、示された構造に重きが与えられることに留意されたい。
本明細書で使用される場合、別段明記されない限り、「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」という用語には、これらに限定されないが、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑沢剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれ、これらは、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって、ヒトまたは家畜での使用に許容されるものとして承認されている。
「組成物」という用語は、任意選択で、指定された量の、指定された成分（例えば、本明細書で提供されるｍＲＮＡ分子）を含有する産物を包含するよう意図されている。
本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、またはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、もしくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。核酸は、一本鎖または二本鎖のいずれの形態であり得る。本明細書で使用する場合、別段明記されない限り、「核酸」はまた、ロック核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、及びモルホリノなどの核酸模倣物を含む。「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、必ずしもそうではないが、概して、約２００ヌクレオチド長未満である、短い合成のポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互に排他的ではない。ポリヌクレオチドについての上記の説明は、オリゴヌクレオチドにも等しく完全に適用可能である。別段明記されない限り、本明細書に開示される任意の一本鎖ポリヌクレオチド配列の左手末端は５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は、５’方向と称される。新生ＲＮＡ転写の５’から３’への付加の方向は、転写方向と称され、ＲＮＡ転写産物の５’から５’末端にある、ＲＮＡ転写産物と同じの配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と称され、ＲＮＡ転写産物の３’から３’端であるＲＮＡ転写産物と同じの配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と称される。
「単離された核酸」は、他のゲノムＤＮＡ配列ならびに自然の配列に天然で付随するリボソーム及びポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離される核酸、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、または混合核酸である。「単離」核酸分子は、核酸分子の天然の供給源に存在する他の核酸分子から分離されている核酸分子である。さらに、ｍＲＮＡなどの「単離」核酸分子は、組換え技法によって産生された場合、他の細胞性物質または培地を実質的に含み得ないか、または化学合成される場合、化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含み得ない。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原をコードする１つ以上の核酸分子を単離または精製する。該用語は、その天然に生じる環境から取り出された核酸配列を包含し、組換えまたはクローニングされたＤＮＡもしくはＲＮＡ単離物、及び化学的に合成された類似体または異種系によって生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な分子は、分子の単離形態を含み得る。
核酸分子に関して使用される場合、「コード核酸」という用語またはその文法的等価物は、（ａ）その天然状態、または当業者に周知の方法によって操作される場合に転写されて次いでペプチド及び／またはポリペプチドに翻訳されるｍＲＮＡを産生し得る核酸分子ならびに（ｂ）ｍＲＮＡ分子自体を包含する。アンチセンス鎖は、かかる核酸分子の相補体であり、そこからコード配列を導き出すことができる。「コード領域」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドに翻訳される、コード核酸配列内の部分を指す。「非翻訳領域」または「ＵＴＲ」という用語は、ペプチドまたはポリペプチドに翻訳されない、コード核酸の部分を指す。核酸分子のコード領域に関するＵＴＲの配向に応じて、ＵＴＲは、コード領域の５’末端に位置する場合、５’－ＵＴＲと称され、ＵＴＲは、コード領域の３’末端に位置する場合、３’－ＵＴＲと称される。
本明細書で使用される「ｍＲＮＡ」という用語は、１つ以上のペプチドまたはタンパク質産物を産生するために、ｍＲＮＡとともに提供される細胞または生物によって翻訳され得る１つ以上のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むメッセージＲＮＡ分子を指す。１つ以上のＯＲＦを含む領域は、ｍＲＮＡ分子のコード領域と称される。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ分子は、１つ以上の非翻訳領域（ＵＴＲ）をさらに含む。
特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、１つのＯＲＦのみを含むモノシストロン性ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、モノシストロン性ｍＲＮＡは、選択された抗原（例えば、病原性抗原または腫瘍関連抗原）の少なくとも１つのエピトープを含むペプチドまたはタンパク質をコードする。他の実施形態では、ｍＲＮＡは、２つ以上のＯＲＦを含むマルチシストロン性ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、マルチシストロン性ｍＲＮＡは、互いに同じまたは異なり得る２つ以上のペプチドまたはタンパク質をコードする。特定の実施形態では、マルチシストロン性ｍＲＮＡによってコードされる各ペプチドまたはタンパク質は、選択された抗原の少なくとも１つのエピトープを含む。特定の実施形態では、マルチシストロン性ｍＲＮＡによってコードされる異なるペプチドまたはタンパク質は、各々、異なる抗原の少なくとも１つのエピトープを含む。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、少なくとも１つのエピトープは、抗原の少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０個のエピトープであり得る。
「核酸塩基」という用語は、天然化合物アデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、及びそれらの天然もしくは合成類似体または誘導体を含む、プリン及びピリミジンを包含する。
本明細書で使用される「機能的ヌクレオチド類似体」という用語は、（ａ）対応する標準的なヌクレオチドの塩基対合の性質を保持し、（ｂ）対応する天然ヌクレオチドの（ｉ）核酸塩基、（ｉｉ）糖基、（ｉｉｉ）リン酸基、または（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）の任意の組み合わせに対する少なくとも１つの化学修飾を含有する、標準的なヌクレオチドＡ、Ｇ、Ｃ、Ｕ、またはＴの修飾バージョンを指す。本明細書で使用される場合、塩基対合は、標準的なＷａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋのアデニン－チミン、アデニン－ウラシル、またはグアニン－シトシン塩基対だけでなく、標準的なヌクレオチドと機能的ヌクレオチド類似体と間または一対の機能的ヌクレオチド類似体間で形成される塩基対も包含し、水素結合ドナー及び水素結合アクセプターの配置により、修飾核酸塩基と標準的な核酸塩基との間または２つの相補的核酸塩基構造の間の水素結合が可能になる。例えば、グアノシン（Ｇ）の機能的類似体は、シトシン（Ｃ）またはシトシンの機能的類似体と塩基対を形成する能力を保持する。かかる非標準的な塩基対合の一例は、修飾ヌクレオチドイノシンとアデニン、シトシン、またはウラシルとの間の塩基対合である。本明細書に記載されるように、機能的ヌクレオチド類似体は、天然で生じるもの、または非天然で生じるもののいずれかであり得る。したがって、機能的ヌクレオチド類似体を含有する核酸分子は、少なくとも１つの修飾された核酸塩基、糖基及び／またはヌクレオシド間連結を有することができる。核酸分子の核酸塩基、糖基、またはヌクレオシド間連結への例示的な化学修飾が、本明細書で提供される。
本明細書で使用される「翻訳エンハンサー要素」、「ＴＥＥ」及び「翻訳エンハンサー」という用語は、例えば、キャップ依存性またはキャップ非依存性翻訳などを介して、タンパク質またはペプチド産物への核酸のコード配列の翻訳を促進するように機能する核酸分子内の領域を指す。ＴＥＥは、典型的には、核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）のＵＴＲ領域に位置し、上流または下流のいずれかに位置するコード配列の翻訳レベルを増強する。例えば、核酸分子の５’ＵＴＲ中のＴＥＥは、核酸分子のプロモーターと開始コドンとの間に位置することができる。様々なＴＥＥ配列が当該技術分野において既知である（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｐ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１３ Ａｕｇ；１０（８）：７４７－７５０、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ Ｊｕｎｅ ２９，２００４ １０１（２６）９５９０－９５９４）。いくつかのＴＥＥは、複数の種にわたって保存されることが既知である（Ｐａｎｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ４１，Ｉｓｓｕｅ １６，１ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３，Ｐａｇｅｓ ７６２５－７６３４）。
本明細書で使用される場合、「ステムループ配列」という用語は、反対方向に読み取られた場合に互いに相補的または実質的に相補的であり、したがって互いに塩基対合して少なくとも１つの二重らせん及び非対合ループを形成することが可能である少なくとも２つの領域を有する一本鎖ポリヌクレオチド配列を指す。得られる構造は、多くのＲＮＡ分子に見出される二次構造であるステムループ構造、ヘアピン、またはヘアピンループとして既知である。
本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、１つ以上の共有ペプチド結合（複数可）によって連結された２～５０アミノ酸残基を含有するポリマーを指す。該用語は、天然に生じるアミノ酸ポリマー、及び１つ以上のアミノ酸残基が非天然に生じるアミノ酸（例えば、アミノ酸類似体または非天然アミノ酸）であるアミノ酸ポリマーに適用される。
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、共有ペプチド結合によって連結された５０アミノ酸残基を超えるポリマーを指すために本明細書で互換的に使用される。すなわち、ポリペプチドに関する記載は、タンパク質の記載に等しく適用され、逆も同様である。該用語は、天然に生じるアミノ酸ポリマー、及び１つ以上のアミノ酸残基が非天然に生じるアミノ酸（例えば、アミノ酸類似体）であるアミノ酸ポリマーに適用される。本明細書で使用される場合、該用語は、完全長タンパク質（例えば、抗原）を含む、任意の長さのアミノ酸鎖を包含する。
「抗原」という用語は、対象の免疫系（適応免疫系を含む）によって認識され得、対象が抗原と接触した後に免疫応答（抗原特異的免疫応答を含む）を誘発することができる物質を指す。特定の実施形態では、抗原は、病原体または腫瘍性細胞（例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））によって感染される細胞などの疾患細胞と関連付けられるタンパク質である。
ペプチドまたはポリペプチドの文脈において、本明細書で使用される「断片」という用語は、全長未満のアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。かかる断片は、例えば、アミノ末端での切断、カルボキシ末端での切断、及び／またはアミノ酸配列からの残基（複数可）の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、代替的なＲＮＡスプライシング、またはインビボプロテアーゼ活性から生じ得る。特定の実施形態では、断片は、ポリペプチドのアミノ酸配列の少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも３０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５０個、少なくとも３００個、少なくとも３５０個、少なくとも４００個、少なくとも４５０個、少なくとも５００個、少なくとも５５０個、少なくとも６００個、少なくとも６５０個、少なくとも７００個、少なくとも７５０個、少なくとも８００個、少なくとも８５０個、少なくとも９００個、または少なくとも９５０個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。特定の実施形態では、ポリペプチドの断片は、ポリペプチドの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、またはそれ以上の機能を保持する。
「エピトープ」は、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することができ、免疫応答を誘発することができる、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物において抗原または免疫原活性を有する抗原の表面上の部位など、単一の抗体分子が結合する抗原分子の表面上の部位である。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を誘発するポリペプチドの部分である。抗原活性を有するエピトープは、例えば、イムノアッセイを含む当該技術分野で周知の任意の方法によって決定される、抗体が結合するポリペプチドの部分である。抗原性エピトープは必ずしも免疫原性である必要はない。エピトープは、多くの場合、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面群分けからなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。抗体エピトープは、線形エピトープまたは立体配座エピトープであり得る。線形エピトープは、タンパク質中のアミノ酸の連続した配列によって形成される。立体配座エピトープは、タンパク質配列において不連続であるが、タンパク質がその三次元構造に折り畳まれると一緒になるアミノ酸から形成される。誘導エピトープは、タンパク質の三次元構造が、別のタンパク質またはリガンドの活性化または結合に続くなど、改変した立体配座にある場合に形成される。特定の実施形態では、エピトープは、ポリペプチドの三次元表面特徴である。他の実施形態では、エピトープは、ポリペプチドの線形特徴である。概して、抗原は、いくつかまたは多くの異なるエピトープを有し、多くの異なる抗体と反応し得る。
本明細書で使用される「遺伝子ワクチン」という用語は、標的疾患（例えば、感染性疾患または腫瘍性疾患）に関連する抗原をコードする少なくとも１つの核酸分子を含む治療組成物または予防組成物を指す。対象へのワクチンの投与（「ワクチン接種」）により、コードされたペプチドまたはタンパク質の産生が可能になり、それによって対象における標的疾患に対する免疫応答が誘発される。特定の実施形態では、免疫応答は、コードされた抗原に対する抗体の産生、及び／または抗原を発現する疾患細胞を特異的に排除することができる免疫細胞の活性化及び増殖などの適応免疫応答を含む。特定の実施形態では、免疫応答は、先天性免疫応答をさらに含む。本開示によれば、ワクチンは、標的疾患の臨床症状の発病の前または後のいずれかで対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、健康なまたは無症状の対象のワクチン接種は、ワクチン接種された対象を標的疾患の発症に対して免疫にするか、または感受性を低下させる。いくつかの実施形態では、疾患の症状を示す対象のワクチン接種は、ワクチン接種対象における疾患の状態を改善するか、または治療する。
「先天性免疫応答」及び「先天性免疫」は、当該技術分野で認識されており、様々な経路を介したサイトカイン産生及び細胞死を含む異なる形態の細胞活性を伴う、病原体関連分子パターンの認識時に身体の免疫系が開始する非特異的防御機序を指す。本明細書で使用される場合、先天性免疫応答には、炎症サイトカインの産生の増加（例えば、Ｉ型インターフェロンまたはＩＬ－１０産生）、ＮＦκＢ経路の活性化、免疫細胞の増殖、成熟、分化及び／または生存の増加、ならびにいくつかの場合では、細胞アポトーシスの誘導が含まれるが、これらに限定されない。先天性免疫の活性化は、（ＮＦ）－κＢ活性化の測定などの当該技術分野で既知の方法を使用して検出され得る。
「適応免疫応答」及び「適応免疫」という用語は、当該技術分野で認識され、体液性応答及び細胞媒介性応答の両方を含む、特定の抗原の認識時に身体の免疫系が開始する抗原特異的防御機序を指す。本明細書で使用される場合、適応免疫応答には、本明細書に記載の遺伝子組成物などのワクチン組成物によって誘発及び／または増大される細胞応答が含まれる。いくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、抗原特異的適応免疫応答の標的である抗原を含む。他の実施形態では、ワクチン組成物は、投与時に、抗原特異的適応免疫応答の標的である抗原の免疫化された対象における産生を可能にする。適応免疫応答の活性化は、抗原特異的抗体産生、または抗原特異的細胞媒介性細胞傷害のレベルを測定するなど、当該技術分野で既知の方法を使用して検出され得る。
「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、ポリペプチド鎖の２つの同一の対からなるポリペプチドの免疫グロブリンクラス内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことが意図されており、各対は、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤａ）及び１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～約１３０アミノ酸以上の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）、及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照されたい。特定の実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチド、その断片またはエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。抗体には、合成抗体、組換え産生抗体、ラクダ化抗体、イントラボディ、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のうちのいずれかの機能的断片も含まれるが、これらに限定されず、その機能的断片とは、断片が由来した抗体の結合活性のいくらかまたはすべてを保持する抗体の重鎖または軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的断片の非限定的な例としては、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインまたは抗原結合部位（例えば、抗体の１つ以上のＣＤＲ）を含有する分子を含む。かかる抗体断片は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８９）、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ ｅｄ．，１９９５）、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５、及びＤａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ ｅｄ．１９９０）において見出され得る。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のものであり得る。
「投与する」または「投与」という用語は、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び／または本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知である任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質（例えば、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物）を患者に注射するか、またはそれ以外の場合物理的に送達する行為を指す。疾患、障害、状態、またはそれらの症状が治療されている場合、物質の投与は、典型的には、疾患、障害、状態、またはそれらの症状の発病後に行う。疾患、障害、状態、またはそれらの症状が予防されている場合、物質の投与は、典型的には、疾患、障害、状態、またはそれらの症状の発病前に行う。
「慢性」投与とは、急性モードとは対照的に、最初の治療効果（活性）を長期間維持するために、連続モード（例えば、数日、数週間、数ヶ月、または数年などの期間）での薬剤（複数可）の投与を指す。「間欠的」投与は、中断せずに連続的に行うのではなく、むしろ周期的な治療である。
本明細書で使用される「標的化された送達」または動詞形態の「標的化する」という用語は、任意の他の臓器、組織、細胞または細胞内構成要素（非標的化位置と称される）よりも、特定の臓器、組織、細胞及び／または細胞内構成要素（標的化された位置と称される）へ送達剤（本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物中の治療用ペイロード分子など）の到達を促進するプロセスを指す。標的化された送達は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、全身投与後の標的化された細胞集団における送達剤の濃度と、非標的細胞集団における送達剤の濃度とを比較することによって検出することができる。特定の実施形態では、標的かされた送達は、非標的位置と比較して標的化された位置で少なくとも２倍高い濃度をもたらす。
「有効量」とは、概して、症状の重症度及び／または頻度を低減し、症状及び／または根本的原因を排除し、症状及び／またはそれらの根本的原因の発生を予防し、及び／または例えば、感染及び腫瘍を含む疾患、障害もしくは状態に起因もしくは関連する損傷を改善もしくは修正するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、治療有効量または予防有効量である。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、所与の疾患、障害、もしくは状態、及び／またはそれらに関連する症状（例えば、ウイルス感染によって引き起こされるなどの感染性疾患、またはがんなどの腫瘍性疾患）の重症度及び／または継続期間を低減及び／または改善するのに十分な薬剤（例えば、ワクチン組成物）の量を指す。本開示の物質／分子／薬剤（例えば、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物）の「治療有効量」は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに個体に所望の応答を誘発する物質／分子／薬剤の能力などの因子に従って変化し得る。治療有効量は、物質／分子／薬剤の毒性または有害な効果を治療的に有益な効果が上回る量を包含する。特定の実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物における疾患、障害または状態を「治療する」のに有効な、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物またはその中に含有される治療剤または予防剤（例えば、治療用ｍＲＮＡ）の量を指す。
「予防有効量」とは、対象に投与された場合、意図された予防効果、例えば、疾患、障害、状態、または関連する症状（複数可）（例えば、ウイルス感染によって引き起こされるような感染性疾患、またはがんなどの腫瘍性疾患）の発病（または再発）の可能性を予防、遅延、または低減があるだろう医薬組成物の量である。典型的に、予防用量は、疾患、障害、もしくは状態の前または初期の段階で対象において使用されるため、必ずしもそうではないが、予防有効量は治療有効量よりも少ない場合がある。完全な治療効果または予防効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、治療有効量または予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、状態、または関連する症状（複数可）（例えば、ウイルス感染によって引き起こされるような感染性疾患、またはがんなどの腫瘍性疾患）の発病（または再発）の可能性を低減させることを指す。
「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、疾患の治癒をもたらされない療法（例えば、予防剤または治療剤）から対象が得る有益な効果を指す。特定の実施形態では、対象は、疾患の進行または悪化を予防するために１つ以上の療法（例えば、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物などの予防剤または治療剤）が施され、感染性または腫瘍性疾患、それらの１つ以上の症状を「管理」する。
「予防剤」という用語は、対象における疾患及び／またはそれに関連する症状の発症、再発、発病、もしくは拡大を完全にまたは部分的に阻害することができる任意の薬剤を指す。
「治療剤」という用語は、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状、及び／またはそれに関連する症状の治療、予防、または緩和を含む、疾患、障害、または状態の治療、予防、または緩和に使用され得る任意の薬剤を指す。
「療法」という用語は、疾患、障害、または状態の予防、管理、治療、及び／または改善に使用され得る任意のプロトコル、方法、及び／または薬剤を指す。特定の実施形態では、「療法（複数）」及び「療法（単数）」という用語は、医療従事者など当業者に既知の、疾患、障害または状態の予防、管理、治療及び／または改善に有用な生物学的療法、支持療法及び／またはその他の療法を指す。
本明細書で使用される場合、「予防上有効な血清力価」は、対象における疾患、障害もしくは状態、及び／またはそれらに関連する症状の発症、再発、発病、もしくは拡大を完全にまたは部分的に阻害する、対象（例えば、ヒト）における抗体の血清力価である。
特定の実施形態では、「治療上有効な血清力価」は、対象における疾患、障害、または状態に関連する重症度、継続期間、及び／または症状を低減する、対象（例えば、ヒト）における抗体の血清力価である。
「血清力価」という用語は、対象における複数の試料（例えば、複数の時点での）からの、または少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも４０の対象、最大約１００、１０００、またはそれ以上の集団における平均血清力価を指す。
「副作用」という用語は、療法（例えば、予防剤または治療剤）の望ましくない及び／または有害な効果を包含する。望ましくない効果は必ずしも有害ではない。療法（例えば、予防剤または治療剤）からの副作用は、有害、不快、または危険である可能性がある。副作用の例としては、下痢、咳、胃腸炎、喘鳴、吐き気、嘔吐、拒食症、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重の減少、脱水症状、脱毛、呼吸困難、不眠症、めまい、粘膜炎、神経及び筋肉への影響、疲労、口渇、食欲不振、投与部位の発疹または腫れ、発熱、悪寒、疲労感などのインフルエンザ様症状、消化器系の問題、ならびにアレルギー反応が挙げられる。患者が経験するさらなる望ましくない効果は、多数であり、当該技術分野で既知である。多くは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６８ｔｈ ｅｄ．２０１４）に記載されている。
「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、感染症または腫瘍性疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト）である。別の実施形態では、対象は、感染症または腫瘍性疾患を発症するリスクのある哺乳動物（例えば、ヒト）である。
「検出可能なプローブ」という用語は、検出可能なシグナルを提供する組成物を指す。該用語には、その活性を介して検出可能なシグナルを提供する任意のフルオロフォア、発色団、放射標識、酵素、抗体または抗体断片などが含まれるが、これらに限定されない。
「検出可能な薬剤」という用語は、試料または対象における、本明細書に記載のｍＲＮＡ分子によってコードされる抗原などの所望の分子の存在（ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ）または存在（ｐｒｅｓｅｎｃｅ）を確認するために使用可能な物質を指す。検出可能な薬剤は、可視化することが可能な物質、またはそうでなければ（例えば、定量によって）決定及び／または測定することが可能な物質であり得る。
「実質的にすべて」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％を指す。
本明細書で使用される場合、別段指示がない限り、「約」または「およそ」という用語は、その値がどのように測定または決定されるかに一部依存する、当業者によって決定される特定の値の許容誤差を意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が１、２、３または４以内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．０５％以内であることを意味する。
本明細書において使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の言及を含む。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及びその他の参考文献は、各個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的に個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示に対してのみ提供される。本明細書におけるいかなる内容も、本発明が先行発明によりかかる刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供する公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要がある可能性がある。
本発明の数多くの実施形態が説明されている。それにもかかわらず、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正が行われ得ることが理解されるであろう。したがって、実験セクション及び実施例の説明は、例示することを意図するものであって、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
５．３ 脂質化合物
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529522000003
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、
Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、結合、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、アルキレンまたはアルケニレン中の１つ以上の－ＣＨ２－が、任意選択で、－Ｏ－に置き換えられており、
Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ３２アルキルまたはＣ６－Ｃ３２アルケニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、またはＣ２－Ｃ２４アルケニルであり、
Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３２アルキルまたはＣ２－Ｃ３２アルケニルであり、
Ｇ３が、Ｃ２－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、４～８員ヘテロシクリル、もしくはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、またはＲ４、Ｇ３もしくはＧ３の一部が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルもしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ４、Ｒ５が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
ｘが、０、１、または２であり、
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023529522000004
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、
Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、
Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ６－Ｃ２４アルケニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣ２－Ｃ１２アルケニルであり、
Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ２－Ｃ１２アルケニルであり、
Ｇ３が、Ｃ２－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、
ｘが、０、１、または２であり、
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023529522000005
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、
Figure 2023529522000006
 が、単結合または二重結合であり、
Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、結合、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、アルキレンまたはアルケニレン中の１つ以上の－ＣＨ２－が、任意選択で、－Ｏ－に置き換えられており、
Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ３２アルキルまたはＣ６－Ｃ３２アルケニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、またはＣ２－Ｃ２４アルケニルであり、
Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３２アルキルまたはＣ２－Ｃ３２アルケニルであり、
Ｇ４が、結合、Ｃ１－Ｃ２３アルキレン、Ｃ２－Ｃ２３アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、４～８員ヘテロシクリル、もしくはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、またはＲ４、Ｇ３もしくはＧ３の一部が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルもしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ４、Ｒ５が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
ｘが、０、１、または２であり、
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023529522000007
 またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であり、式中、
Figure 2023529522000008
 が、単結合または二重結合であり、
Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、
Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ６－Ｃ２４アルケニルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣ２－Ｃ１２アルケニルであり、
Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ２－Ｃ１２アルケニルであり、
Ｇ４が、結合、Ｃ１－Ｃ２３アルキレン、Ｃ２－Ｃ２３アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、
ｘが、０、１、または２であり、
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている。
一実施形態では、
Figure 2023529522000009
 は、単結合である。一実施形態では、
Figure 2023529522000010
 は、二重結合である。一実施形態では、
Figure 2023529522000011
 は、二重結合であり、化合物は、（Ｚ）－配置を有する。一実施形態では、
Figure 2023529522000012
 は、二重結合であり、化合物は、（Ｅ）－配置を有する。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、

Figure 2023529522000013
 またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023529522000014
 またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
一実施形態では、Ｇ１は、結合である。一実施形態では、Ｇ２は、結合である。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、両方とも結合である。
一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルキレンである。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ３－Ｃ７アルキレンである。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ５アルキレンである。
一実施形態では、Ｇ１は、非置換である。一実施形態では、Ｇ１は、置換されている。一実施形態では、Ｇ１は、－ＯＨで置換されている。一実施形態では、Ｇ１は、（第２の）Ｌ１で置換されている（すなわち、Ｇ１は、２つのＬ１に接続されている）。一実施形態では、Ｇ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ１は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）で置換されている。
一実施形態では、Ｇ２は、非置換である。一実施形態では、Ｇ２は、置換されている。一実施形態では、Ｇ２は、－ＯＨで置換されている。一実施形態では、Ｇ２は、（第２の）Ｌ２で置換されている（すなわち、Ｇ２は、２つのＬ２に接続されている）。一実施形態では、Ｇ２は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ２は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）で置換されている。一実施形態では、Ｇ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）で置換されている。
一実施形態では、Ｇ１及び／またはＧ２におけるアルキレンまたはアルケニレンにおける１つ以上の－ＣＨ２－は、任意選択で、－Ｏ－で置き換えられている。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ５－Ｃ９アルキレンであり、式中、アルキレンにおける１個以上の－ＣＨ２－は、任意選択で、－Ｏ－で置き換えられている。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は、各々独立して、Ｃ５－Ｃ７アルキレンであり、式中、アルキレンにおける１個以上の－ＣＨ２－は、任意選択で、－Ｏ－で置き換えられている。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は両方とも、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－である。一実施形態では、Ｇ１及びＧ２は両方とも、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物であって、
Figure 2023529522000015
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－Ａ）の化合物であって、
Figure 2023529522000016
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物であって、
Figure 2023529522000017
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－Ａ）の化合物であって、
Figure 2023529522000018
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～１０の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～６の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、４～１０の整数である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、異なる。一実施形態では、ｙ及びｚは、同じである。一実施形態では、ｙ及びｚは同じであり、４、５、６、７、８、及び９から選択される。一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５である。
一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である。一実施形態では、Ｌ１は、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１である。一実施形態では、Ｌ１は、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１である。一実施形態では、Ｌ１は、Ｒ１である。
一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１である。一実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１である。一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１である。一実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１である。
一実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）である。一実施形態では、Ｌ２は、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ２は、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ２は、Ｒ２である。
一実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２である。一実施形態では、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２である。
一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。一実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｌ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２である。一実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｌ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｌ１は、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｌ２は、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２である。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｂ”）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、もしくは（Ｉ－Ｅ）の化合物、
Figure 2023529522000019
 またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｂ”）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、もしくは（ＩＩ－Ｅ）の化合物、
Figure 2023529522000020
 またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩＩ－Ｂ”）、（ＩＩＩ－Ｃ）、（ＩＩＩ－Ｄ）、もしくは（ＩＩＩ－Ｅ）の化合物、
Figure 2023529522000021
 またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｂ’）、（ＩＶ－Ｂ”）、（ＩＶ－Ｃ）、（ＩＶ－Ｄ）、もしくは（ＩＶ－Ｅ）の化合物、
Figure 2023529522000022
 またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｆ’）、（Ｉ－Ｆ”）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、もしくは（Ｉ－Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023529522000023
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ’）、（ＩＩ－Ｆ”）、（ＩＩ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｈ）、もしくは（ＩＩ－Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023529522000024
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－Ｆ）、（ＩＩＩ－Ｆ’）、（ＩＩＩ－Ｆ”）、（ＩＩＩ－Ｇ）、（ＩＩＩ－Ｈ）、もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023529522000025
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－Ｆ）、（ＩＶ－Ｆ’）、（ＩＶ－Ｆ”）、（ＩＶ－Ｇ）、（ＩＶ－Ｈ）、もしくは（ＩＶ－Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023529522000026
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～１０の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～６の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、４～１０の整数である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、異なる。一実施形態では、ｙ及びｚは、同じである。一実施形態では、ｙ及びｚは同じであり、４、５、６、７、８、及び９から選択される。一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５である。
一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ２４アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ１２アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ８アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ６アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ４アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２アルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ４アルキレンである。
一実施形態では、Ｇ３は、１つ以上のオキソで置換されている。一実施形態では、Ｇ３は、－（Ｃ１－Ｃ２３アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－（Ｃ１－Ｃ１１アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－（Ｃ１－Ｃ７アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－（Ｃ１－Ｃ５アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、Ｇ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態では、－Ｃ（＝Ｏ）－は、窒素原子に接続され、アルキレンは、Ｒ３に接続される。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｊ’）、（Ｉ－Ｊ”）、（Ｉ－Ｋ）、（Ｉ－Ｌ）、もしくは（Ｉ－Ｍ）の化合物であって、
Figure 2023529522000027
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｓが、２～２４の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～１０の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～６の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、４～１０の整数である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、異なる。一実施形態では、ｙ及びｚは、同じである。一実施形態では、ｙ及びｚは同じであり、４、５、６、７、８、及び９から選択される。一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５である。
一実施形態では、ｓは、２～１２の整数である。一実施形態では、ｓは、２～８の整数である。一実施形態では、ｓは、２～６の整数である。一実施形態では、ｓは、２～４の整数である。一実施形態では、ｓは、２である。一実施形態では、ｓは、４である。
一実施形態では、ｙは５であり、ｚは５であり、ｓは２である。
一実施形態では、ｙは５であり、ｚは５であり、ｓは４である。
一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ８アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ２－Ｃ４アルケニレンである。
一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキレンである。
一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニレンである。一実施形態では、Ｇ３は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニレンである。
一実施形態では、Ｇ４は、結合である。
一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１－Ｃ１１アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１－Ｃ７アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１－Ｃ５アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ１アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ４アルキレンである。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－Ｊ）、（ＩＩ－Ｊ’）、（ＩＩ－Ｊ”）、（ＩＩ－Ｋ）、（ＩＩ－Ｌ）、もしくは（ＩＩ－Ｍ）の化合物であって、
Figure 2023529522000028
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－Ｊ）、（ＩＩＩ－Ｊ’）、（ＩＩＩ－Ｊ”）、（ＩＩＩ－Ｋ）、（ＩＩＩ－Ｌ）、もしくは（ＩＩＩ－Ｍ）の化合物であって、
Figure 2023529522000029
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－Ｊ）、（ＩＶ－Ｊ’）、（ＩＶ－Ｊ”）、（ＩＶ－Ｋ）、（ＩＶ－Ｌ）、もしくは（ＩＶ－Ｍ）の化合物であって、
Figure 2023529522000030
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数である、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～１０の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～６の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、４～１０の整数である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、異なる。一実施形態では、ｙ及びｚは、同じである。一実施形態では、ｙ及びｚは同じであり、４、５、６、７、８、及び９から選択される。一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５である。
一実施形態では、ｕは、０～１２の整数である。一実施形態では、ｕは、０～８の整数である。一実施形態では、ｕは、０～６の整数である。一実施形態では、ｕは、０～４の整数である。一実施形態では、ｕは、０である。一実施形態では、ｕは、１である。一実施形態では、ｕは、２である。一実施形態では、ｕは、３である。一実施形態では、ｕは、４である。
一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５であり、ｕは、０である。
一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５であり、ｕは、２である。
一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２－Ｃ２３アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２－Ｃ１２アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２－Ｃ８アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ２－Ｃ４アルケニレンである。
一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキレンである。
一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニレンである。一実施形態では、Ｇ４は、Ｃ５－Ｃ６シクロアルケニレンである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ２アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、Ｒ５は、エチルである。一実施形態では、Ｒ５は、プロピルである。一実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。一実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ヘキシルである。一実施形態では、Ｒ５は、ｎ－オクチルである。一実施形態では、Ｒ５は、ｎ－ノニルである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロブチルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロへキシルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロヘプチルである。一実施形態では、Ｒ５は、シクロオクチルである。
一実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成する。
一実施形態では、環状部分（Ｒ４及びＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される）は、ヘテロシクリルである。一実施形態では、環状部分は、ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、４～８員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、４員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、５員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、６員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、８員ヘテロシクロアルキルである。
一実施形態では、環状部分（Ｒ４及びＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される）は、アゼチジン－１－イルである。一実施形態では、環状部分は、ピロリジン－１－イルである。一実施形態では、環状部分は、ピペリジン－１－イルである。一実施形態では、環状部分は、アゼパン－１－イルである。一実施形態では、環状部分は、アゾカン－１－イルである。一実施形態では、環状部分は、モルホリニルである。一実施形態では、環状部分は、ピペラジン－１－イルである。これらの群における結合点は、Ｇ３に対してである。
本明細書に記載されるように、別段明記されない限り、Ｒ５についての置換パターンは、Ｒ４及びＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される環状部分にも適用される。
一実施形態では、Ｒ５は、非置換である。
一実施形態では、Ｒ５は、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｈ及び－Ｏ－Ｒｉ－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｇは、出現ごとに独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、出現ごとに独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｉは、出現ごとに独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のヒドロキシルで置換されている。一実施形態では、Ｒ５は、１つのヒドロキシルで置換されている。
一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のヒドロキシル及び１つ以上のオキソで置換されている。一実施形態では、Ｒ５は、１つのヒドロキシル及び１つのオキソで置換されている。一実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
一実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐＱ、－（ＣＨ２）ｐＣＨＱＲ、－ＣＨＱＲ、または－ＣＱ（Ｒ）２であり、Ｑが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ２２、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、各ｐが、独立して、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ２２は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ２３は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはＣ２－Ｃ３アルケニルであるか、またはＮ（Ｒ）２部分中の２つのＲが、それらが結合している窒素と一緒に環状部分形成し、
各Ｘは、独立して、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩである。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｎ’）、（Ｉ－Ｎ”）、（Ｉ－Ｏ）、（Ｉ－Ｐ）、もしくは（Ｉ－Ｑ）の化合物であって、
Figure 2023529522000031
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｓが、２～２４の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ－Ｎ）、（ＩＩ－Ｎ’）、（ＩＩ－Ｎ”）、（ＩＩ－Ｏ）、（ＩＩ－Ｐ）、もしくは（ＩＩ－Ｑ）の化合物であって、
Figure 2023529522000032
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素またはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＩＩ－Ｎ）、（ＩＩＩ－Ｎ’）、（ＩＩＩ－Ｎ”）、（ＩＩＩ－Ｏ）、（ＩＩＩ－Ｐ）、もしくは（ＩＩＩ－Ｑ）の化合物であって、
Figure 2023529522000033
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（ＩＶ－Ｎ）、（ＩＶ－Ｎ’）、（ＩＶ－Ｎ”）、（ＩＶ－Ｏ）、（ＩＶ－Ｐ）、もしくは（ＩＶ－Ｑ）の化合物であって、
Figure 2023529522000034
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－Ｒ）、（Ｉ－Ｒ’）、（Ｉ－Ｒ”）、（Ｉ－Ｓ）、（Ｉ－Ｔ）、もしくは（Ｉ－Ｕ）の化合物であって、
Figure 2023529522000035
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｓが、２～２４の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は式（ＩＩ－Ｒ）、（ＩＩ－Ｒ’）、（ＩＩ－Ｒ”）、（ＩＩ－Ｓ）、（ＩＩ－Ｔ）、もしくは（ＩＩ－Ｕ）の化合物であって、
Figure 2023529522000036
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は式（ＩＩＩ－Ｒ）、（ＩＩＩ－Ｒ’）、（ＩＩＩ－Ｒ”）、（ＩＩＩ－Ｓ）、（ＩＩＩ－Ｔ）、もしくは（ＩＩＩ－Ｕ）の化合物であって、
Figure 2023529522000037
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、本化合物は式（ＩＶ－Ｒ）、（ＩＶ－Ｒ’）、（ＩＶ－Ｒ”）、（ＩＶ－Ｓ）、（ＩＶ－Ｔ）、もしくは（ＩＶ－Ｕ）の化合物であって、
Figure 2023529522000038
 式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
ｕが、０～２３の整数であり、
ｔが、１～１２の整数であり、
Ｒ６が、水素もしくはヒドロキシルである、化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～１０の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、２～６の整数である。一実施形態では、ｙ及びｚは、各々独立して、４～１０の整数である。
一実施形態では、ｙ及びｚは、異なる。一実施形態では、ｙ及びｚは、同じである。一実施形態では、ｙ及びｚは同じであり、４、５、６、７、８、及び９から選択される。一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５である。
一実施形態では、ｓは、２～１２の整数である。一実施形態では、ｓは、２～８の整数である。一実施形態では、ｓは、２～６の整数である。一実施形態では、ｓは、２～４の整数である。一実施形態では、ｓは、２である。一実施形態では、ｓは、４である。
一実施形態では、ｙは５であり、ｚは５であり、ｓは２である。
一実施形態では、ｙは５であり、ｚは５であり、ｓは４である。
一実施形態では、ｕは、０～１２の整数である。一実施形態では、ｕは、０～８の整数である。一実施形態では、ｕは、０～６の整数である。一実施形態では、ｕは、０～４の整数である。一実施形態では、ｕは、０である。一実施形態では、ｕは、１である。一実施形態では、ｕは、２である。一実施形態では、ｕは、３である。一実施形態では、ｕは、４である。
一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５であり、ｕは、０である。
一実施形態では、ｙは、５であり、ｚは、５であり、ｕは、２である。
一実施形態では、ｔは、１～１０の整数である。一実施形態では、ｔは、１～８の整数である。一実施形態では、ｔは、１～６の整数である。一実施形態では、ｔは、１～４の整数である。一実施形態では、ｔは、１～３の整数である。一実施形態では、ｔは、１～２の整数である。一実施形態では、ｔは、１である。一実施形態では、ｔは、２である。一実施形態では、ｔは、３である。一実施形態では、ｔは、４である。一実施形態では、ｔは、５である。一実施形態では、ｔは、６である。一実施形態では、ｔは、７である。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一実施形態では、Ｒ４は、エチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－プロピルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ペンチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ヘキシルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－オクチルである。一実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ノニルである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロブチルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロへキシルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロヘプチルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロオクチルである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロプロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキセニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロヘプテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、シクロオクテニルである。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。一実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
一実施形態では、Ｒ４は、４～８員ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ４は、４～８員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、オキセタニルである。一実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロフラニルである。一実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロチオピラニルである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｎ－メチルピペリジニルである。
一実施形態では、Ｒ４、Ｇ３、またはＧ３の一部は、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成する。
一実施形態では、環状部分（Ｒ４、Ｇ３またはＧ３の一部によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される）は、ヘテロシクリルである。一実施形態では、環状部分は、ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、４～８員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、４員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、５員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、６員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、環状部分は、８員ヘテロシクロアルキルである。
一実施形態では、環状部分（Ｒ４、Ｇ３またはＧ３の一部によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される）は、アゼチジン－３－イルである。一実施形態では、環状部分は、ピロリジン－３－イルである。一実施形態では、環状部分は、ピペリジン－４－イルである。一実施形態では、環状部分は、アゼパン－４－イルである。一実施形態では、環状部分は、アゾカン－５－イルである。これらの基の結合点は、Ｇ１及びＧ２に接続されている窒素の方向である。
本明細書に記載されるように、別段明記されない限り、Ｒ４についての置換パターンは、Ｒ４、Ｇ３、またはＧ３の一部によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される環状部分にも適用される。
一実施形態では、Ｒ４は、非置換である。
一実施形態では、Ｒ４は、オキソ、－ＯＲｇ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｈ及び－Ｏ－Ｒｉ－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒｇは、出現ごとに独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｈは、出現ごとに独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｉは、出現ごとに独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のヒドロキシルで置換されている。一実施形態では、Ｒ４は、１つのヒドロキシルで置換されている。
一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のヒドロキシル及び１つ以上のオキソで置換されている。一実施形態では、Ｒ４は、１つのヒドロキシル及び１つのオキソで置換されている。
一実施形態では、Ｒ３は、以下の構造のうちの１つを有する。
Figure 2023529522000039
一実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023529522000040
 の構造を有する。
一実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023529522000041
 の構造を有する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルキルまたは分岐Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたは分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルまたはＣ２－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ７アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１１アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１３アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１５アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ７－Ｃ１７アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ７アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ８アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ９アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１１アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１３アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１５アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、直鎖Ｃ１７アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１は、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ４－Ｃ８アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１は、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ１は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ６－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ７アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１１アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１３アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１４アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１５アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ７－Ｃ１７アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ７アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ８アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ９アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１１アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１３アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１５アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、直鎖Ｃ１７アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ２は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ４－Ｃ８アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２は、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒ２は、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ６－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ７アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１１アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１３アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１４アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１５アルキルである。
一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ７－Ｃ１７アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ７アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ８アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ９アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１１アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１３アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１５アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１６アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、直鎖Ｃ１７アルケニルである。
一実施形態では、Ｒｃは、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒｃは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ４－Ｃ８アルキルである。
一実施形態では、Ｒｃは、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ６－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ７アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ８アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１１アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１３アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１４アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１５アルキルである。
一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ７－Ｃ１７アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ７アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ８アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ９アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１１アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１３アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１５アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１６アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、直鎖Ｃ１７アルケニルである。
一実施形態では、Ｒｆは、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒｆは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ４－Ｃ８アルキルである。
一実施形態では、Ｒｆは、分岐Ｃ６－Ｃ３２アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである。一実施形態では、Ｒｆは、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ６－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、及びＲｆは、各々独立して、直鎖Ｃ６－Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ６－Ｃ１８アルケニル、または－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルまたはＣ２－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、及びＲｆは、各々独立して、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルキル、直鎖Ｃ７－Ｃ１５アルケニル、または－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７は、Ｃ０－Ｃ１アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ４－Ｃ８アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、及びＲｆは、各々独立して、以下の構造のうちの１つである。
Figure 2023529522000042
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、及びＲｆは、各々独立して、任意選択で置換されている。一実施形態では、任意選択の置換基は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）である。一実施形態では、任意選択の置換基は、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）である。一実施形態では、任意選択の置換基は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルキル）である。一実施形態では、任意選択の置換基は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ２４アルケニル）である。
一実施形態では、Ｒａ及びＲｄは、各々独立して、Ｈである。一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅは、各々独立して、Ｈである。一実施形態では、Ｒａ及びＲｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ２４アルキルである。一実施形態では、Ｒａ及びＲｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１８アルキルである。一実施形態では、Ｒａ及びＲｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。一実施形態では、Ｒａ及びＲｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、及びＲｆは、各々独立して、ｎ－ヘキシルまたはｎ－オクチルである。
一実施形態では、Ｒｃ及びＲｆは、各々独立して、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたは分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである。一実施形態では、Ｒｃ及びＲｆは、各々独立して、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルまたはＣ２－Ｃ１０アルケニルである。
一実施形態では、本化合物は、表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である。
Figure 2023529522000043
Figure 2023529522000044
Figure 2023529522000045
Figure 2023529522000046
Figure 2023529522000047
Figure 2023529522000048
Figure 2023529522000049
Figure 2023529522000050
Figure 2023529522000051
Figure 2023529522000052
Figure 2023529522000053
Figure 2023529522000054
上記の本明細書で提供される化合物の任意の実施形態、ならびに上記の本明細書で提供される化合物における任意の特定の置換基及び／または変数は、独立して、他の実施形態及び／または化合物の置換基及び／または変数と組み合わせて、上記に具体的に記載されない実施形態を形成し得ることが理解される。加えて、任意の特定の基または変数について置換基及び／または変数のリストが列挙される場合、各個別の置換基及び／または変数は、特定の実施形態及び／または請求項から欠失され得、残りの置換基及び／または変数のリストは、本明細書で提供される実施形態の範囲内であるとみなされるであろうことが理解される。
本明細書において、示された式の置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる寄与が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されたい。
５．４ ナノ粒子組成物
一態様では、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の脂質化合物を含むナノ粒子組成物である。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びそれらの部分式）による化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるナノ粒子組成物の最大寸法は、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、または別の方法によって測定された場合などでは、１μｍ以下（例えば、≦１μｍ、≦９００ｎｍ、≦８００ｎｍ、≦７００ｎｍ、≦６００ｎｍ、≦５００ｎｍ、≦４００ｎｍ、≦３００ｎｍ、≦２００ｎｍ、≦１７５ｎｍ、≦１５０ｎｍ、≦１２５ｎｍ、≦１００ｎｍ、≦７５ｎｍ、≦５０ｎｍ、またはそれ以下）である。一実施形態では、本明細書で提供する脂質ナノ粒子は、約４０～約２００ｎｍの範囲である少なくとも１つの寸法を有する。一実施形態では、少なくとも１つの寸法は、約４０～約１００ｎｍの範囲である。
本開示に関連して使用され得るナノ粒子組成物として、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、ナノリポタンパク質粒子、リポソーム、脂質小胞、及びリポプレックスが挙げられる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、水性区画によって分離された２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、官能化及び／または互いに架橋結合され得る。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物の特性は、その構成要素に依存し得る。例えば、構造的脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造的脂質を含むナノ粒子組成物とは異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その構成要素の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、リン脂質のより高いモル分率を含むナノ粒子組成物は、リン脂質のより低いモル分率を含むナノ粒子組成物とは異なる特性を有し得る。特性は、ナノ粒子組成物の調製方法及び条件によっても異なる場合がある。
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特徴付けられ得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用して、ナノ粒子組成物の形態及びサイズ分布を調べることができる。ゼータ電位を測定するために、動的光散乱法または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）を使用し得る。動的光散乱を利用して、粒子サイズを決定することもできる。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｍ、及びＷｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などの機器を使用して、粒子サイズ、多分散性指数、及びゼータ電位などのナノ粒子組成物の複数の特性も測定し得る。
Ｄｈ（サイズ）：ナノ粒子組成物の平均サイズは、数十ｎｍ～数百ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍなどの約４０ｎｍ～約１５０ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約９０ｎｍ、約５０ｎｍ～約８０ｎｍ、約５０ｎｍ～約７０ｎｍ、約５０ｎｍ～約６０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１００ｎｍ、約６０ｎｍ～約９０ｎｍ、約６０ｎｍ～約８０ｎｍ、約６０ｎｍ～約７０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約７０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
ＰＤＩ：ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散性指数を使用して、ナノ粒子組成物の均質性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示し得る。小さい（例えば、０．３未満）多分散性指数は、概して、狭い粒子サイズ分布を示す。ナノ粒子組成物は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５などの約０～約０．２５の多分散性指数を有し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の多分散性指数は、約０．１０～約０．２０であり得る。
カプセル化効率：治療剤及び／または予防剤のカプセル化の効率は、提供される初期量に対して、調製後にナノ粒子組成物にカプセル化されるか、そうでなければ会合される治療剤及び／または予防剤の量を説明する。カプセル化効率は、高いことが望ましい（例えば、１００％に近い）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または洗剤でナノ粒子組成物を分解する前及び分解した後の、ナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療剤及び／または予防剤の量を比較することによって測定され得る。蛍光を使用して、溶液中の遊離治療剤及び／または予防剤（例えば、ＲＮＡ）の量を測定し得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物について、治療剤及び／または予防剤のカプセル化効率は、少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、カプセル化効率は、少なくとも８０％であり得る。特定の実施形態では、カプセル化効率は、少なくとも９０％であり得る。
見かけのｐＫａ：ナノ粒子組成物のゼータ電位を使用して、組成物の界面動電位を示し得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を説明し得る。より高い荷電種は、体内の細胞、組織、及び他の要素との望ましくない相互作用を生じ可能性があるため、正または負の比較的低い荷電を有するナノ粒子組成物が、概して望ましい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。
別の実施形態では、自己複製ＲＮＡは、リポソームに製剤化され得る。非限定的な例として、自己複製ＲＮＡは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２００６７３７８号に記載されるように、リポソームに製剤化され得る。一態様では、リポソームは、ｍＲＮＡの送達に有利であり得るｐＫａ値を有する脂質を含み得る。別の態様では、リポソームは、生理学的ｐＨで本質的に中性の表面電荷を有し得、したがって、免疫化に有効であり得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２００６７３７８号に記載されるリポソームを参照されたい）。
いくつかの実施形態では、記載のナノ粒子組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びその部分式）のうちの１つによる化合物などの少なくとも１つの脂質を含む脂質構成要素を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、本明細書で提供される化合物のうちの１つを含む脂質構成要素を含み得る。ナノ粒子組成物はまた、以下に記載される１つ以上の他の脂質または非脂質構成要素を含み得る。
５．４．１ 陽イオン性／イオン化可能な脂質
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるナノ粒子組成物は、式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びそれらの部分式）による脂質に加えて、１つ以上の荷電性脂質またはイオン化可能な脂質を含む。理論に拘束されないが、ナノ粒子組成物の特定の荷電性または両性イオン性脂質構成要素が、細胞膜中の脂質構成要素に似ており、それによってナノ粒子の細胞取り込みを改善することができると考えられる。本ナノ粒子組成物の一部を形成することができる例示的な荷電性またはイオン化可能な脂質としては、３－（ジドデシルアミノ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリドデシル－１－ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１－［２－（ジドデシルアミノ）エチル］－Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４－トリドデシル－１，４－ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５－ジトリデシル－１５，１８，２１，２４－テトラアザ－オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノアート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２－ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－［イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ－，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、（１２Ｚ，１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ノニルヘンイコサ－１２，１５－デン－１－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－｛（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル｝ヘプタデカン－８－アミンが挙げられる。本ナノ粒子組成物の一部を形成することができるさらなる例示的な荷電性またはイオン化可能な脂質としては、Ｓａｂｎｉｓ ｅｔ ａｌ．“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｉｎｏ Ｌｉｐｉｄ Ｓｅｒｉｅｓ ｆｏｒ ｍＲＮＡ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｅｎｄｏｓｏｍａｌ Ｅｓｃａｐｅ ａｎｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ”，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．２６ Ｎｏ ６，２０１８に記載の脂質（例えば脂質５）が挙げられ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、好適な陽イオン性脂質には、Ｎ－［１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（ＤＯＥＰＣ）、１，２－ジラウロイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（ＤＬＥＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（ＤＭＥＰＣ）、１，２－ジミリストレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（１４：１）、Ｎ１－［２－（（１Ｓ）－１－［（３－アミノプロピル）アミノ］－４－［ジ（３－アミノ－プロピル）アミノ］ブチルカルボキサミド）エチル］－３，４－ジ［オレイルオキシ］－ベンズアミド（ＭＶＬ５）、ジオクタデシルアミド－グリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、３ｂ－［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノエチル）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－Ｃｈｏｌ）、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ＳＡＩＮＴ－２、Ｎ－メチル－４－（ジオレイル）メチルピリジニウム、１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、１，２－ジオレオイル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、１，２－ジオレオイルオキシプロピル－３－ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド（ＤＯＲＩ）、ジアルキル化アミノ酸（ＤＩＬＡ２）（例えば、Ｃ１８：１－ｎｏｒＡｒｇ－Ｃ１６）、ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（ＰＯＥＰＣ）、１，２－ジミリストレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－エチルホスホコリン（ＭＯＥＰＣ）、（Ｒ）－５－（ジメチルアミノ）ペンタン－１，２－ジイルジオレアートヒドロクロリド（ＤＯＤＡＰｅｎ－Ｃｌ）、（Ｒ）－５－グアニジノペンタン－１，２－ジイルジオレアートヒドロクロリド（ＤＯＰｅｎ－Ｇ）、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－４，５－ビス（オレオイルオキシ）ペンタン－１－アミニウムクロリド（ＤＯＴＡＰｅｎ）が挙げられる。一級アミン（例えば、ＤＯＤＡＧ Ｎ’，Ｎ’－ジオクタデシル－Ｎ－４，８－ジアザ－１０－アミノデカノイルグリシンアミド）及びグアニジニウム頭部基（例えば、グアニジニウム頭部基（例えば、ビス－グアニジニウム－スペルミジン－コレステロール（ＢＧＳＣ）、ビス－グアニジニウムトレン－コレステロール（ＢＧＴＣ）、ＰＯＮＡ、及び（Ｒ）－５－グアニジノペンタン－１，２－ジイルジオレアートヒドロクロリド（ＤＯＰｅｎ－Ｇ））などの生理学的ｐＨで荷電された頭部基を有する陽イオン性脂質も好適である。さらに別の好適な陽イオン性脂質は、（Ｒ）－５－（ジメチルアミノ）ペンタン－１，２－ジイルジオレアートヒドロクロリド（ＤＯＤＡＰｅｎ－Ｃｌ）である。特定の実施形態では、陽イオン性脂質は、特定のエナンチオマーまたはラセミ形態であり、上記のような陽イオン性脂質の様々な塩形態（例えば、クロリドまたはスルフェート）を含む。例えば、いくつかの実施形態では、陽イオン性脂質は、Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ－Ｃｌ）またはＮ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムスルフェート（ＤＯＴＡＰ－スルフェート）である。いくつかの実施形態では、陽イオン性脂質は、例えば、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、１，２－ジリノレイルオキシ－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノアート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、１，２－ジオレオイルオキシ－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＡＰ）、１，２－ジオレイルオキシ－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）及びモルホリノコレステロール（Ｍｏ－ＣＨＯＬ）などのイオン化可能な陽イオン性脂質である。特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、組み合わせまたは２つ以上の陽イオン性脂質（例えば、上述の２つ以上の陽イオン性脂質）を含む。
加えて、いくつかの実施形態では、本ナノ粒子組成物の一部を形成することができる荷電性またはイオン化可能な脂質は、環状アミン基を含む脂質である。本明細書に開示される製剤及び方法に好適なさらなる陽イオン性脂質としては、ＷＯ２０１５１９９９５２、ＷＯ２０１６１７６３３０、及びＷＯ２０１５０１１６３３に記載されるものが挙げられ、これらの各々の内容全体が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
５．４．２ ポリマー共役脂質
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質構成要素は、ペグ化脂質（ＰＥＧ脂質）などの１つ以上のポリマー共役脂質を含み得る。理論に拘束されないが、ナノ粒子組成物中のポリマー共役脂質構成要素は、コロイドの安定性を改善し、及び／またはナノ粒子のタンパク質吸収を低減することができると考えられる。本開示に関連して使用され得る例示的な陽イオン性脂質としては、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＬＰＥ、ＰＥＧ－ＤＭＰＥ、ＰＥＧ－ＤＰＰＣ、ＰＥＧ－ＤＳＰＥ、セラミド－ＰＥＧ２０００、またはＣｈｏｌ－ＰＥＧ２０００であり得る。
一実施形態では、ポリマー共役脂質は、ペグ化脂質である。例えば、いくつかの実施形態は、１－（モノメトキシ－ポリエチレングリコール）－２，３－ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）などのペグ化ジアシルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ペグ化ホスファチジルエタノロアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、４－Ｏ－（２’，３’－ジ（テトラデカノイルオキシ）プロピル－１－Ｏ－（ω－メトキシ（ポリエトキシ）エチル）ブタンジオアート（ＰＥＧ－Ｓ－ＤＭＧ）などのＰＥＧスクシナートジアシルグリセロール（ＰＥＧ－Ｓ－ＤＡＧ）、ペグ化セラミド（ＰＥＧ－ｃｅｒ）、またはω－メトキシ（ポリエトキシ）エチル－Ｎ－（２，３－ジ（テトラデカンオキシ）プロピル）カルバマートもしくは２，３－ジ（テトラデカンオキシ）プロピル－－Ｎ－（ω－メトキシ（ポリエトキシ）エチル）カルバマートなどのＰＥＧジアルコキシプロピルカルバマートを含む。
一実施形態では、ポリマー共役脂質は、１．０～２．５モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、ポリマー共役脂質は、約１．７モルパーセントの濃度で存在する。一実施形態では、ポリマー共役脂質は、約１．５モルパーセントの濃度で存在する。
一実施形態では、陽イオン性脂質対ポリマー共役脂質のモル比は、約３５：１～約２５：１の範囲である。一実施形態では、陽イオン性脂質対ポリマー共役脂質のモル比は、約１００：１～約２０：１の範囲である。
一実施形態では、ペグ化脂質は以下の式を有する：
Figure 2023529522000055
 またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、１０～３０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、任意選択で１つ以上のエステル結合によって中断されており、
ｗは、３０～６０の範囲の平均値を有する。
一実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、１２～１６個の炭素原子を含有する直鎖の飽和アルキル鎖である。他の実施形態では、平均ｗは、４２～５５の範囲であり、例えば、平均ｗは、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５である。特定の実施形態では、平均ｗは、約４９である。
一実施形態では、ペグ化脂質は以下の式を有する：
Figure 2023529522000056
 式中、平均ｗは、約４９である。
５．４．３ 構造的脂質
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質構成要素は、１つ以上の構造的脂質を含み得る。理論に拘束されないが、構造的脂質は、ナノ粒子の脂質二重層構造などであるが、これに限定されない、ナノ粒子の両親媒性構造を安定化することができると考えられる。本開示に関連して使用され得る例示的な構造的脂質としては、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α－トコフェロール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、構造的脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、コレステロール及びコルチコステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組み合わせを含む。
一実施形態では、本明細書で提供される脂質ナノ粒子は、ステロイドまたはステロイド類似体を含む。一実施形態では、ステロイドまたはステロイド類似体は、コレステロールである。一実施形態では、ステロイドは、３９～４９モルパーセント、４０～４６モルパーセント、４０～４４モルパーセント、４０～４２モルパーセント、４２～４４モルパーセント、または４４～４６モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、ステロイドは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６モルパーセントの濃度で存在する。
一実施形態では、陽イオン性脂質対ステロイドのモル比は、１．０：０．９～１．０：１．２、または１．０：１．０～１．０：１．２の範囲である。一実施形態では、陽イオン性脂質対コレステロールのモル比は、約５：１～１：１の範囲である。一実施形態では、ステロイドは、ステロイドの３２～４０モルパーセントの範囲の濃度で存在する。
５．４．４ リン脂質
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質構成要素は、１つ以上の（ポリ）不飽和脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。理論に拘束されないが、リン脂質は、１つ以上の脂質二重層構造に集合すると考えられる。本ナノ粒子組成物の一部を形成し得る例示的なリン脂質としては、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ１６．０ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）及びスフィンゴミエリンが挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣを含む。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＯＰＥを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣ及びＤＯＰＥの両方を含む。
さらなる例示的な中性脂質として、例えば、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）及びジオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１カルボキシラート（ＤＯＰＥ－ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６－Ｏ－モノメチルＰＥ、１６－Ｏ－ジメチルＰＥ、１８－１－トランスＰＥ、１－ステアリオイル－２－オレオイルホスファチジンエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、及び１，２－ジエライドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（トランスＤＯＰＥ）が挙げられる。一実施形態では、中性脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。一実施形態では、中性脂質は、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ及びＳＭから選択される。
一実施形態では、中性脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジル酸（ＰＡ）、またはホスファチジルグリセロール（ＰＧ）である。
加えて、本ナノ粒子組成物の一部を形成し得るリン脂質には、国際公開第２０１７／１１２８６５号に記載のものも含まれ、その内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
５．４．５ 治療用ペイロード
本開示によれば、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、１つ以上の治療剤及び／または予防剤をさらに含み得る。これらの治療剤及び／または予防剤は、本開示において「治療用ペイロード」または「ペイロード」と称されることがある。いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、送達ビヒクルとしてナノ粒子を使用してインビボまたはインビトロで投与され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとして、抗腫瘍剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、及びストレプトゾトシン）、抗腫瘍剤（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、アクチノマイシンＤ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、抗代謝物質、ならびにメトトトレキサート及びプリン及びピリミジン類似体などのヌクレオシド類似体）、抗感染剤、局所麻酔薬（例えば、ジブカイン及びクロルプロマジン）、ベータアドレナリン遮断剤（例えば、プロプラノロール、チモロール、及びラベタロール）、降圧剤（例えば、クロニジン及びヒドララジン）、抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン、及びドキセピン）、抗痙攣剤（例えば、フェニトイン）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタジン）、抗生物質剤／抗菌剤（例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、及びセフォキシチン）、抗真菌剤（例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブタコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、及びアムホテリシンＢ）、抗寄生虫剤、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障剤、ビタミン、麻酔剤、及び造影剤などの低分子化合物（例えば、低分子薬物）が含まれる。
いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、細胞毒素、放射性イオン、化学療法薬、ワクチン、免疫応答を誘発する化合物、及び／または別の治療剤及び／または予防剤を含む。細胞毒素または細胞毒性薬には、細胞に有害であり得る任意の薬剤が含まれる。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、メイタンシノール、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）、及びそれらの類似体または相同体が挙げられるが、これらに限定されない。放射性イオンには、ヨウ素（例えば、ヨウ素１２５またはヨウ素１３１）、ストロンチウム８９、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、ホスフェート、コバルト、イットリウム９０、サマリウム１５３、及びプラセオジミウムが含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、本ナノ粒子組成物の治療用ペイロードは、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びシス－ジクロロジアミンプラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラシクリン（例えば、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、及び抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール及びメイタンシノイド）などの治療剤及び／または予防剤を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとして、ペプチド及びポリペプチドなどの生物学的分子を含む。本ナノ粒子組成物の一部を形成する生体分子は、天然供給源または合成のいずれかであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、本ナノ粒子組成物の治療用ペイロードは、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、第ＶＩＲ因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、インターフェロン、ヘパリン、Ｂ型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、コレラワクチン、ならびにペプチド及びポリペプチドを含み得るが、これらに限定されない。
５．４．５．１ 核酸
いくつかの実施形態では、本ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとして１つ以上の核酸分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を含む。治療用ペイロードとして本ナノ粒子組成物に含まれ得る核酸分子の例示的な形態には、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含むリボ核酸（ＲＮＡ）、それらのハイブリッド、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、三重ヘリックス形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベクターなどのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、治療用ペイロードは、ＲＮＡを含む。治療用ペイロードとして本ナノ粒子組成物に含まれ得るＲＮＡ分子としては、ショートマー、アゴミル、アンタゴミル、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及び当該技術分野で既知の他の形態のＲＮＡ分子が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。
他の実施形態では、ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとしてｓｉＲＮＡ分子を含む。特に、いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、目的の遺伝子の発現を選択的に干渉及び下方制御し得る。例えば、いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡペイロードは、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を必要とする対象に投与する際に、特定の疾患、障害または状態に関連する遺伝子を選択的に沈黙させる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、目的のタンパク質産物をコードするｍＲＮＡ配列に相補的である配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、免疫調節ｓｉＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとして、ｓｈＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子をコードするベクターを含む。特に、いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、標的細胞に投与すると、標的細胞内にｓｈＲＮＡを産生する。ｓｈＲＮＡに関する構築物及び機序は、関連技術分野で周知である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、治療用ペイロードとしてｍＲＮＡ分子を含む。特に、いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ分子は、任意の天然もしくは非天然またはそうでなければ修飾されたポリペプチドを含む、目的のポリペプチドをコードする。ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズであり得、任意の二次構造または活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡペイロードによってコードされるポリペプチドは、細胞中で発現されると、治療効果を有することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、ｍＲＮＡ分子を含む。特定の実施形態では、核酸分子は、目的のペプチドまたはポリペプチドをコードする少なくとも１つのコード領域（例えば、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ））を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも１つの非翻訳領域（ＵＴＲ）をさらに含む。特定の実施形態では、非翻訳領域（ＵＴＲ）は、コード領域の上流（５’末端へ）に位置し、本明細書では５’－ＵＴＲと称される。特定の実施形態では、非翻訳領域（ＵＴＲ）は、コード領域の下流（３’末端へ）に位置し、本明細書では３’－ＵＴＲと称される。特定の実施形態では、核酸分子は、５’－ＵＴＲ及び３’－ＵＴＲの両方を含む。いくつかの実施形態では、５’－ＵＴＲは、５’キャップ構造を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、（例えば、５’－ＵＴＲにおいて）Ｋｏｚａｋ配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、（例えば、３’－ＵＴＲにおいて）ポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、（例えば、３’－ＵＴＲにおいて）ポリアデニル化シグナルを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、（例えば、３’－ＵＴＲにおいて）安定化領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、二次構造を含む。いくつかの実施形態では、二次構造は、ステムループである。いくつかの実施形態では、核酸分子は、（例えば、５’－ＵＴＲ及び／または３’－ＵＴＲにおいて）ステムループ配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、スプライシング中に切除されることができる１つ以上のイントロン領域を含む。特定の実施形態では、核酸分子は、５’－ＵＴＲ及びコード領域から選択される１つ以上の領域を含む。特定の実施形態では、核酸分子は、コード領域及び３’－ＵＴＲから選択される１つ以上の領域を含む。特定の実施形態では、核酸分子は、５’－ＵＴＲ、コード領域、及び３’－ＵＴＲから選択される１つ以上の領域を含む。
コード領域
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、少なくとも１つのコード領域を含む。いくつかの実施形態では、コード領域は、単一のペプチドまたはタンパク質をコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）である。いくつかの実施形態では、コード領域は、各々がペプチドまたはタンパク質をコードする少なくとも２つのＯＲＦを含む。コード領域が２つ以上のＯＲＦを含むそれらの実施形態では、コードされたペプチド及び／またはタンパク質は、互いに同じであってもよく、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、コード領域における複数のＯＲＦは、非コード配列によって分離される。特定の実施形態では、２つのＯＲＦを分離する非コード配列は、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。
理論に拘束されないが、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）は、単独のリボソーム結合部位として作用するか、またはｍＲＮＡの複数のリボソーム結合部位のうちの１つとして機能することができると考えられている。２つ以上の機能的リボソーム結合部位を含有するｍＲＮＡ分子は、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードすることができる（例えば、マルチシストロン性ｍＲＮＡ）。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、１つ以上の内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。本開示と関連して使用され得るＩＲＥＳ配列の例は、ピコマウイルス（例えば、ＦＭＤＶ）、ペストウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）またはクリケット麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）由来のものを含むが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本開示の核酸分子は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または１０個超のペプチドまたはタンパク質についてコードする。核酸分子によってコードされるペプチド及びタンパク質は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、ジペプチド（例えば、カモシン及びアンセリン）をコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、トリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、テトラペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ペンタペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ヘキサペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ヘプタペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、オクタペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、ノナペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、デカペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１５アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５０アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１００アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１５０アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約３００アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５００アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１０００アミノ酸を有するペプチドまたはポリペプチドをコードする。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、少なくとも約３０ヌクレオチド（ｎｔ）長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約３５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約４０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約４５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約６０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約６５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約７０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約７５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約８０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約８５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約９０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約９５ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１２０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１４０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１６０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１８０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約２００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約２５０ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約３００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約４００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約６００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約７００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約８００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約９００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１０００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１１００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１２００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１３００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１４００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１５００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１６００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１７００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１８００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約１９００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約２０００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約２５００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約３０００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約３５００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約４０００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約４５００ｎｔ長である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも約５０００ｎｔ長である。
特定の実施形態では、治療用ペイロードは、本明細書に記載のワクチン組成物（例えば、遺伝子ワクチン）を含む。いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、１つ以上の標的の状態または疾患に対する免疫を誘発することができる化合物を含む。いくつかの実施形態では、標的の状態は、コロナウイルス（例えば、２０１９－ｎＣｏＶ）、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、疫病、肝炎、及び結核などの病原体による感染に関連するか、または病原体による感染によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、病原体に特徴的な病原性タンパク質、またはその抗原断片もしくはエピトープをコードする核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。ワクチンは、ワクチン接種された対象に投与されると、コードされた病原性タンパク質（またはその抗原断片もしくはエピトープ）の発現を可能にし、それによって病原体に対する対象の免疫を誘発する。
いくつかの実施形態では、標的の状態は、がんなどの細胞の腫瘍性増殖に関連するか、またはそれによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、治療用ペイロードは、がんに特徴的な腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、またはその抗原断片もしくはエピトープをコードする核酸配列（例えば、ｍＲＮＡ）を含む。ワクチンは、ワクチン接種された対象に投与されると、コードされたＴＡＡ（またはその抗原断片もしくはエピトープ）の発現を可能にし、それによって、ＴＡＡを発現する腫瘍細胞に対する対象の免疫を誘発する。
５’キャップ構造
理論に拘束されないが、ポリヌクレオチドの５’キャップ構造が核輸送及びポリヌクレオチド安定性の増加に関与し、成熟環状ｍＲＮＡ種を形成するためにポリＡ結合タンパク質とのＣＢＰの会合を通して細胞中のポリヌクレオチド安定性及び翻訳能力に関与するｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合すると考えられる。５’キャップ構造はさらに、ｍＲＮＡスプライシング中の５’近位イントロン除去を支援する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、５’キャップ構造を含む。
核酸分子は、細胞の内因性転写機構によって５’末端がキャップされ、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と、５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’－ｐｐｐ－５’－三リン酸連結を生成し得る。次いで、この５’グアニレートキャップをメチル化して、Ｎ７－メチル－グアニレート残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの５’末端の末端及び／または前末端（ａｎｔｅｔｅｒｍｉｎａｌ）転写ヌクレオチドのリボース糖も、任意選択で、２’－Ｏ－メチル化され得る。加水分解を介した５’脱キャッピング及びグアニレートキャップ構造の切断は、分解のためにｍＲＮＡ分子などの核酸分子を標的とし得る。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、内因性プロセスによって生成される天然５’キャップ構造への１つ以上の改変を含む。理論に拘束されないが、５’キャップ上の修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を増加させ、ポリヌクレオチドの半減期を増加させ、ポリヌクレオチドの翻訳効率を増加させ得る。
天然５’キャップ構造に対する例示的な改変としては、脱キャッピングを防止し、したがって、ポリヌクレオチド半減期を増加させる、非加水分解性のキャップ構造の生成が含まれる。いくつかの実施形態では、キャップ構造の加水分解は、５’－ｐｐｐ－５’ホスホロジエステル連結の切断を必要とするため、いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，Ｍａｓｓ．）からのワクシニアキャッピング酵素を、製造元の指示に従って、α－チオ－グアノシンヌクレオチドとともに使用して、５’－ｐｐｐ－５’キャップにおけるホスホロチオエート連結を作成し得る。α－メチル－ホスホネート及びセレノ－ホスフェートヌクレオチドなどの追加の修飾グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
天然の５’キャップ構造に対するさらなる例示的な改変には、キャップされたグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の２’及び／または３’位置における修飾、（炭素環を産生した）糖環酸素のメチレン部分（ＣＨ２）による置き換え、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基（Ｇ）部分における修飾も挙げられる。
天然５’キャップ構造に対するさらなる例示的な改変には、糖の２’ヒドロキシ基上の（上述のような）ポリヌクレオチドの５’末端及び／または５’前末端ヌクレオチドのリボース糖の２’－Ｏ－メチル化が含まれるが、これに限定されない。複数の別個の５’キャップ構造を使用して、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドの５’キャップを生成し得る。本開示に関連して使用され得るさらなる例示的な５’キャップ構造としては、国際特許公開第ＷＯ２００８１２７６８８号、同第ＷＯ２００８０１６４７３号、及び同第ＷＯ２０１１０１５３４７号に記載されるものがさらに含まれ、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な実施形態では、５’末端キャップは、キャップ類似体を含み得る。本明細書では合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能的キャップ類似体とも称されるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、それらの化学構造において天然の（すなわち、内因性、野生型、または物理的）５’キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に（すなわち、非酵素的に）または酵素的に合成され得、及び／またはポリヌクレオチドに連結され得る。
例えば、抗リバースキャップ類似体（ＡＲＣＡ）キャップは、５’－５’－三リン酸基によって連結された２つのグアノシンを含有し、１つのグアノシンは、Ｎ７－メチル基及び３’－Ｏ－メチル基を含有する（すなわち、Ｎ７，３’－Ｏ－ジメチル－グアノシン－５’－三リン酸－５’－グアノシン、ｍ７Ｇ－３’ｍｐｐｐ－Ｇ、これは同等に、３’Ｏ－Ｍｅ－ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇと指定されてもよい）。他の未改変のグアノシンの３’－Ｏ原子は、キャップされたポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）に連結される。Ｎ７－及び３’－Ｏ－メチル化グアノシンは、キャップされたポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）の末端部分を提供する。別の例示的なキャップ構造は、ｍＣＡＰであり、これはＡＲＣＡに類似しているが、グアノシン上の２’－Ｏ－メチル基を有する（すなわち、Ｎ７，２’－Ｏ－ジメチル－グアノシン－５’－三リン酸－５’－グアノシン、ｍ７Ｇｍ－ｐｐｐ－Ｇ）。
いくつかの実施形態では、キャップ類似体は、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、ジヌクレオチドキャップ類似体は、異なるリン酸位置で、米国特許第８，５１９，１１０号に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得、この特許の内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、キャップ類似体は、当技術分野で公知である、及び／または本明細書に記載されるＮ７－（４－クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。Ｎ７－（４－クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、Ｎ７－（４－クロロフェノキシエチル）－Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ及びＮ７－（４－クロロフェノキシエチル）－ｍ３’－ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類似体が挙げられる（例えば、Ｋｏｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３ ２１：４５７０－４５７４に記載される様々なキャップ類似体及びキャップ類似体を合成する方法を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。他の実施形態では、本開示の核酸分子と関連して有用なキャップ類似体は、４－クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
様々な実施形態では、キャップ類似体は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体には、イノシン、Ｎ１－メチル－グアノシン、２’－フルオロ－グアノシン、７－デアザ－グアノシン、８－オキソ－グアノシン、２－アミノ－グアノシン、ＬＮＡ－グアノシン、及び２－アジド－グアノシンが含まれるが、これらに限定されない。
理論に拘束されないが、キャップ類似体は、インビトロ転写反応におけるポリヌクレオチドの付随キャッピングを可能にするが、転写産物の最大２０％はキャッピングされないままであることが考えられる。これは、細胞の内因性転写機構によって産生されるポリヌクレオチドの天然５’キャップ構造からのキャップ類似体の構造的差異と同様に、翻訳能力の低減及び細胞安定性の低減に至り得る。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、より真正な５’キャップ構造を生成するために、酵素を使用して、転写後にキャップ化され得る。本明細書で使用される場合、「より真正な」という語句は、内在性または野生型特徴を、構造的にまたは機能的のいずれかでしっかりと反映または模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、従来技術の合成特徴もしくは類似体と比較して、内因性の野生型、天然、もしくは生理学的な細胞機能、及び／または構造をより良く表すか、あるいは１つ以上の点において対応する内因性の野生型、天然、または生理学的特徴よりも優れている。本開示の核酸分子に関連して有用なより真正な５’キャップ構造の非限定的な例としては、とりわけ、当該技術分野で既知の合成５’キャップ構造（または野生型、天然、もしくは生理学的５’キャップ構造）と比較して、増強されたキャップ結合タンパク質の結合、増加した半減期、５’エンドヌクレアーゼに対する低減した感受性、及び／または低減した５’脱キャッピングを有するものである。例えば、いくつかの実施形態では、組換えワクシニアウイルスキャッピング酵素及び組換え２’－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ酵素は、ポリヌクレオチド及びグアノシンキャップヌクレオチドの５’末端ヌクレオチド間の正準５’－５’－三リン酸結合を作成することができ、キャップグアノシンは、Ｎ７メチル化を含み、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチルを含む。そのような構造は、キャップ１構造と称される。このキャップは、例えば、当該技術分野で既知の他の５’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、及び細胞炎症促進性サイトカインの活性化の低減をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ、ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、７ｍＧ（５’）－ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）、及びｍ（７）Ｇｐｐｐｍ（３）（６，６，２’）Ａｐｍ（２’）Ａｐｍ（２’）Ｃｐｍ（２）（３，２’）Ｕｐ（キャップ４）が挙げられる。
理論に拘束されないが、本開示の核酸分子は、転写後にキャップされ得、このプロセスがより効率的であるため、核酸分子のほぼ１００％がキャップされ得ると考えられる。
非翻訳領域（ＵＴＲ）
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、１つ以上の非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＵＴＲは、核酸分子におけるコード領域の上流に位置付けられ、５’－ＵＴＲと称される。いくつかの実施形態では、ＵＴＲは、核酸分子におけるコード領域の下流に位置付けられ、３’－ＵＴＲと称される。ＵＴＲの配列は、核酸分子中に見出されるコード領域の配列に対して相同または異種であり得る。複数のＵＴＲを核酸分子に含めることができ、同じまたは異なる配列、及び／または遺伝子起源のものであり得る。本開示によれば、核酸分子におけるＵＴＲの任意の部分（なしを含む）は、コドン最適化され得、いずれも、コドン最適化の前及び／または後に、独立して、１つ以上の異なる構造修飾または化学修飾を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、互いに関して相同であるＵＴＲ及びコード領域を含む。他の実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、互いに関して異種であるＵＴＲ及びコード領域を含む。いくつかの実施形態では、ＵＴＲ配列の活性を監視するために、ＵＴＲ及び検出可能なプローブのコード配列を含む核酸分子をインビトロ（例えば、細胞または組織培養物）またはインビボ（例えば、対象に）で投与することができ、ＵＴＲ配列の効果（例えば、発現レベルに対する調節、コードされた産物の細胞局在化、またはコードされた産物の半減期）を、当該技術分野で既知の方法を使用して測定することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）のＵＴＲは、核酸分子から産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させるように機能する、少なくとも１つの翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ）を含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＥは、核酸分子の５’－ＵＴＲに位置する。他の実施形態では、ＴＥＥは、核酸分子の３’－ＵＴＲに位置する。さらに他の実施形態では、少なくとも２つのＴＥＥが、核酸分子の５’－ＵＴＲ及び３’－ＵＴＲにそれぞれ位置する。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、ＴＥＥ配列の１つ以上のコピーを含み得るか、または２つ以上の異なるＴＥＥ配列を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子に存在する異なるＴＥＥ配列は、互いに関して相同であっても異種であってもよい。
当該技術分野で既知である様々なＴＥＥ配列が、本開示に関連して使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＥＥは、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶ－ＩＲＥＳ、またはＩＲＥＳ要素であり得る。Ｃｈａｐｐｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：９５９０－９５９４，２００４、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２：６２７３－６２７８，２００５。本開示に関連して使用され得るさらなる内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）としては、米国特許第７，４６８，２７５号、米国特許公開第２００７／００４８７７６号及び米国特許公開第２０１１／０１２４１００号ならびに国際特許公開第ＷＯ２００７／０２５００８号及び国際特許公開第ＷＯ２００１／０５５３６９号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＴＥＥは、Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｐ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１３ Ａｕｇ；１０（８）：７４７－７５０の補足表１及び補足表２に記載されるものであってもよく、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
本開示に関連して使用され得るさらなる例示的なＴＥＥとしては、米国特許第６，３１０，１９７号、米国特許第６，８４９，４０５号、米国特許第７，４５６，２７３号、米国特許第７，１８３，３９５号、米国特許公開第２００９／０２２６４７０号、米国特許公開第２０１３／０１７７５８１号、米国特許公開第２００７／００４８７７６号、米国特許公開第２０１１／０１２４１００号、米国特許公開第２００９／００９３０４９号、国際特許公開第ＷＯ２００９／０７５８８６号、国際特許公開第ＷＯ２０１２／００９６４４号、ａｎｄ 国際特許公開第ＷＯ１９９９／０２４５９５号、国際特許公開第ＷＯ２００７／０２５００８号、国際特許公開第ＷＯ２００１／０５５３７１号、欧州特許第２６１０３４１号、欧州特許第２６１０３４０号に開示されているＴＥＥ配列が挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
様々な実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも３０個、少なくとも３５個、少なくとも４０個、少なくとも４５個、少なくとも５０個、少なくとも５５個、または６０個超のＴＥＥ配列を含む少なくとも１つのＵＴＲを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子のＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じＴＥＥ配列のコピーである。他の実施形態では、核酸分子のＵＴＲにおける少なくとも２つのＴＥＥ配列は、異なるＴＥＥ配列である。いくつかの実施形態では、複数の異なるＴＥＥ配列は、核酸分子のＵＴＲ領域において１つ以上の反復パターンで配置される。例示のみを目的として、反復パターンは、例えば、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、ＡＢＣＡＢＣＡＢＣなどであり得、これらの例示的なパターンにおいて、各大文字（Ａ、Ｂ、またはＣ）は、異なるＴＥＥ配列を表す。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＴＥＥ配列は、核酸分子のＵＴＲにおいて、互いに連続している（すなわち、間にスペーサー配列がない）。他の実施形態では、少なくとも２つのＴＥＥ配列は、スペーサー配列によって分離されている。いくつかの実施形態では、ＵＴＲは、ＵＴＲにおいて、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または９回超反復されるＴＥＥ配列スペーサー配列モジュールを含み得る。本段落に記載される実施形態のいずれかでは、ＵＴＲは、核酸分子の５’－ＵＴＲ、３’－ＵＴＲ、または５’－ＵＴＲ及び３’－ＵＴＲの両方であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）のＵＴＲは、核酸分子から産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を減少させるように機能する少なくとも１つの翻訳抑制要素を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子のＵＴＲは、１つ以上のマイクロＲＮＡによって認識される１つ以上のｍｉＲ配列またはその断片（例えば、ｍｉＲシード配列）を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子のＵＴＲは、核酸分子の翻訳活性を下方制御する１つ以上のステムループ構造を含む。核酸分子に関連する翻訳活性を抑制するための他の機序は当該技術分野で既知である。本段落に記載される実施形態のいずれかでは、ＵＴＲは、核酸分子の５’－ＵＴＲ、３’－ＵＴＲ、または５’－ＵＴＲ及び３’－ＵＴＲの両方であり得る。
ポリアデニル化（ポリＡ）領域
天然ＲＮＡ処理中、アデノシンヌクレオチドの長鎖（ポリＡ領域）は、通常、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に付加され、分子の安定性を増加させる。転写の直後に、転写産物の３’端を切断して３’－ヒドロキシを遊離する。次いで、ポリＡポリメラーゼは、アデノシンヌクレオチドの鎖をＲＮＡに付加する。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、１００～２５０残基の間の長さのポリＡ領域を付加する。理論に拘束されないが、ポリＡ領域は、本開示の核酸分子に様々な利点を付与することができると考えられる。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリアデニル化シグナルを含む。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、１つ以上のポリアデニル化（ポリＡ）領域を含む。いくつかの実施形態では、ポリＡ領域は、完全にアデニンヌクレオチドまたはその機能的類似体からなる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、その３’末端に少なくとも１つのポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、その５’末端に少なくとも１つのポリＡ領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、その５’末端に少なくとも１つのポリＡ領域、及びその３’末端に少なくとも１つのポリＡ領域を含む。
本開示によれば、ポリＡ領域は、異なる実施形態では、長さを変えることができる。特に、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも３０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも３５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも４５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも５５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも６０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも６５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも７５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも８０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも８５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも９０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも９５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１１０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１２０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１３０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１４０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１６０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１７０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１８０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１９０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２２５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２７５ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも３００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも３５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも４００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも４５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも５００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも６００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも７００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも８００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも９００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１０００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１１００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１２００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１３００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１４００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１５００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１６００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１７００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１８００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも１９００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２０００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２２５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２５００ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも２７５０ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子のポリＡ領域は、少なくとも３０００ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態では、核酸分子中のポリＡ領域の長さは、核酸分子の全長、またはその一部（例えば、コード領域の長さ、または核酸分子のオープンリーディングフレームの長さなど）に基づいて選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ポリＡ領域は、ポリＡ領域を含む核酸分子の全長の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上を占める。
理論に束縛されないが、特定のＲＮＡ結合タンパク質は、ｍＲＮＡ分子の３’末端に位置するポリＡ領域に結合することができると考えられる。これらのポリＡ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）は、細胞における翻訳開始機構と相互作用すること、及び／または３’ポリＡテールを分解から保護することなど、ｍＲＮＡ発現を調節することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）のための少なくとも１つの結合部位を含む。他の実施形態では、核酸分子は、送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子）にロードされる前に、ＰＡＢＰと共役または複合体形成されている。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ－Ｇカルテットを含む。Ｇカルテットは、ＤＮＡ及びＲＮＡの両方においてＧリッチ配列によって形成され得る４つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態では、Ｇカルテットは、ポリＡ領域の末端に組み込まれる。結果として得られるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、安定性、タンパク質産生、及び半減期を含む他のパラメータについて様々な時点でアッセイされ得る。ポリＡ－Ｇカルテット構造が、１２０ヌクレオチドのポリＡ領域のみを使用して見られるタンパク質産生の少なくとも７５％に等しいタンパク質産生をもたらすことが発見された。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ領域を含み得、３’安定化領域の付加によって安定化され得る。いくつかの実施形態では、核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）を安定化するために使用され得る３’安定化領域は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１０３６５９号に記載されるポリＡまたはポリＡ－Ｇカルテット構造を含み、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、本開示の核酸分子に関連して使用され得る３’安定化領域は、３’－デオキシアデノシン（コルディセピン）、３’－デオキシウリジン、３’－デオキシシトシン、３’－デオキシグアノシン、３’－デオキシチミン、２’，３’－ジデオキシアデノシン、２’，３’－ジデオキシウリジン、２’，３’－ジデオキシシトシン、２’，３’－ジデオキシグアノシン、２’，３’－ジデオキシチミンなどの２’，３’－ジデオキシヌクレオシド、２’－デオキシヌクレオシド、またはＯ－メチルヌクレオシド、３’－デオキシヌクレオシド、２’，３’－ジデオキシヌクレオシド、３’－Ｏ－メチルヌクレオシド、３’－Ｏ－エチルヌクレオシド、３’－アラビノシド、ならびに当該技術分野で既知の及び／または本明細書記載される他の代替ヌクレオシドなどであるがこれらに限定されない鎖終結ヌクレオシドを含む。
二次構造
理論に拘束されないが、ステムループ構造は、ＲＮＡフォールディングを指向し、核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）の構造的安定性を保護し、ＲＮＡ結合タンパク質の認識部位を提供し、酵素反応の基質として機能し得ることが考えられる。例えば、ｍｉＲ配列及び／またはＴＥＥ配列の組み込みは、翻訳を増加及び／または減少させ得るステムループ領域の形状を変化させる（Ｋｅｄｄｅ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｕｍｉｌｉｏ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＲＮＡ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｐ２７－３’ＵＴＲ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍｉＲ－２２１ ａｎｄ ｍｉＲ－２２２ ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ．Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０ Ｏｃｔ；１２（１０）：１０１４－２０、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）またはその一部は、ヒストンステムループなどであるがこれに限定されない、ステムループ構造をとり得る。いくつかの実施形態では、ステムループ構造は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１０３６５９号に記載されるものなどであるがこれに限定されない長さが約２５または約２６ヌクレオチドであるステムループ配列から形成され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ステムループ配列のさらなる例としては、国際特許公開第ＷＯ２０１２／０１９７８０号及び国際特許公開第ＷＯ２０１５０２６６７号に記載されるものが挙げられ、それらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ステムループ配列は、本明細書に記載のＴＥＥを含む。いくつかの実施形態では、ステムループ配列は、本明細書に記載のｍｉＲ配列を含む。特定の実施形態では、ステムループ配列は、ｍｉＲ－１２２シード配列を含み得る。特定の実施形態では、核酸分子は、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号１）を含む。他の実施形態では、核酸分子は、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号２）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、核酸分子におけるコード領域の上流（５’末端へ）に位置するステムループ配列を含む。いくつかの実施形態では、ステムループ配列は、核酸分子の５’－ＵＴＲ内に位置する。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）は、核酸分子内のコード領域の下流（３’末端へ）に位置するステムループ配列を含む。いくつかの実施形態では、ステムループ配列は、核酸分子の３’－ＵＴＲ内に位置する。いくつかの場合でが、核酸分子は、２つ以上のステムループ配列を含有し得る。いくつかの実施形態では、核酸分子は、５’－ＵＴＲにおける少なくとも１つのステムループ配列、及び３’－ＵＴＲにおける少なくとも１つのステムループ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ステムループ構造を含む核酸分子は、安定化領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、安定化領域は、分解を遅らせ、したがって核酸分子の半減期を増加させるように機能する、少なくとも１つの鎖終結ヌクレオシドを含む。本開示と関連して使用され得る例示的な鎖終結ヌクレオシドとしては、３’－デオキシアデノシン（コルディセピン）、３’－デオキシウリジン、３’－デオキシシトシン、３’－デオキシグアノシン、３’－デオキシチミン、２’，３’－ジデオキシアデノシン、２’，３’－ジデオキシウリジン、２’，３’－ジデオキシシトシン、２’，３’－ジデオキシグアノシン、２’，３’－ジデオキシチミンなどの２’，３’－ジデオキシヌクレオシド、２’－デオキシヌクレオシド、またはＯ－メチルヌクレオシド、３’－デオキシヌクレオシド、２’，３’－ジデオキシヌクレオシド、３’－Ｏ－メチルヌクレオシド、３’－Ｏ－エチルヌクレオシド、３’－アラビノシド、ならびに当該技術分野で既知の及び／または本明細書記載される他の代替ヌクレオシドを含む。他の実施形態では、ステムループ構造は、オリゴ（Ｕ）の付加を防止及び／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’領域への改変によって安定化され得る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１０３６５９号）。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、少なくとも１つのステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含む。少なくとも１つのステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含むポリヌクレオチド配列の非限定的な例として、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９７号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２９号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０５００号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２７号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９８号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２６号、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９９号及び国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２８号に記載されるものが挙げられ、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含む核酸分子は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９９号及び国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２８号に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原性抗原またはその断片をコードすることができ、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含む核酸分子は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９７号及び国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２９号に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードすることができ、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含む核酸分子は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０５００号及び国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２７号に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードすることができ、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ステムループ配列及びポリＡ領域またはポリアデニル化シグナルを含む核酸分子は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０４９８号及び国際特許公開第ＷＯ２０１３／１２０６２６号に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルギー性抗原または自己免疫性自己抗原をコードすることができ、その各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
機能的ヌクレオチド類似体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペイロード核酸分子は、Ａ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、及びＴ（チミジン）から選択される標準的なヌクレオチドのみを含有する。理論に拘束されないが、特定の機能的ヌクレオチド類似体は、核酸分子に有用な性質を付与することができると考えられる。本開示の文脈において有用な性質などの例としては、核酸分子の安定性の増加、先天性免疫応答の誘導における核酸分子の免疫原性の低減、核酸分子によってコードされるタンパク質の産生の増強、核酸分子の細胞内送達及び／または保持の増加、及び／または核酸分子の細胞毒性の低減などが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、いくつかの実施形態では、ペイロード核酸分子は、本明細書に記載の少なくとも１つの機能的ヌクレオチド類似体を含む。いくつかの実施形態では、機能的ヌクレオチド類似体は、核酸塩基、糖基、及び／またはリン酸基への少なくとも１つの化学修飾を含む。したがって、少なくとも１つの機能的ヌクレオチド類似体を含むペイロード核酸分子は、核酸塩基、糖基、及び／またはヌクレオシド間連結への少なくとも１つの化学修飾を含有する。核酸分子の核酸塩基、糖基、またはヌクレオシド間連結への例示的な化学修飾が、本明細書で提供される。
本明細書に記載されるように、ペイロード核酸分子におけるすべてのヌクレオチドの０％～１００％の範囲は、本明細書に記載の機能的ヌクレオチド類似体であり得る。例えば、様々な実施形態では、核酸分子におけるすべてのヌクレオチドの約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約５０％、約１％～約６０％、約１％～約７０％、約１％～約８０％、約１％～約９０％、約１％～約９５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約１０％～約９５％、約１０％～約１００％、約２０％～約２５％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約２０％～約９５％、約２０％～約１００％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９５％、約５０％～約１００％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９５％、約７０％～約１００％、約８０％～約９０％、約８０％～約９５％、約８０％～約１００％、約９０％～約９５％、約９０％～約１００％、または約９５％～約１００％が、本明細書に記載の機能的ヌクレオチド類似体である。これらの実施形態のいずれにおいても、機能的ヌクレオチド類似体は、５’末端、３’末端、及び／または１つ以上の内部位置を含む、核酸分子の任意の位置（複数可）に存在することができる。いくつかの実施形態では、単一の核酸分子は、異なる糖修飾、異なる核酸塩基修飾、及び／または異なる種類のヌクレオシド間連結（例えば、骨格構造）を含有し得る。
本明細書に記載されるように、ペイロード核酸分子におけるある種のすべてのヌクレオチド（例えば、ある種としてのすべてのプリン含有ヌクレオチド、またはある種としてすべてのピリミジン含有ヌクレオチド、またはある種としてすべてのＡ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、もしくはＵ）の０％～１００％の範囲は、本明細書に記載される機能的ヌクレオチド類似体であり得る。例えば、様々な実施形態では、核酸分子におけるある種のヌクレオチドの約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約５０％、約１％～約６０％、約１％～約７０％、約１％～約８０％、約１％～約９０％、約１％～約９５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約１０％～約９５％、約１０％～約１００％、約２０％～約２５％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約２０％～約９５％、約２０％～約１００％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９５％、約５０％～約１００％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９５％、約７０％～約１００％、約８０％～約９０％、約８０％～約９５％、約８０％～約１００％、約９０％～約９５％、約９０％～約１００％、または約９５％～約１００％が、本明細書に記載の機能的ヌクレオチド類似体である。これらの実施形態のいずれにおいても、機能的ヌクレオチド類似体は、５’末端、３’末端、及び／または１つ以上の内部位置を含む、核酸分子の任意の位置（複数可）に存在することができる。いくつかの実施形態では、単一の核酸分子は、異なる糖修飾、異なる核酸塩基修飾、及び／または異なる種類のヌクレオシド間連結（例えば、骨格構造）を含有し得る。
核酸塩基への修飾
いくつかの実施形態では、機能的ヌクレオチド類似体は、非標準的な核酸塩基を含有する。いくつかの実施形態では、ヌクレオチドにおける標準的な核酸塩基（例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、及びシトシン）は、修飾または置換されて、ヌクレオチドの１つ以上の機能的類似体を提供し得る。核酸塩基への例示的な修飾には、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び／またはチオ置換、１つ以上の縮合もしくは開環、酸化、及び／または還元を含むが、これらに限定されない、１つ以上の置換または修飾が含まれる。
いくつかの実施形態では、非標準的な核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、プソイドウリジン（ψ）、ピリジン－４－オンリボヌクレオシド、５－アザ－ウラシル、６－アザ－ウラシル、２－チオ－５－アザ－ウラシル、２－チオ－ウラシル（ｓ２Ｕ）、４－チオ－ウラシル（ｓ４Ｕ）、４－チオ－プソイドウリジン、２－チオ－プソイドウリジン、５－ヒドロキシ－ウラシル（ｈｏ５Ｕ）、５－アミノアリル－ウラシル、５－ハロ－ウラシル（例えば、５－ヨード－ウラシルまたは５－ブロモ－ウラシル）、３－メチル－ウラシル（ｍ３Ｕ）、５－メトキシ－ウラシル（ｍｏ５Ｕ）、ウラシル５－オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウラシル５－オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５－カルボキシメチル－ウラシル（ｃｍ５Ｕ）、１－カルボキシメチル－プソイドウリジン、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウラシル（ｃｈｍ５Ｕ）、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウラシルメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－ウラシル（ｍｃｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－２－チオ－ウラシル（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５－アミノメチル－２－チオ－ウラシル（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－ウラシル（ｍｎｍ５Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－チオ－ウラシル（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－セレノ－ウラシル（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５－カルバモイルメチル－ウラシル（ｎｃｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－ウラシル（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオ－ウラシル（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－プロピニル－ウラシル、１－プロピニル－プソイドウラシル、５－タウリノメチル－ウラシル（τｍ５Ｕ）、１－タウリノメチル－プソイドウリジン、５－タウリノメチル－２－チオ－ウラシル（τｍ５５ｓ２Ｕ）、１－タウリノメチル－４－チオ－プソイドウリジン、５－メチル－ウラシル（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１－メチル－プソイドウリジン（ｍ１ψ）、１－エチル－プソイドウリジン（Ｅｔ１ψ）、５－メチル－２－チオウラシル（ｍ５ｓ２Ｕ）、１－メチル－４－チオ－プソイドウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、３－メチル－プソイドウリジン（ｍ３ψ）、２－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、ジヒドロウラシル（Ｄ）、ジヒドロプソイドウリジン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチル－ジヒドロウラシル（ｍ５Ｄ）、２－チオ－ジヒドロウラシル、２－チオ－ジヒドロプソイドウリジン、２－メトキシ－ウラシル、２－メトキシ－４－チオ－ウラシル、４－メトキシ－プソイドウリジン、４－メトキシ－２－チオ－プソイドウリジン、Ｎ１－メチル－プソイドウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウラシル（ａｃｐ３Ｕ）、１－メチル－３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）プソイドウリジン（ａｃｐ３ψ）、５－（イソペンテニルアミノメチル）ウラシル（ｍ５Ｕ）、５－（イソペンテニルアミノメットヒル）－２－チオ－ウラシル（ｍ５ｓ２Ｕ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２－チオ－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５－メトキシカルボニルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５－カルバモイルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、及び５－（イソペンテニルアミノメチル）－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１－チオ－ウラシル、デオキシチミジン、５－（２－カルボメトキシビニル）－ウラシル、５－（カルバモイルヒドロキシメチル）－ウラシル、５－カルバモイルメチル－２－チオ－ウラシル、５－カルボキシメチル－２－チオ－ウラシル、５－シアノメチル－ウラシル、５－メトキシ－２－チオ－ウラシル、及び５－［３－（１－Ｅ－プロペニルアミノ）］ウラシルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、非標準的な核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、５－アザ－シトシン、６－アザ－シトシン、プソイドイソシトシン、３－メチル－シトシン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４－アセチル－シトシン（ａｃ４Ｃ）、５－ホルミル－シトシン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４－メチル－シトシン（ｍ４Ｃ）、５－メチル－シトシン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シトシン（例えば、５－ヨード－シトシン）、５－ヒドロキシメチル－シトシン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－プソイドイソシチジン、ピロロ－シトシン、ピロロ－プソイドイソシチジン、２－チオ－シトシン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジン、４－チオ－プソイドイソシチジン、４－チオ－１－メチル－プソイドイソシチジン、４－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドイソシチジン、１－メチル－１－デアザ－プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５－アザ－ゼブラリン、５－メチル－ゼブラリン、５－アザ－２－チオ－ゼブラリン、２－チオ－ゼブラリン、２－メトキシ－シトシン、２－メトキシ－５－メチル－シトシン、４－メトキシ－プソイドイソシチジン、４－メトキシ－１－メチル－プソイドイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４－アセチル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５－ホルミル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ｆＳＣｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’－Ｏ－トリメチル－シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１－チオ－シトシン、５－ヒドロキシ－シトシン、５－（３－アジドプロピル）－シトシン、及び５－（２－アジドエチル）－シトシンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、非標準的な核酸塩基は、修飾アデニンである。代替のアデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、２－アミノ－プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノ－６－ハロ－プリン（例えば、２－アミノ－６－クロロ－プリン）、６－ハロ－プリン（例えば、６－クロロ－プリン）、２－アミノ－６－メチル－プリン、８－アジド－アデニン、７－デアザ－アデニン、７－デアザ－８－アザ－アデニン、７－デアザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－８－アザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－２，６－ジアミノプリン、１－メチル－アデニン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチ－アデニン（ｍ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－メチル－アデニン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６－イソペンテニル－アデニン（ｉ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニル－アデニン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｉｏ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６－グリシニルカルバモイル－アデニン（ｇ６Ａ）、Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデニン（ｔ６Ａ）、Ｎ６－メチル－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデニン（ｍ６ｔ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデニン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６－ジメチル－アデニン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデニン（ｈｎ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデニン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６－アセチル－アデニン（ａｃ６Ａ）、７－メチル－アデニン、２－メチルチオ－アデニン、２－メトキシ－アデニン、Ｎ６，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’－Ｏ－トリメチル－アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２－アミノ－Ｎ６－メチル－プリン、１－チオ－アデニン、８－アジド－アデニン、Ｎ６－（１９－アミノ－ペンタオキサノナデシル）－アデニン、２，８－ジメチル－アデニン、Ｎ６－ホルミル－アデニン、及びＮ６－ヒドロキシメチル－アデニンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、非標準的な核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４－デメチル－ワイオシン（ｉｍＧ－１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ）、低修飾ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ＊）、７－デアザ－グアニン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル－キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル－キューオシン（ｍａｎＱ）、７－シアノ－７－デアザ－グアニン（ｐｒｅＱＯ）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアニン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７－デアザ－８－アザ－グアニン、６－チオ－グアニン、６－チオ－７－デアザ－グアニン、６－チオ－７－デアザ－８－アザ－グアニン、７－メチル－グアニン（ｍ７Ｇ）、６－チオ－７－メチル－グアニン、７－メチル－イノシン、６－メトキシ－グアニン、１－メチル－グアニン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２－メチル－グアニン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－グアニン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７－ジメチル－グアニン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７－ジメチルグアニン（ｍ２，２，７Ｇ）、８－オキソ－グアニン、７－メチル－８－オキソ－グアニン、１－メチル－６－チオ－グアニン、Ｎ２－メチル－６－チオ－グアニン、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－６－チオ－グアニン、Ｎ２－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアニン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２－ダイムチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７－ジメチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’－Ｏ－メチル－イノシン（Ｉｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－イノシン（ｍ１Ｉｍ）、１－チオ－グアニン、及びＯ－６－メチル－グアニンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、機能的ヌクレオチドアナログの非標準的な核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、非標準的な核酸塩基は、修飾アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンであり得る。他の実施形態では、非標準的な核酸塩基は、例えば、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニルウラシル及びシトシン、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ（例えば、８－ブロモ）、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキシル、８－ヒドロキシ及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオメチル及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、デアザグアニン、７－デアザグアニン、３－デアザグアニン、デアザアデニン、７－デアザアデニン、３－デアザアデニン、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、イミダゾ［１，５－ａ］１，３，５トリアジノン、９－デアザプリン、イミダゾ［４，５－ｄ］ピラジン、チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、ピラジン－２－オン、１，２，４－トリアジン、ピリダジン、または１，３，５トリアジンを含む塩基の天然に生じる及び合成の誘導体も含み得る。
糖への修飾
いくつかの実施形態では、機能的ヌクレオチド類似体は、非標準的な糖基を含有する。様々な実施形態では、非標準的な糖基は、ハロ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキル基、アミノアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、アジド基、アリール基、アミノアルキル基、アミノアルケニル基、アミノアルキニル基などの１つ以上の置換を有する５炭素または６炭素糖（例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体）であり得る。
概して、ＲＮＡ分子は、酸素を有する５員環である、リボース糖基を含む。例示的な非限定的な代替ヌクレオチドは、リボース中の酸素の置き換え（例えば、Ｓ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンでの）、二重結合の付加（例えば、リボースをシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置き換える）、リボースの環収縮（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成する）、リボースの環拡大（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、及びモルホリノ（ホスホルアミデート骨格も有する）などについて、追加の炭素またはヘテロ原子を有する６または７員環を形成する）、多環式形態（例えば、トリシクロ及びグリコール核酸（ＧＮＡ）などの「アンロック」形態（例えば、リボースがホスホジエステル結合に結合したグリコール単位によって置き換えられる、Ｒ－ＧＮＡまたはＳ－ＧＮＡ））、トレオース核酸（リボースがα－Ｌ－トレオフラノシル－（３’→２’）で置き換えられる、ＴＮＡ）、及びペプチド核酸（２－アミノ－エチル－グリシン連結がリボース及びホスホジエステル骨格に置き換わる、ＰＮＡ）を含む。
いくつかの実施形態では、糖基は、リボースにおける対応する炭素の反対の立体化学配置を有する１つ以上の炭素を含有する。したがって、核酸分子は、例えば、アラビノースまたはＬ－リボースを糖として含有するヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸分子は、少なくとも１つのヌクレオシドを含み、糖は、Ｌ－リボース、２’－Ｏ－メチルリボース、２’－フルオロリボース、アラビノース、ヘキシトール、ＬＮＡ、またはＰＮＡである。
ヌクレオシド間連結の修飾
いくつかの実施形態では、本開示のペイロード核酸分子は、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間連結（例えば、ホスフェート骨格）を含み得る。骨格リン酸基は、１つ以上の酸素原子を異なる置換基で置き換えることによって改変され得る。
いくつかの実施形態では、機能的ヌクレオチド類似体は、本明細書に記載の別のヌクレオシド間連結での未改変リン酸部分の置き換えを含むことができる。代替のリン酸基の例には、限定されないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホルアミデート、ホスホロジアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、及びホスホトリエステルが含まれる。ホスホロジチオエートは、両方の非結合性酸素を硫黄に置き換えている。リン酸リンカーを、連結された酸素を、窒素（架橋されたホスホルアミデート）、硫黄（架橋されたホスホロチオエート）、及び炭素（架橋されたメチレン－ホスホネート）で置き換えることによっても改変させることもできる。
代替ヌクレオシド及びヌクレオチドは、非架橋酸素のうちの１つ以上を、ボラン部分（ＢＨ３）、硫黄（チオ）、メチル、エチル、及び／またはメトキシで置き換えることを含み得る。非限定的な例として、同じ位置にある２つの非架橋酸素（例えば、アルファ（α）、ベータ（β）、またはガンマ（γ）位置）は、硫黄（チオ）及びメトキシで置き換えられ得る。ホスフェート部分の位置における酸素原子のうちの１つ以上（例えば、α－チオホスフェート）の置き換えは、不自然なホスホロチオエート骨格連結を介してＲＮＡ及びＤＮＡに安定性（エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼに対するなど）を付与するために提供される。ホスホロチオエートＤＮＡ及びＲＮＡは、ヌクレアーゼ耐性が増加し、その後、細胞環境において半減期が長くなる。
リン原子を含有しないヌクレオシド間連結を含む、本開示に従って用いられ得る他のヌクレオシド間連結は、本明細書に記載されている。
本開示に関連して使用され得る核酸分子（例えば、ｍＲＮＡ）、組成物、製剤及び／またはそれに関連する方法のさらなる例としては、ＷＯ２００２／０９８４４３、ＷＯ２００３／０５１４０１、ＷＯ２００８／０５２７７０、ＷＯ２００９１２７２３０、ＷＯ２００６１２２８２８、ＷＯ２００８／０８３９４９、ＷＯ２０１００８８９２７、ＷＯ２０１０／０３７５３９、ＷＯ２００４／００４７４３、ＷＯ２００５／０１６３７６、ＷＯ２００６／０２４５１８、ＷＯ２００７／０９５９７６、ＷＯ２００８／０１４９７９、ＷＯ２００８／０７７５９２、ＷＯ２００９／０３０４８１、ＷＯ２００９／０９５２２６、ＷＯ２０１１０６９５８６、ＷＯ２０１１０２６６４１、ＷＯ２０１１／１４４３５８、ＷＯ２０１２０１９７８０、ＷＯ２０１２０１３３２６、ＷＯ２０１２０８９３３８、ＷＯ２０１２１１３５１３、ＷＯ２０１２１１６８１１、ＷＯ２０１２１１６８１０、ＷＯ２０１３１１３５０２、ＷＯ２０１３１１３５０１、ＷＯ２０１３１１３７３６、ＷＯ２０１３１４３６９８、ＷＯ２０１３１４３６９９、ＷＯ２０１３１４３７００、ＷＯ２０１３／１２０６２６、ＷＯ２０１３１２０６２７、ＷＯ２０１３１２０６２８、ＷＯ２０１３１２０６２９、ＷＯ２０１３１７４４０９、ＷＯ２０１４１２７９１７、ＷＯ２０１５／０２４６６９、ＷＯ２０１５／０２４６６８、ＷＯ２０１５／０２４６６７、ＷＯ２０１５／０２４６６５、ＷＯ２０１５／０２４６６６、ＷＯ２０１５／０２４６６４、ＷＯ２０１５１０１４１５、ＷＯ２０１５１０１４１４、ＷＯ２０１５０２４６６７、ＷＯ２０１５０６２７３８、ＷＯ２０１５１０１４１６において記載されるものを含み、それらの各々の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
５．５ 製剤
本開示によれば、本明細書に記載のナノ粒子組成物は、少なくとも１つの脂質構成要素と、治療剤及び／または予防剤などの１つ以上の追加の構成要素とを含み得る。ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び／または１つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使用の容易さ、可用性、または他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質構成要素は、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びそれらの部分式）のうちの１つによる脂質、リン脂質（不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質、及び構造的脂質を含み得る。脂質構成要素の要素は、特定の画分で提供され得る。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される陽イオン性またはイオン化可能な脂質化合物、治療剤、及び１つ以上の賦形剤を含むナノ粒子組成物である。一実施形態では、陽イオン性またはイオン化可能な脂質化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びその部分式）のうちの１つによる化合物と、任意選択で、１つ以上の追加のイオン化可能な脂質化合物と、を含む。一実施形態では、１つ以上の賦形剤は、中性脂質、ステロイド、及びポリマー共役脂質から選択される。一実施形態では、治療剤は、脂質ナノ粒子内にカプセル化されるか、または脂質ナノ粒子と会合される。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下を含むナノ粒子組成物（脂質ナノ粒子）である。
ｉ）４０～５０モルパーセントの陽イオン性脂質、
ｉｉ）中性脂質、
ｉｉｉ）ステロイド、
ｉｖ）ポリマー共役脂質、及び
ｖ）治療剤。
本明細書で使用する場合、「モルパーセント」は、ＬＮＰにおけるすべての脂質構成要素（すなわち、陽イオン性脂質（複数可）、中性脂質、ステロイド、及びポリマー共役脂質の総モル）の総モルに対する構成要素のモルの割合を指す。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、４１～４９モルパーセント、４１～４８モルパーセント、４２～４８モルパーセント、４３～４８モルパーセント、４４～４８モルパーセント、４５～４８モルパーセント、４６～４８モルパーセント、または４７．２～４７．８モルパーセントの陽イオン性脂質を含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、約４７．０、４７．１、４７．２、４７．３、４７．４、４７．５、４７．６、４７．７、４７．８、４７．９または４８．０モルパーセントの陽イオン性脂質を含む。
一実施形態では、中性脂質は、５から１５モルパーセント、７から１３モルパーセント、または９から１１モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、中性脂質は、約９．５、１０、または１０．５モルパーセントの濃度で存在する。一実施形態では、陽イオン性脂質対中性脂質のモル比は、約４．１：１．０～約４．９：１．０、約４．５：１．０～約４．８：１．０、または約４．７：１．０～４．８：１．０の範囲である。
一実施形態では、ステロイドは、３９～４９モルパーセント、４０～４６モルパーセント、４０～４４モルパーセント、４０～４２モルパーセント、４２～４４モルパーセント、または４４～４６モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、ステロイドは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６モルパーセントの濃度で存在する。一実施形態では、陽イオン性脂質対ステロイドのモル比は、１．０：０．９～１．０：１．２、または１．０：１．０～１．０：１．２の範囲である。一実施形態では、ステロイドはコレステロールである。
一実施形態では、ＬＮＰ中の治療剤対脂質の比（すなわち、Ｎ／Ｐは、Ｎは陽イオン性脂質のモルを表し、Ｐは核酸骨格の一部として存在するホスフェートのモルを表す）は、２：１～３０：１、例えば３：１～２２：１の範囲である。一実施形態では、Ｎ／Ｐは、６：１～２０：１または２：１～１２：１の範囲である。例示的なＮ／Ｐ範囲は、約３：１を含む。約６：１、約１２：１及び約２２：１。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下を含む脂質ナノ粒子である。
ｉ）６．０を超える有効なｐＫａを有する陽イオン性脂質、ｉｉ）５～１５モルパーセントの中性脂質、
ｉｉｉ）１～１５モルパーセントの陰イオン性脂質、
ｉｖ）３０～４５モルパーセントのステロイド、
ｖ）ポリマー共役脂質、及び
ｖｉ）治療剤、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、
脂質ナノ粒子内に存在する脂質の総モルに基づいて、モルパーセントが決定される。
一実施形態では、陽イオン性脂質は、生理学的ｐＨなどの選択されたｐＨで正味の正電荷を担持するいくつかの脂質種のうちのいずれかであり得る。例示的な陽イオン性脂質は、本明細書に以下に記載される。一実施形態では、陽イオン性脂質は、６．２５超のｐＫａを有する。一実施形態では、陽イオン性脂質は、６．５超のｐＫａを有する。一実施形態では、陽イオン性脂質は、６．１超、６．２超、６．３超、６．３５超、６．４超、６．４５超、６．５５超、６．６超、６．６５超、または６．７超のｐＫａを有する。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、４０～４５モルパーセントの陽イオン性脂質を含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、４５～５０モルパーセントの陽イオン性脂質を含む。
一実施形態では、陽イオン性脂質対中性脂質のモル比は、約２：１～約８：１の範囲である。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、５～１０モルパーセントの中性脂質を含む。
例示的な陰イオン性脂質には、ホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）または１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－（１’－ラック－グリセロール）（ＤＳＰＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、１～１０モルパーセントの陰イオン性脂質を含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、１～５モルパーセントの陰イオン性脂質を含む。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、１～９モルパーセント、１～８モルパーセント、１～７モルパーセント、または１～６モルパーセントの陰イオン性脂質を含む。一実施形態では、陰イオン性脂質と中性脂質のモル比は、１：１～１：１０の範囲である。
一実施形態では、ステロイドは、コレステロールである。一実施形態では、陽イオン性脂質対コレステロールのモル比は、約５：１～１：１の範囲である。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、３２～４０モルパーセントのステロイドを含む。
一実施形態では、中性脂質のモルパーセント及び陰イオン性脂質のモルパーセントの合計は、５～１５モルパーセントの範囲である。一実施形態では、中性脂質のモルパーセント及び陰イオン性脂質のモルパーセントの合計は、７～１２モルパーセントの範囲である。
一実施形態では、陰イオン性脂質と中性脂質のモル比は、１：１～１：１０の範囲である。一実施形態では、中性脂質のモルパーセント及びステロイドのモルパーセントの合計は、３５～４５モルパーセントの範囲である。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、以下を含む。
ｉ）４５～５５モルパーセントの陽イオン性脂質、
ｉｉ）５～１０モルパーセントの中性脂質、
ｉｉｉ）１～５モルパーセントの陰イオン性脂質、及び
ｉｖ）３２～４０モルパーセントのステロイド。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、１．０～２．５モルパーセントの共役脂質を含む。一実施形態では、ポリマー共役脂質は、約１．５モルパーセントの濃度で存在する。
一実施形態では、中性脂質は、５～１５モルパーセント、７～１３モルパーセント、または９～１１モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、中性脂質は、約９．５、１０、または１０．５モルパーセントの濃度で存在する。一実施形態では、陽イオン性脂質対中性脂質のモル比は、約４．１：１．０～約４．９：１．０、約４．５：１．０～約４．８：１．０、または約４．７：１．０～４．８：１．０の範囲である。
一実施形態では、ステロイドはコレステロールである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、３９～４９モルパーセント、４０～４６モルパーセント、４０～４４モルパーセント、４０～４２モルパーセント、４２～４４モルパーセント、または４４～４６モルパーセントの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、ステロイドは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６モルパーセントの濃度で存在する。いくつか実施形態では、陽イオン性脂質対ステロイドのモル比は、１．０：０．９～１．０：１．２、または１．０：１．０～１．０：１．２の範囲である。
一実施形態では、カチオン性脂質対ステロイドのモル比は、５：１～１：１の範囲である。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、１．０～２．５モルパーセントの共役脂質を含む。一実施形態では、ポリマー共役脂質は、約１．５モルパーセントの濃度で存在する。
一実施形態では、陽イオン性脂質対ポリマー共役脂質のモル比は、約１００：１～約２０：１の範囲である。一実施形態では、陽イオン性脂質対ポリマー共役脂質のモル比は、約３５：１～約２５：１の範囲である。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、５０ｎｍ～１００ｎｍ、または６０ｎｍ～８５ｎｍの範囲の平均直径を有する。
一実施形態では、組成物は、本明細書で提供される陽イオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ脂質、ならびにｍＲＮＡを含む。一実施形態では、本明細書で提供する陽イオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－脂質は、約５０：１０：３８．５：１．５のモル比である。
ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、哺乳動物の体内の特定の細胞、組織、臓器、またはそれらの系もしくは群にＲＮＡなどの治療剤及び／または予防剤を送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的性質は、特定の身体標的に対する選択性を増加させるために改変され得る。例えば、粒径は、種々の臓器の開窓サイズに基づいて調整され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療剤及び／または予防剤は、所望の送達標的（複数可）に基づいて選択され得る。例えば、治療剤及び／または予防剤は、特定の適応症、状態、疾患または障害に対して、及び／または特定の細胞、組織、臓器、またはその系または群への送達に対して選択され得る（例えば、局所的または特異的送達）。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、細胞内で翻訳されて目的のポリペプチドを産生することができる目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。かかる組成物は、特定の臓器に特異的に送達されるように設計され得る。特定の実施形態では、組成物は、哺乳動物肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的及び／または用途、または他の性質、ならびに治療剤及び／または予防剤の性質に依存し得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、及び他の特性に依存し得る。ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤及び他の要素（例えば、脂質）の相対量も変化し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中の脂質構成要素対治療剤及び／または予防剤の重量／重量比は、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、及び６０：１などの約５：１～約６０：１であり得る。例えば、脂質構成要素対治療剤及び／または予防剤の重量／重量比は、約１０：１～約４０：１であり得る。特定の実施形態では、重量／重量比は、約２０：１である。ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外可視分光法）を使用して測定され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡを含み、１つ以上のＲＮＡ、脂質、及びそれらの量は、特定のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、１つ以上の脂質中の窒素原子対ＲＮＡ中のホスフェート基の数のモル比を指す。いくつかの実施形態では、より低いＮ：Ｐ比が選択される。１つ以上のＲＮＡ、脂質、及びそれらの量は、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１などの約２：１～約３０：１のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約２：１～約８：１であり得る。他の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約５：１～約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であり得る。
ナノ粒子組成物の物理的性質は、その構成要素に依存し得る。例えば、構造的脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造的脂質を含むナノ粒子組成物と比較して、異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その構成要素の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、リン脂質のより高いモル分率を含むナノ粒子組成物は、リン脂質のより低いモル分率を含むナノ粒子組成物とは異なる特性を有し得る。特性は、ナノ粒子組成物の調製方法及び条件によっても異なる場合がある。
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特徴付けられ得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用して、ナノ粒子組成物の形態及びサイズ分布を調べることができる。ゼータ電位を測定するために、動的光散乱法または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）を使用し得る。動的光散乱を利用して、粒子サイズを決定することもできる。Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｍ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などの機器を使用して、粒子サイズ、多分散性指数、及びゼータ電位などのナノ粒子組成物の複数の特性も測定し得る。
様々な実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、数十ｎｍ～数百ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍなどの約４０ｎｍ～約１５０ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約９０ｎｍ、約５０ｎｍ～約８０ｎｍ、約５０ｎｍ～約７０ｎｍ、約５０ｎｍ～約６０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１００ｎｍ、約６０ｎｍ～約９０ｎｍ、約６０ｎｍ～約８０ｎｍ、約６０ｎｍ～約７０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約７０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散性指数を使用して、ナノ粒子組成物の均質性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示し得る。小さい（例えば、０．３未満）多分散性指数は、概して、狭い粒子サイズ分布を示す。ナノ粒子組成物は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５などの約０～約０．２５の多分散性指数を有し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の多分散性指数は、約０．１０～約０．２０であり得る。
ナノ粒子組成物のゼータ電位を使用して、組成物の界面動電位を示し得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を説明し得る。より高い荷電種は、体内の細胞、組織、及び他の要素との望ましくない相互作用を生じ可能性があるため、正または負の比較的低い荷電を有するナノ粒子組成物が、概して望ましい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。
治療剤及び／または予防剤のカプセル化の効率は、提供される初期量に対して、調製後にナノ粒子組成物にカプセル化されるか、そうでなければ会合される治療剤及び／または予防剤の量を説明する。カプセル化効率は、高いことが望ましい（例えば、１００％に近い）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または洗剤でナノ粒子組成物を分解する前及び分解した後の、ナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療剤及び／または予防剤の量を比較することによって測定され得る。蛍光を使用して、溶液中の遊離治療剤及び／または予防剤（例えば、ＲＮＡ）の量を測定し得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物について、治療剤及び／または予防剤のカプセル化効率は、少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、カプセル化効率は、少なくとも８０％であり得る。特定の実施形態では、カプセル化効率は、少なくとも９０％であり得る。
ナノ粒子組成物は、任意選択で、１つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤に製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張強さ、硬さ、または密度を有し得る。
５．６ 医薬組成物
本開示に従い、ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、１つ以上の異なる治療剤及び／または予防剤を含む１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物及び薬剤の製剤化及び製造に関する一般的なガイドラインは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００６において入手可能である。従来の賦形剤及び補助成分は、任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の構成要素と不適合であり得る場合を除き、任意の医薬組成物で使用され得る。賦形剤または補助成分は、構成要素とのその組み合わせが任意の望ましくない生物学的効果またはその他の有害な効果をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の構成要素と不適合である可能性がある。
いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の５０％超を構成することができる。例えば、１つ以上の賦形剤または補助成分は、薬学的慣習の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成することができる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用及び獣医学的使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ及び／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａの基準を満たす。
本発明による医薬組成物における１つ以上のナノ粒子組成物、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加成分の相対量は、治療される対象の同一性、大きさ、及び／または状態に依存して、及び／またはさらに組成物が投与される経路に依存して変化し得る。例として、医薬組成物は、０．１％～１００％（重量／重量）の１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
特定の実施形態では、本開示のナノ粒子組成物及び／または医薬組成物は、保管及び／または出荷のために冷蔵または凍結される（例えば、約－１５０℃～約０℃、または約－８０℃～約－２０℃（例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃、または－１５０℃）の温度などの４℃以下の温度で保管される）。例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びそれらの部分式）のうちのいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約－２０℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、または－８０℃で保管及び／または出荷するために冷蔵される溶液である。特定の実施形態では、本開示はまた、約－１５０℃～約０℃、または約－８０℃～約－２０℃などの４℃以下の温度、例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃、もしくは－１５０℃の温度でナノ粒子組成物及び／または医薬組成物を保管することによって、式（Ｉ）～（ＩＶ）（及びそれらの部分式）のうちのいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物及び／または医薬組成物の安定性を増加させる方法に関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物及び／または医薬組成物は、例えば、４℃以下（例えば、約４℃～－２０℃）の温度で、約少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２２ヶ月、または少なくとも２４ヶ月間安定である。一実施形態では、製剤は、約４℃で少なくとも４週間安定化される。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、及びスクロースのうちの１つ以上から選択される薬学的に許容される担体とを含む。特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、約７～８（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、または８．０、または７．５～８、または７～７．８）のｐＨ値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水、及びスクロースを含み、例えば、約－２０℃での保管及び／または出荷に好適な、約７．５～８のｐＨを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物及びＰＢＳを含み、例えば、約４℃以下での保管及び／または出荷に好適な、約７～７．８のｐＨを有する。本開示の文脈における「安定性」、「安定化された」、及び「安定な」とは、所与の製造、準備、輸送、保管、及び／または使用中の条件下、例えば、せん断力、凍結／解凍応力などの応力が加えられた場合の化学的または物理的変化（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など）に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物及び／または医薬組成物の耐性を指す。
１つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物及び／または医薬組成物は、腎臓系などの１つ以上の特定の細胞、組織、臓器、またはそれらの系もしくは群への治療剤及び／または予防剤の送達によって提供される治療効果から利益を得ることができる患者または対象を含む、任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物及びナノ粒子組成物を含む医薬組成物の本明細書で提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物を指向しているが、かかる組成物が、概して、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることは当業者によって理解されるであろう。様々な動物への投与に好適な組成物を提供するために、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾が十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、かかる修飾を、もしあれば、単なる普通の実験で設計及び／または実施することができる。組成物の投与が企図される対象には、ヒト、他の霊長類、ならびにウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／またはラットなどの商業的に関連する哺乳動物を含む他の哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。
１つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学の分野において既知の、または今後開発される任意の方法によって調製され得る。概して、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤及び／または１つ以上の他の補助成分と会合し、次いで、所望または必要に応じて、産物を所望の単回もしくは多回容量単位に分割、成形及び／または梱包することが含まれる。
本開示による医薬組成物は、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、バルクで、調製、梱包、及び／または販売され得る。本明細書で使用される、「単位用量」は、既定量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物）を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、概して、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量及び／または例えば、かかる投薬量の半分もしくは３分の１などのかかる投薬量の便利な画分に等しい。
医薬組成物は、様々な投与の経路及び方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形（例えば、エマルション剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤）、注射剤形、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤）、局所及び／または経皮投与用の剤形（例えば、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、及びパッチ剤）、懸濁剤、粉末剤、及び他の形態で調製され得る。
経口投与及び非経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタンなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、追加の治療剤及び／または予防剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び／または芳香剤などの追加の薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態では、組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／またはそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤、湿潤剤及び／または懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び／または溶媒中、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射用溶液剤、懸濁剤、及び／またはエマルション剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。溶媒または懸濁媒として、無菌固定油が慣習的に用いられている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌保持濾過器に通して濾過することにより、または使用前に無菌水もしくは他の注入可能な無菌培養液中に溶解または分散され得る無菌固体組成物の形態で無菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
本開示は、治療剤及び／または予防薬を哺乳動物の細胞または臓器に送達し、哺乳動物細胞において目的のポリペプチドを産生し、それを必要とする哺乳動物において疾患または障害を治療する方法であって、哺乳動物に投与すること、及び／または治療剤及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物細胞と接触させることを含む方法を特徴とする。
このセクションの実施例は、例示として示されており、限定するために示されているものではない。
一般的な方法。
一般的な分取ＨＰＬＣ法：ＨＰＬＣ精製は、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｒｅ－Ｃ８ ＯＢＤカラムでダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ２７６７で、概して、０．１％ＴＦＡを含有する水を溶媒Ａとして、アセトニトリルを溶媒Ｂとして用いて、実施される。
一般的なＬＣＭＳ法：ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＬＣ－ＭＳ２０２０）システムで実施する。概して、０．１％のギ酸を含有する水を溶媒Ａとして、０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル溶媒Ｂとして用いて、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８でクロマトグラフィーを実施する。
６．１ 実施例１：化合物１の調製。
Figure 2023529522000057
 ステップ１：中間体１－２の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の１－１（１．９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２．１当量）及び２－アミノエタノール（１３２．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で１４４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（石油エーテル／酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ）＝１０／１～４／１）で精製して、無色の油として１－２（１．１ｇ、収率６９％）を得た。
ステップ２：中間体１－３の調製
ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中の１－２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５３５．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させて、茶色の油として１－３（１．０ｇ、粗製）を得た。
ステップ３：中間体１－５の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中のケトン１－４（０．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－アミノエタノール（１．８３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で５時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで、反応混合物を塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）で酸性化した。セライトのパッド上で濾過した後、水及びＥＡで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～０／１）で精製して、無色の油として１－５（３００．０ｍｇ、収率２６％）を得た。
ステップ４：化合物１の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物１（１００．０ｍｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ５２Ｈ）， １．４６－１．６７ （ｍ， １２Ｈ）， １．９５－２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２９－２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４－２．７７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．２８５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３５．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．２ 実施例２：化合物２の調製。
Figure 2023529522000058
 ステップ１：中間体２－２の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中のケトン２－１（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．４ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－アミノエタノール（３．６６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で５時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７６０．０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで、反応混合物を塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）で酸性化した。セライトのパッド上で濾過した後、水及びＥＡで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～０／１）で精製して、黄色の油として２－２（１．５ｇ、収率５２％）を得た。
ステップ２：化合物２の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－２（２１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として化合物２（３５．０ｍｇ、収率８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８０－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９１－１．２０ （ｍ， ４Ｈ），１．２５ （ｓ， ５６Ｈ）， １．５４－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ），１．７９－１．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－３．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８－４．０５ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．９８９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６３．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．３ 実施例３：化合物３の調製。
Figure 2023529522000059
 ステップ１：中間体３－２の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中のケトン３－１（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－アミノエタノール（１．８３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、水及びＥＡで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～０／１）で精製して、無色の油として３－２（５５０．０ｍｇ、３５％収率）を得た。
ステップ２：化合物３の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－２（１８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物３（５３．０ｍｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １５Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６５Ｈ）， １．２４－１．４６ （ｍ， ４Ｈ），１．６－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９－２．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７３－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．５０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．８３４分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７７．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．４ 実施例４：化合物４の調製。
Figure 2023529522000060
 ステップ１：中間体４－２の調製
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の４－１（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロプロパンアミン（１２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物をＥＡ（４０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、４－２（１７０ｍｇ、粗製）を得た。粗産物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：化合物４の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－２（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物４（５８．０ｍｇ、収率１７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ １２Ｈ）， １．２６－１．３９ （ｍ， ５４Ｈ）， １．４３－１．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ２．３０－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１－３．０１（ｍ， ８Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２１．８［Ｍ＋Ｈ］。
６．５ 実施例５：化合物５の調製。
Figure 2023529522000061
 ステップ１：中間体５－２の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中のシクロペンタノン５－１（８４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－アミノエタノール（１．８３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、水及びＥＡで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～０／１）で精製して、無色の油として５－２（４１０ｍｇ、３２％収率）を得た。
ステップ２：化合物５の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－２（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物５（１０．０ｍｇ、収率３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８０－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）， １．２０ （ｍ， ５４Ｈ）， １．５１－１．６１ （ｍ， ４Ｈ） １．６８－１．７９ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５－１．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９－２．５０（ｍ， ４Ｈ） ２．６９－３．１５（ｍ， １０Ｈ）， ３．２７－３．５９（ｍ， ４Ｈ） ３．８９－３．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：２．２２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４９．８［Ｍ＋Ｈ］。
６．６ 実施例６：化合物６の調製。
Figure 2023529522000062
 ステップ１：中間体６－２の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中のシクロオクタノン６－１（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び２－アミノエタノール（１．８３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで、反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、水及びＥＡで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～０／１）で精製して、無色の油として２（９００ｍｇ、収率５２％）を得た。
ステップ２：化合物６の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－２（２０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物６（４０．０ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２６ （ｍ， ５２Ｈ）， １．６２－１．７３ （ｍ， １６Ｈ）， １．９４－１．８５（ｍ， ２Ｈ） ２．１２－２．３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３２－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５－３．３０ （ｍ， ８Ｈ） ３．９６－３．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．８１分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９１．５［Ｍ＋Ｈ］。
６．７ 実施例７：化合物７の調製。
Figure 2023529522000063
 ステップ１：中間体７－２の調製
ヨードベンゼン７－１（０．８１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノエタノール（０．７３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＣｕＣｌ（３９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＨ（０．７３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～１／１）で精製して、黄色の油として７－２（０．５ｇ、９０％収率）を得た。
ステップ２：化合物７の調製
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７－２（１６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物７（６０．０ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７－１．３７ （ｍ， ５５Ｈ）， １．６９ （ｓ， １２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８－３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５５－６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：２．１９３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８５８．２［Ｍ＋Ｈ］。
６．８ 実施例８：化合物８の調製。
Figure 2023529522000064
 ステップ１：中間体８－２の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中の８－１（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びケトン１－４（０．３７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３５５．０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させて、黄色の油として８－２（０．３５ｇ、収率５４％）を得た。
ステップ２：中間体８－３の調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の８－２（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３－ヒドロキシプロパン酸（１．２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＥＡ（０．５６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＥＡ（１００．０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を減圧下で蒸発させて、茶色の油として８－３（４００ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：中間体８－４の調製
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の８－３（０．４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させて、白色の固体として８－４（１７０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：化合物８の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の８－４（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び８－５（１．１７ｇ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として化合物８（４０．０ｍｇ、収率８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８０－０．９０ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９１－０．９８ （ｍ， ２Ｈ），１．３２ （ｓ， ５４Ｈ）， １．３６－１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．７０ （ｍ， １５Ｈ）， １．７７－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．１４９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９１．６［Ｍ＋Ｈ］。
６．９ 実施例９：化合物９の調製。
Figure 2023529522000065
 ステップ１：中間体９－１の調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中の８－１（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びケトン２－１（０．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３５５．０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、水（１０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させて、黄色の油として９－１（０．３５ｇ、収率４８％）を得た。
ステップ２：中間体９－２の調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の９－１（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３－ヒドロキシプロパン酸（１．０ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＥＡ（０．５６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＥＡ（１００．０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を減圧下で蒸発させて、茶色の油として９－２（４００ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：中間体９－３の調製
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の９－２（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させて、白色の固体として９－３（１７０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：化合物９の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の９－３（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び８－５（０．８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物９（２４．０ｍｇ、５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７－１．３８ （ｍ， ５０Ｈ）， １．５２－１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．７９－１．９４ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．２８－２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．７０４分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９１９．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１０ 実施例１０：化合物１０の調製。
Figure 2023529522000066
 ステップ１：中間体１０－１の調製
メタノール（１５．０ｍＬ）中の８－１（２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びケトン３－１（２．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１．１２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、水（２０．０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。撹拌を室温で２０分間続け、次いで反応混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させて、黄色の油として１０－１（１．５２ｇ、収率６０％）を得た。
ステップ２：中間体１０－２の調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１０－１（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び３－ヒドロキシプロパン酸（６７６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（８６９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＥＡ（６８１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＥＡ（１００．０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を減圧下で蒸発させて、茶色の油として１０－２（５９０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：中間体１０－３の調製
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の１０－２（５９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させて、白色の固体として１０－３（４００ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：化合物１０の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の１０－３（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び８－５（１．２２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として化合物１０（９２．０ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７－０．９０ （ｍ， １４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６２Ｈ）， １．４４－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２－１．７２ （ｍ， １２Ｈ）， １．８５－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３－３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．５２０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９３３．９［Ｍ＋Ｈ］。
６．１１ 実施例１１：化合物１１の調製。
Figure 2023529522000067
 ステップ１：中間体１１－１の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物１－１（１０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０２ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＩ（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）によって精製して、黄色の油として１１－１を得た（５ｇ、収率８４％）。
ステップ２：中間体１１－２の調製
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１１－１（５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応物をＨ２下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油として１１－２（４．０ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ３：中間体１１－３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１１－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２－ブロモアセチルブロミド（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として１１－３を得た（２００ｍｇ、収率８５％）。
ステップ４：化合物１１の調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１１－３（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び化合物１－５（８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１１を得た（５０ｍｇ、収率２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２２－１．４６ （ｍ， ５４Ｈ）， １．５０－１．６９ （ｍ， １４Ｈ）， １．７７－２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９８（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．４３１分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４９．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１２ 実施例１２：化合物１２の調製。
Figure 2023529522000068
 ステップ１：中間体１２－１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１１－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－ブロモプロパノイルクロリド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として１２－１を得た（１８５ｍｇ、収率７７％）。
ステップ２：化合物１２の調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中１２－１（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１－５（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１２を得た（１０ｍｇ、収率５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０２－１．４５ （ｍ， ５６Ｈ）， １．５０－１．６７ （ｍ， １３Ｈ）， １．９９－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１－３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９８（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．４９１分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６３．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１３ 実施例１３：化合物１３の調製。
Figure 2023529522000069
 ステップ１：中間体１３－１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１１－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び４－ブロモブタノイルクロリド（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として１３－１を得た（１９１ｍｇ、収率７８％）。
ステップ２：化合物１３の調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中１３－１（１９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１－５（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１３を得た（２１ｍｇ、収率１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．３９－１．４８ （ｍ， ５４Ｈ）， １．５０－１．８３ （ｍ， １５Ｈ）， ２．０２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９８（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．５０３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７７．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１４ 実施例１４：化合物１４の調製。
Figure 2023529522000070
 ステップ１：中間体１４－Ｂの調製
トルエン（２００ｍｌ）中の１４－Ａ（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルメタノール（１０．０ｇ、９３ｍｍｏｌ、０．９当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）の混合物を、６時間還流させ、水を共沸除去した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－Ｂ（２４．２ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ２：中間体１４－２の調製
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１４－１（１２．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２．２２ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を不活性Ｎ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌し、１４－Ｂ（１５．６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－２（１６．８ｇ、収率７２％）を得た。
ステップ３：中間体１４－３の調製
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４－２（１６．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を不活性雰囲気下、室温で添加した。混合物を３０分間攪拌し、１４－Ｂ（７．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－３（１５．０ｇ、６０％収率）を得た。
ステップ４：中間体１４－４の調製
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１４－３（９．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（８．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、還流で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をジメチルベンゼン（１００ｍＬ）中で還流し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－４（５．８ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ５：中間体１４－５の調製
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１４－４（５．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中、１Ｍ、２０ｍＬ）を不活性雰囲気下、－７８℃で添加した。混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－５（２．９ｇ、収率５１．４％）を得た。
ステップ６：中間体１４－６の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１４－５（２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（９２０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（８８０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られたものを水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－６（２．２ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ７：中間体１４－７の調製
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の１４－６（２．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られたものを濾過し、濾液を濃縮して、１４－７（１．５ｇ、粗製）を得た。残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ８：中間体１４－８の調製
トルエン（５０ｍＬ）中の１４－７（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ヘキシルデカン－１－オール（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の混合物を、３時間還流させ、水を共沸除去した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として１４－８（３．２ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ９：化合物１４の調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１４－８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（メチルアミノ）エタノール（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１４（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＣｌ３Ｄ） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２６－１．２８ （ｍ， ６０Ｈ）， １．６２（ｓ， ８Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２８－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９７ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．８３０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８０．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１４と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000071
６．１５ 実施例１５：化合物１５の調製。
Figure 2023529522000072
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１４－８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び１－５（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１５を得た（６ｍｇ、収率３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．３９－１．４８ （ｍ， ５５Ｈ）， １．５０－１．８７ （ｍ， １４Ｈ）， １．９２－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－２．３２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．８２－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．８８３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２０．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１６ 実施例１６：化合物Ａの調製。
Figure 2023529522000073
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－アミノエタノール２（７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物Ａ（２０．０ｍｇ、収率６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２７－１．３５ （ｍ， ５４Ｈ）， １．５－１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１－２．３５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：２．４３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８１．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．１７ 実施例１７：化合物Ｂの調製。
Figure 2023529522000074
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（メチルアミノ）エタノール（９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物Ｂ（１０４．０ｍｇ、収率３２．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １２Ｈ），１．２６－１．３４ （ｍ， ５２Ｈ）， １．５４－１．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２９－２．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６０－２．８２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４９－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５－３．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．５３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７９６．６［Ｍ＋Ｈ］。
６．１８ 実施例１８：化合物Ｃの調製。
Figure 2023529522000075
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１－３（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、２－（ブチルアミノ）エタノール（１４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物Ｃ（５０ｍｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９４ （ｍ， １５Ｈ）， １．２７－１．３４ （ｍ， ５６Ｈ）， １．４３－１．６８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２９－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．８２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５７－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．６５０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３７．８［Ｍ＋Ｈ］。
６．１９ 実施例１９：化合物Ｄの調製。
Figure 2023529522000076
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（ヘキシルアミノ）エタノール（１７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油として化合物Ｄ（４８ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７－０．９０ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １５Ｈ）， １．２６－１．３５ （ｍ， ６２Ｈ）， １．６２－１．６７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３０－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０－３．１０ （ｍ， １０Ｈ） ３．３５－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．８９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６５．８［Ｍ＋Ｈ］。
６．２０ 実施例２０：化合物１８の調製
Figure 2023529522000077
 ステップ１：化合物１８－２の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１４－５（８００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（４１０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、不活性雰囲気下、－７８℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化アシル（４５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、－７８℃で２時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（９００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）により反応をクエンチした。反応混合物を室温に温め、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として化合物１８－２（７６０ｍｇ）を得た。
ステップ２：化合物１８－３の調製
無水ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）中の化合物１８－２ａ（８１０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌し、化合物１８－２（７３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として化合物１８－３（６９０ｍｇ）を得た。
ステップ３：化合物１８－４の調製
ＥＡ（２０ｍｌ）中の化合物１８－３（６９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過して濾液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：化合物１８－５の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１８－４（４７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥＤＣＩ（７２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、オクタデシルアルコール（９１０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１３００ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ、８．０当量）の混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８－５（６３０ｍｇ）を得た。
ステップ５：化合物１８－６の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物１８－５（６３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を還流で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。得られた残渣を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：化合物１８－７の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１８－６（５８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーカラムによって精製して、無色の油として化合物１８－７（３２０ｍｇ）を得た。
ステップ７：化合物１８－８の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物１８－７（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｑ）及びＥｔ３Ｎ（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。４時間後、ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８－８（２８０ｍｇ）を得た。
ステップ８：化合物１８の調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物１８－８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（メチルアミノ）エタノール（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として化合物１８（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＣｌ３Ｄ） δ：０．８７－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６２Ｈ）， １．４１－１．４２（ｍ， ４Ｈ）， １．６０－１．６２（ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．３２（ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．３９（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．５４（ｍ， ２Ｈ），３．５７－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：０．０９０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８０８．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．２１ 実施例２１：化合物２０の調製
Figure 2023529522000078
 ステップ１：化合物２０－２の調製
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２０－１（３０．０ｇ、９８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（９．６３ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２０）によって精製して、標的産物を黄色の油として得た（１８．３ｇ、収率７４％）。
ステップ２：化合物２０－３の調製
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２０－２（１７．０ｇ、６７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として標的の産物を得た（１５ｇ、収率７５％）。
ステップ３：化合物２０－４の調製
ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２０－３（１４ｇ、４６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．８４ｇ、２３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標的産物を得た。粗産物を水に溶解した。残渣を６ＭのＨＣｌでＰＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として標的の産物を得た（１５ｇ、収率７５％）。
ステップ４：化合物２０－５の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２０－４（４ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．７３ｇ、４４．３７ｍｍｏｌ）、５－ブロモペンタン－１－オール（２．９６ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５５０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（４ｇ、収率６４％）。
ステップ５：化合物２０－６の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２０－５（２．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（１００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（６００ｍｇ、収率５０％）。
ステップ６：化合物２０－７の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２０－６（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物を得た（３０８ｍｇ、収率１００％）。
ステップ７：化合物２０の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２０－７（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１－５（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として標的産物を得た（４０ｍｇ、収率１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．３０－１．３６ （ｍ， ５４Ｈ）， １．４５－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１４－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．０７（ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．９３０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３５．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物２０と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000079
Figure 2023529522000080
Figure 2023529522000081
６．２２ 実施例２２：化合物２１の調製
Figure 2023529522000082
 ステップ１：化合物２１－１の調製
メタノール（４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（２．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－アミノエタノール（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトライソプロパノール酸チタン（７．４ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７５７ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１－１０／１）により精製して、黄色の油として表題化合物（１．３ｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．３２０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物２１の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２１－１（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮａＩ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として表題化合物（６０ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５６Ｈ）， １．３２－１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０－１．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３－２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．０２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物２１と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000083
Figure 2023529522000084
Figure 2023529522000085
Figure 2023529522000086
Figure 2023529522000087
Figure 2023529522000088
Figure 2023529522000089
Figure 2023529522000090
Figure 2023529522000091
Figure 2023529522000092
Figure 2023529522000093
Figure 2023529522000094
Figure 2023529522000095
Figure 2023529522000096
Figure 2023529522000097
Figure 2023529522000098
Figure 2023529522000099
６．２３ 実施例２３：化合物３３の調製
Figure 2023529522000100
 ステップ１：化合物３３－２の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のシクロブタンアミン（８５３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、３３－１（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、ＦＣＣにより、無色の油として化合物３３－２（４５０ｍｇ、２６．２６％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．６９０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７２．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物３３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３３－２（４５０ｍｇ、２．６２６ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＤＩＥＡ（２１４ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、１－３（２５０ｍｇ、０．３３０４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として表題化合物（９０ｍｇ、収率３０．５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．９６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．５１－３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９－３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２－２．２８ （ｍ， １５ Ｈ）， ２．０２－１．７６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６５－１．６０ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４５－１．３０ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５２ Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， １５ Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．７６０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物３３と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000101
６．２４ 実施例２４：化合物３９の調製
Figure 2023529522000102
 ステップ１：化合物３９－２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（７．８５ｇ、６１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（４．８３ｇ、６１．８７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３９－１（５ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１０．４３ｇ、１０３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（４．２ｇ、収率８４％）。
ステップ２：化合物３９－３の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３９－２（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（１．５ｇ、収率６３％）。
ステップ３：化合物３９－４の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３９－３（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．５８ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）、６－ブロモヘキサン酸（１．６２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（１．３ｇ、収率５２％）。
ステップ４：化合物３９－５の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３９－４（１．１３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物（３００ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．８７０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７９４．７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：化合物３９－６の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３９－５（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物を得た（３０７ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：室温：０．２５０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８１２．７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：化合物３９の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３９－６（４００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１－５（８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として標的産物を得た（４５ｍｇ、収率１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １８Ｈ）， １．１１－１．２６ （ｍ， ５２Ｈ）， １．４３－１．６８ （ｍ， １７Ｈ）， １．８３－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．５５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．８８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．７２６分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物３９と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000103
６．２５ 実施例２５：化合物５４の調製
Figure 2023529522000104
 ステップ１：化合物５４－２の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５３－１（５７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１４５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、黄色の油の粗産物をさらに精製することなく次のステップで使用した（１．１ｇ、粗製）。
ステップ２：化合物５４－３の調製
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５４－２（１．１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９７０ｍｇ、２５．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。１５％のＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）によってクエンチし、混合物を濾過した。有機相を減圧下で蒸発させた。白色の固体の粗産物をさらに精製することなく次のステップで使用した（５５０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：室温：０．３８０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物５４の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５４－３（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として表題化合物（６０ｍｇ、１７．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７－１．３３ （ｍ， ５４Ｈ）， １．４３－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９－１．６５ （ｍ， ７Ｈ）， １．８２－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．３２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４０－２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９７ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．４０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物５４と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000105
６．２６ 実施例２６：化合物５５の調製
Figure 2023529522000106
 ステップ１：化合物５５－２の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５３－１（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アセトアルデヒド（１９１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ５．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で精製して、黄色の油として所望の産物５５－２（２００ｍｇ、２３．６％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．３６分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物５５の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５５－２（１７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として表題化合物（８２ｍｇ、２３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．９２－０．９３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９５－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．３４ （ｍ， ５４Ｈ）， １．３８－１．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３－１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２－１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２－２．４９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．４９－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．６３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物５５と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000107
Figure 2023529522000108
Figure 2023529522000109
Figure 2023529522000110
６．２７ 実施例２７：化合物５７の調製
Figure 2023529522000111
 ステップ１：化合物５７－２の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の５３－１（３００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２－ヨードプロパン（３６９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（５４７ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、有機層を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で精製して、白色の固体として所望の産物５７－２（３００ｍｇ、８８％）を得た。
ステップ２：化合物５７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－３（３００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５７－２（１８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として表題化合物（３５ｍｇ、１０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８０－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９３－０．９４（ｍ， ６Ｈ）， １．１９－１．２５ （ｍ， ５４Ｈ）， １．３５－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．５１（ｍ， １４Ｈ）， ２．８９－２．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３４分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
６．２８ 実施例２８：化合物４６の調製
Figure 2023529522000112
 ステップ１：化合物４６－３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４６－１（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．６３ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）、４６－２（２．１９ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．９３ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（６５０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物（２ｇ、収率６４％）を得た。
ステップ２：化合物４６－４の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４６－３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（１００ｍｇ、０．１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物（３００ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．７４６分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：化合物４６－７の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４６－５（１．０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４６－６（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（１．０ｇ、収率２６％）。
ステップ４：化合物４６－９の調製
ＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中の４６－７（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４６－８（１．１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物（０．５ｇ、収率６３％）を得た。
ステップ５：化合物４６－１０の調製
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４６－４（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４６－９（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色の油として標的産物（２００ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．９１５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：化合物４６－１１の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４６－１０（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物を得た（２０６ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：室温：１．４６０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：化合物４６の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４６－１１（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１－３（７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として標的産物を得た（２０ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３５－１．６８ （ｍ， ２２Ｈ）， １．７２－２．３３ （ｍ， ２４Ｈ）， ２．４１－２．５５ （ｍ， １７Ｈ）， ３．１４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０－５．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：０．９４０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９３．５［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物４６と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000113
Figure 2023529522000114
Figure 2023529522000115
６．２９ 実施例２９：化合物８５の調製
Figure 2023529522000116
 ステップ１：化合物８５－１の調製
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の６－ブロモヘキサン酸（１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１３．４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、還流で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ケーキを真空下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物８５－２（１９．３ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．７２０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．１［Ｍ－Ｂｒ］＋。
ステップ２：化合物８５－２の調製
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、８５－１（４．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。５－ノナノン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を１ＭのＨＣｌでＰＨ＝２～３に調整し、ＥＡで抽出した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１０／１）により、黄色の油として化合物８５－２（２．３ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５－１．３４ （ｍ， １２Ｈ）， １．３４－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５－５．０９ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：化合物８５－３の調製
２０ｍＬのトルエンに溶解した８５－２（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－ブロモペンタン－１－オール（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、続いてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１４０℃で２．０時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗産物を得、それをカラム（シリカゲル、ＰＥ中０～２％のＥＡ）クロマトグラフィーにより精製し、純粋な産物画分を蒸発させて、黄色の油として産物８５－３（０．８ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．５１－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３９－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７－５．１２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ４：化合物８５－４の調製
ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の８５－３（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエタノールアミン（４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１．０ｍｇ、０．０．１９ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２６１．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＩ（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）によって精製して、黄色の油として８５－４（０．２ｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．９４５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７８．５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：化合物８５－５の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８５－４（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を珪藻土で通して濾過した。溶媒を除去して、茶色の油として化合物８５－５（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．０３３分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６２．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：化合物８５－６の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８５－５（２００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油として８５－６（０．２１ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．５８５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７００．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：化合物８５の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の８５－６（２００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－３（９８．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として８５（７０．０ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．７９－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２１－１．３５ （ｍ， ４３Ｈ）， １．５８－１．６８ （ｍ， １５Ｈ）， １．７８－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７－２．６１ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３３０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７９．６［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物８５と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000117
６．３０ 実施例３０：化合物６４の調製
Figure 2023529522000118
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、無水酢酸（７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として表題化合物（４０ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５２Ｈ）， １．４３－１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８－１．６７ （ｍ， ８Ｈ）， １．８９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５－２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６８－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．６３０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
６．３１ 実施例３１：化合物９５の調製
Figure 2023529522000119
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン－３－オール（１０４ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、１－３（３００ｍｇ、０．３９６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＩ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去した後、残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として表題化合物（１２０ｍｇ、収率３７．４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＣｌ３Ｄ） δ：４．３３ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６－２．５０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６７－１．６０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４９－１．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５１ Ｈ）， ０．９０－０．８７ （ｍ， １２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．６４０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８０６．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物９５と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000120
６．３２ 実施例３２：化合物１００の調製
Figure 2023529522000121
 ステップ１：化合物１００－２の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１００－１（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＣＮ（９４０ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水及びブラインで希釈して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として産物ＳＭ１（１．８ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８５－０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４－１．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．２３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５－５．５２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２：化合物１００－３の調製
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１００－２（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、１３．５ｍｌ、１．２当量）を不活性雰囲気下、－７８℃で添加した。混合物を、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を５ＭのＨＣｌ（水溶液、１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として産物１００－３（１．２４ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．４６（ｍ， ２Ｈ）， ５．２９－５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：化合物１００－５の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１００－４（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、シリカ中のＰＣＣの１：１の分散液（５．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、したがって、シリカ中の１：１の混合物として、１１．８ｇ）で処理した。９０分間撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濾過して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として産物１００－５（２．２ｇ、収率７８．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８５－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３－１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， １．６１－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－２．０４（ｍ， ８ｈ）， ２．３８－２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７－５．４３ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ４：化合物１００－６の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１００－５（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．３ｍｌ、１．２当量）を不活性雰囲気下、－７８℃で添加した。４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１００－３（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７８℃で滴下した。１時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によりクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として産物１００－６（１．２ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７－０．９０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３－１．６５ （ｍ， ２５Ｈ）， １．９８－２．０８ （ｍ， １２Ｈ），２．３８－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８－５．４２ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップ５：化合物１００－７の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１００－６（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－ブロモヘキサン酸（６５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＥＤＣＩ（６５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＩＥＡ（９８０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水中で粉末にし、ＥＡで洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、ＦＣＣによって精製して、無色の油として化合物１００－７（１．３ｇ、収率８６％）を得た。
ステップ６：化合物１００の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１００－７（１．２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、１００－８（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．３当量）の溶液に、還流で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として産物（４００ｍｇ、収率４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＣｌ３Ｄ） δ：０．８７－０．９０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２９－１．３２ （ｍ， ３０ Ｈ）， １．４２－１．４７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１－１．５８ （ｍ， ９Ｈ）， １．６２－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．９８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．００－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７０－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．４３ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３９０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８８４．６［Ｍ＋Ｈ］。
６．３３ 実施例３３：化合物１０１の調製
Figure 2023529522000122
 ステップ１：化合物１０１－２の調製
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１００（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＯＣｌ２（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：化合物１０１の調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０１－２（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－５（２１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、還流で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として産物１０１（７９ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＣｌ３Ｄ） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２ Ｈ）， １．２８－１．３６ （ｍ， ３１Ｈ）， １．４３－１．５７ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５９－１．７６ （ｍ， １０ Ｈ）， １．８３－２．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３－２．３２ （ｍ， １６ Ｈ）， ２．７３－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－３．１０ （ｍ， １Ｈ），３．５１－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．４４ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．５６０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：９８１．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．３４ 実施例３４：化合物１０２の調製
Figure 2023529522000123
 ステップ１：化合物１０２－２の調製
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のＮａＨ（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、１０２－１（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。３－ブロモプロパノアートメチル（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水中で粉末にし、ＥＡで洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～４／１）によって、黄色の油として化合物１０２－２（１．０ｇ、４２％）を得た。
ステップ２：化合物１０２－３の調製
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の１０２－２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を１ＭのＨＣｌでＰＨ＝４～５に調整し、ＥＡで抽出した。混合物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を減圧下で蒸発させて、白色の固体として１０２－３（０．８ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．９３４分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ－Ｈ］。
ステップ３：化合物１０２－４の調製
２０ｍＬのジクロロメタンに１０２－３（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０２－３Ａ（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶解させた溶液に、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＡＰ（４３．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。周囲温度で５分間撹拌した後、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＴＬＣは出発アルコールの完全な消失を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。溶媒を蒸発させて粗産物を得、それをカラム（シリカゲル、ＰＥ中０～５％のＥＡ）クロマトグラフィーにより精製し、純粋な産物画分を蒸発させて、無色の油として産物１０２－４（１．２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｓ， ２８Ｈ）， ２．６０－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップ４：化合物１０２－５の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０２－４（１．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）及びＨＣｌ（５滴）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を珪藻土で通して濾過した。溶媒を除去して、茶色の油として化合物１０２－５（０．８ｇ，７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３０Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ５：化合物１０２－６の調製
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１０２－５（０．８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｓＣｌ（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を減圧下で蒸発させて、黄色の油として１０２－６（０．８８ｇ、８８％）を得た。
ステップ６：化合物１０２－７の調製
ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）に１０２－６（０．８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエタノールアミン（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１．０ｍｇ、０．０．１９ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２６１．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＩ（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）によって精製して、黄色の油として１０２－７（０．４２ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．８２０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７９８．７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：化合物１０２－８の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１０２－７（１２０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油として１０２－８（０．１４ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．６９６分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８１６．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ８：化合物１０２の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１０２－８（１４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（５８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として１０２（７０．０ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．７９－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ５８Ｈ）， １．４７－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９－２．５２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６４－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．５１０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８９５．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１０２と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000124
６．３５ 実施例３５：化合物１０５の調製
Figure 2023529522000125
 ステップ１：化合物１０５－２の調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２０－４（５．０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．１７ｇ、５５．４６ｍｍｏｌ）、１０５－１（２．２９ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０．５４ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（４ｇ、収率６１％）。
ステップ２：化合物１０５－３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１０５－２（４．０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．３６ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．９３ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、黄色の油として標的の産物を得た（３．１ｇ、収率６３％）。
ステップ３：化合物１０５－４の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の１０５－３（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（１００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、黄色の油として標的産物を得た（８００ｍｇ、収率６６％）。
ステップ４：化合物１０５－５の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１０５－４（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物を得た（３００ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：室温：１．０２２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５４．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：化合物１０５の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０５－５（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１－５（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として標的産物を得た（３０ｍｇ、収率９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２５－１．３６ （ｍ， ５１Ｈ）， １．４４－１．６５ （ｍ， １０Ｈ）， １．８３－２．０７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．４２－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１５－３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５－５．８８ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：０．９４５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３３．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１０５と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000126
Figure 2023529522000127
Figure 2023529522000128
６．３６ 実施例３６：化合物１０６の調製
Figure 2023529522000129
 ステップ１：化合物１０６－２の調製
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物１－１（１０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（２．９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（５．１ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ：室温：０．８８０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物１０６－４の調製
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１０６－２（５．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及び化合物１０６－３（５．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（７．１ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ：室温：１．０６０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３７．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：化合物１０６－５の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１０６－４（７．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３．４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水層のｐＨは８～９）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５／１～３／１）によって精製して、黄色の油として表題化合物１０６－５（２．０ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．４７０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５５．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：化合物１０６の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０６－５（１．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（７６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）によって精製して、標的産物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２２－１．４６ （ｍ， ５３Ｈ）， １．４７－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３－１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１３－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ５．５６－５．５７ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：０．９９９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３４．８［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１０６と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000130
Figure 2023529522000131
Figure 2023529522000132
Figure 2023529522000133
Figure 2023529522000134
Figure 2023529522000135
Figure 2023529522000136
Figure 2023529522000137
６．３７ 実施例３７：化合物１０７の調製
Figure 2023529522000138
 ステップ１：化合物１０６－３の調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１０７－１（２４０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）及び６－ブロモヘキサン酸（２８９．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９４．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＥＡ（３８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＥＡ（１００．０ｍＬ）を添加し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～４：１）で精製して、無色の油として１０６－３（３００ｍｇ、収率７２％）を得た。
ステップ２：化合物１０７－３の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中１０７－２（０．２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）及び２－アミノエタン－１－オール（１７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１５．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）で精製して、無色の油として１０７－３（０．２ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ３：化合物１０７－４の調製
ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中の１０７－３（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（９４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油として１０７－４（１７０．０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：化合物１０７の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１０７－４（１７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（７７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、茶色の油として１０７（９０．０ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， １２Ｈ）， １．３０－１．３４ （ｓ， ５２Ｈ）， １．４６－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２－１．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２－２．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１４－３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．０１８分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３３．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１０７と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000139
Figure 2023529522000140
Figure 2023529522000141
Figure 2023529522000142
６．３８ 実施例３８：化合物１０８の調製
Figure 2023529522000143
 ステップ１：化合物１０８－２の調製
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の１－１（１．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び２－アミノエタン－１－オール（０．４５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（８００ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ：室温：０．８９８分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物１０８－４の調製
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１０８－２（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び１０８－３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色の油として標的産物を得た（１．１ｇ、収率７４％）。
ステップ３：化合物１０８－５の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１０８－４（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物を得た（３００ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：室温：１．０２２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５４．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：化合物１０８の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０８－５（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び１－５（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油として標的産物を得た（５０ｍｇ、収率１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２９－１．３５ （ｍ， ５３Ｈ）， １．５１－１．６８ （ｍ， １０Ｈ）， １．８２－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１４－３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１－５．９４（ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．００９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３４．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１０８と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000144
Figure 2023529522000145
Figure 2023529522000146
Figure 2023529522000147
Figure 2023529522000148
６．３９ 実施例３９：化合物１２１の調製
Figure 2023529522000149
 ステップ１：化合物１２１－３の調製
ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の１２１－１（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２１－２（５．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／０～０／１）で精製して、無色の油として１２１－３（２．０ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．９４４分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物１２１－４の調製
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の１２１－３（２．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を３時間８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油として１２１－４（１．０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．３０７分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：化合物１２１－６の調製
０℃のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の１２１－５（７２９．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びトリホスゲン（５９１．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を順次、添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１２１－４（２８８．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．３３当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥＡで抽出した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）によって精製して、茶色の油として１２１－６（０．６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．３４１分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２８．５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：化合物１２１－７の調製
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１２１－６（６００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）及びＨＣｌ（５滴）を添加した。混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油として１２１－７（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．０３６分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３８．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：化合物１２１－８の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１２１－７（３００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１４４．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油として１２１－８（２８０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．３２９分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５６．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：化合物１２１の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１２１－８（１１０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（５２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮａＩ（２．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として１２１（５０．０ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．７９－０．９８ （ｍ， １２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ４７Ｈ）， １．６５ －１．７４ （ｍ， １４Ｈ）， １．８３－２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５－２．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．０６－３．２０（ｍ， ９Ｈ）， ３．５５－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．２８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．０３０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３５．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１２１と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000150
６．４０ 実施例４０：化合物１５５の調製
Figure 2023529522000151
 ステップ１：化合物１５５－２の調製
３９－１（４８４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｙ（１．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、８．０当量）及びトリホスゲン（３５５．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４－ブロモブタン－１－アミン（５６０．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥＡで抽出した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１０／１）によって精製して、黄色の油として１５５－２（０．２７ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２５Ｈ）， １．６１－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：化合物１５５－３の調製
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の１５５－２（２７０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエタノールアミン（１３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａＩ（３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）で精製して、無色の油として１５５－３（０．１ｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．０１８分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４０．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：化合物１５５－４の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１５５－３（１００．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４７．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、茶色の油として１５５－４（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．７８０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５８．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：化合物１５５の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１５５－４（１００．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（４５．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として１５５（３０．０ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．７９－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４８Ｈ）， １．５１－１．６３ （ｍ， １２Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４７－２．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１１－３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．２３２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３７．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１５５と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000152
６．４１ 実施例４１：化合物１１８の調製
Figure 2023529522000153
 ステップ１：化合物１１８－３の調製
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１１８－２ａ（４．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＭＨＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１ｍＬ）を０℃で添加し、２時間撹拌し、化合物１８－２（４．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１２時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中２％～２０％のＥＡ）によって精製して、黄色の油として１１８－３（２．８ｇ、収率６８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．３１－１．４５ （ｍ， １２Ｈ）， １．５９－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８７－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ５．４３－５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．３８ （ｍ， １０Ｈ）。
ステップ２：化合物１１８－４の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１１８－３（２．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。１０％のＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％、４ｍｌ）を添加した。２時間撹拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水層のｐＨは８）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（２０）に溶解し、ＮＥｔ３（９４０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメタンスルホニルクロリド（８６０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。２時間撹拌した後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０％～４０％のＥＡ）によって精製して、１１８－４を得た（１．２ｇ、収率３６％）。
ステップ３：化合物１１８－５の調製
ＥＡ（３０ｍｌ）中の１１８－４（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１１８－５（０．９ｇ、粗製）を得た。
ステップ４：化合物１１８－６の調製
無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１１８－５（０．９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１１８－５ａ（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中２％～１００％のＥＡ）によって精製して、黄色の油として１１８－６（１．４ｇ、収率７０％）を得た。
ステップ５：化合物１１８の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１１８－６（１５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（６４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１６．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、黄色の油として１１８（２５．０ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８１－０．９０ （ｍ， ２４Ｈ）， １．１２－１．２６ （ｍ， ２２Ｈ）， １．３４－１．４５（ｍ， ４２Ｈ）， １．９１－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．４９ （ｍ， ２Ｈ），５．２７－５．４４ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３２０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８３２．７［Ｍ＋Ｈ］。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、化合物１１８と類似の方法で調製した。
Figure 2023529522000154
６．４２ 実施例４２：化合物１５０の調製
Figure 2023529522000155
 ステップ１：化合物１５０－２の調製
３０ｍＬのＤＣＭ中の（ＣＯＣｌ）２（６．７ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（１０．９ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を－７８℃で添加した。２０分間撹拌した後、６－ブロモヘキサン－１－オール（６．８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。－７８℃でさらに１．５時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。溶媒を蒸発させて粗産物を得、それをカラム（シリカゲル、ＰＥ中０～５％のＥＡ）クロマトグラフィーにより精製し、純粋な産物画分を蒸発させて、無色の油として産物１５０－２（７．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．４５－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：化合物１５０－３の調製
ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の１５０－２（７．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びオクタン－１－オール（１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎａ２ＳＯ４（１６．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＰＥ）によって精製して、黄色の油として１５０－３（１０．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２７－１．４８ （ｍ， ２４Ｈ）， １．５２－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４７ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：化合物１５０－５の調製
ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の１０８－３（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１５０－３（３４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２３．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＩ（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）によって精製して、黄色の油として１５０－４（０．３ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．５９５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１２．７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：化合物１５０－５の調製
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１５０－４（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｓＣｌ（６０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、茶色の油として１５０－５（０．３５ｇ、粗製）を得た。
ステップ５：化合物１５０の調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１５０－５（３５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－５（１５３．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８４．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮａＩ（６．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）で精製して、黄色の油として１５０（１８．０ｍｇ、収率５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８６－０．８９ （ｍ， １２Ｈ）， １．２６－１．５４ （ｍ， ５２Ｈ）， １．５７－１．７１ （ｍ， １５Ｈ）， ２．００－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５－３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３－４．４６ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：１．３１０分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８０８．７［Ｍ＋Ｈ］。
６．４３ 実施例４３：化合物９８の調製
Figure 2023529522000156
 ステップ１：化合物９８－３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１１－１（６００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、９８－２（５２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２８０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、黄色の油として標的産物（４００ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：１．５３１分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８７７．８［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：化合物９８－４の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の９８－３（４５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として標的産物（４００ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：室温：０．９６５分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７７．７［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：化合物９８の調製
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の９８－４（４００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油として標的産物を得た（１５ｍｇ、収率４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２６－１．６７ （ｍ， ６７Ｈ）， １．９５－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．５１ （ｍ， １１Ｈ）， ２．８９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３． （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温：０．９４２分、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２１．６［Ｍ＋Ｈ］。
６．４４ 実施例４４：脂質ナノ粒子の調製及び特徴付け
簡単に述べると、本明細書で提供される陽イオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ脂質を、５０：１０：３８．５：１．５のモル比でエタノールに可溶化し、ｍＲＮＡを１０～５０ｍＭのクエン酸緩衝液（ｐＨ＝４）中で希釈した。マイクロ流体装置を使用して、エタノール脂質溶液をｍＲＮＡ水溶液と１：３の体積比で混合することによって、約１０：１～３０：１の総脂質対ｍＲＮＡ重量比でＬＮＰを調製した。総流量は９～３０ｍＬ／分の範囲である。それにより、エタノールを除去し、透析を使用してＤＰＢＳに置き換えた。最後に、脂質ナノ粒子を０．２μｍの滅菌フィルターを通して濾過した。
脂質ナノ粒子サイズは、１７３ｏバック散乱検出モードを使用するＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ ＵＫ）を使用した動的光散乱によって決定した。脂質ナノ粒子のカプセル化効率を、Ｑｕａｎｔ－ｉｔ Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ ＲＮＡ定量アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＫ）を製造業者の指示に従って使用して決定した。
文献に報告されるように、ＬＮＰ製剤の見かけのｐＫａは、インビボでの核酸についてのＬＮＰの送達効率と相関する。見かけのｐＫａの範囲は約５～約７である。各製剤の見かけのｐＫａを、２－（ｐ－トルイジノ）－６－ナフタレンスルホン酸（ＴＮＳ）の蛍光に基づくアッセイを用いて決定した。ＰＢＳ中の陽イオン性脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＤＭＧ－ＰＥＧ（５０／１０／３８．５／１．５ｍｏｌ％）からなるＬＮＰ製剤を、上記のように調製した。ＴＮＳを、蒸留水中の３００μＭストック溶液として調製した。ｐＨが３～９の範囲である５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、５０ｍＭのホウ酸ナトリウム、及び３０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する３ｍＬの緩衝溶液中で、ＬＮＰ製剤を０．１ｍｇ／ｍｌの総脂質に希釈した。ＴＮＳ溶液のアリコートを添加して、０．１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得、続いてボルテックス混合後、蛍光強度を、３２５ｎｍ及び４３５ｎｍの励起及び発光波長を使用して、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉＤ３分光計内で室温で測定した。蛍光データにシグモイド最適適合分析を適用し、ｐＫａ値を、半分の最大蛍光強度を生じさせるｐＨとして測定した。
６．４５ 実施例４５：動物研究
ヒトエリスロポエチン（ｈＥＰＯ）ｍＲＮＡをカプセル化している化合物１～１０を含む脂質ナノ粒子を、６～８週齢の雌ＩＣＲマウス（Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｉｋａｉ，Ｓｈａｎｇｈａｉ）に、尾静脈注射によって０．５ｍｇ／ｋｇ用量で全身投与し、マウスの血液を、投与後の特定の時点（例えば、６時間）で試料採取した。前述の試験群に加えて、ｈＥＰＯ ｍＲＮＡをカプセル化しているジリノレイルメチル－４－ジメチルアミノブチラート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ、通常はＭＣ３と略記される）を含む脂質ナノ粒子を、陽性対照として、マウスの年齢及び性別比較群に対して同じ用量で同様に投与した。
最後の試料採取時点の後、ＣＯ２過剰摂取によりマウスを安楽死させた。血清は、５０００ｇ、４℃で１０分間の遠心分離により全血から分離され、急速冷凍され、分析のために－８０℃で保管された。ＥＬＳＡアッセイは、製造業者の指示に従って市販キット（ＤＥＰ００，Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して実施した。
試験群から測定されたｈＥＰＯ発現レベル（μｇ／ｍｌ）を含む、試験した脂質ナノ粒子の特性を、以下の表に列挙し、図２にプロットする。
Figure 2023529522000157
Figure 2023529522000158
Figure 2023529522000159
Figure 2023529522000160
Figure 2023529522000161

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023529522000162
     またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中、
    Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、結合、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、前記アルキレンまたはアルケニレン中の１つ以上の－ＣＨ２－が、任意選択で、－Ｏ－に置き換えられており、
    Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
    Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ３２アルキルまたはＣ６－Ｃ３２アルケニルであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、またはＣ２－Ｃ２４アルケニルであり、
    Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３２アルキルまたはＣ２－Ｃ３２アルケニルであり、
    Ｇ３が、Ｃ２－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
    Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、４～８員ヘテロシクリル、もしくはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、またはＲ４、Ｇ３もしくはＧ３の一部が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルもしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ４、Ｒ５が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
    ｘが、０、１、または２であり、
    各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体。
  2. 式（ＩＩ）の化合物、
    Figure 2023529522000163
     またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体であって、式中、
    Figure 2023529522000164
     が、単結合または二重結合であり、
    Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、結合、Ｃ２－Ｃ１２アルキレン、またはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、前記アルキレンまたはアルケニレン中の１つ以上の－ＣＨ２－が、任意選択で、－Ｏ－に置き換えられており、
    Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＯＲ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ１、－Ｓ－ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ１、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ１、またはＲ１であり、
    Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２、－Ｓ－ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）－Ｒ２、－（６～１０員ヘテロアリーレン）－Ｒ２、またはＲ２であり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｃ６－Ｃ３２アルキルまたはＣ６－Ｃ３２アルケニルであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、またはＣ２－Ｃ２４アルケニルであり、
    Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３２アルキルまたはＣ２－Ｃ３２アルケニルであり、
    Ｇ４が、結合、Ｃ１－Ｃ２３アルキレン、Ｃ２－Ｃ２３アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン、またはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり、
    Ｒ３が、－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、４～８員ヘテロシクリル、もしくはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、またはＲ４、Ｇ３もしくはＧ３の一部が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
    Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルもしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ４、Ｒ５が、それらが結合している窒素と一緒に、環状部分を形成し、
    ｘが、０、１、または２であり、
    各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及び環状部分が、独立して、任意選択で、置換されている、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体。
  3. Figure 2023529522000165
     が、単結合である、請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2023529522000166
     が、二重結合である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、Ｃ２－Ｃ１２アルキレンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｇ１及びＧ２が、各々独立して、Ｃ５アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
  7. 式（Ｉ－Ａ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000167
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項５に記載の化合物。
  8. 式（ＩＩ－Ａ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000168
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項５に記載の化合物。
  9. ｙが、５であり、ｚが、５である、請求項７または８に記載の化合物。
  10. Ｌ１が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、Ｌ２が、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ’）、（Ｉ－Ｂ”）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、もしくは（Ｉ－Ｅ）の化合物、
    Figure 2023529522000169
     またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  12. 式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｂ”）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、もしくは（ＩＩ－Ｅ）の化合物、
    Figure 2023529522000170
     またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
  13. 式（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｆ’）、（Ｉ－Ｆ”）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、もしくは（Ｉ－Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000171
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 式（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ’）、（ＩＩ－Ｆ”）、（ＩＩ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｈ）、もしくは（ＩＩ－Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000172
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数である、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１２に記載の化合物。
  15. ｙが、５であり、ｚが、５である、請求項１３または１４に記載の化合物。
  16. Ｇ３が、Ｃ２－Ｃ２４アルキレンである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｇ３が、Ｃ２－Ｃ４アルキレンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｇ３が、１つ以上のオキソで置換されている、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. 式（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｊ’）、（Ｉ－Ｊ”）、（Ｉ－Ｋ）、（Ｉ－Ｌ）、もしくは（Ｉ－Ｍ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000173
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｓが、２～２４の整数である、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  20. ｙが、５であり、ｚが、５であり、ｓが、２である、請求項１９に記載の化合物。
  21. ｙが、５であり、ｚが、５であり、ｓが、４である、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｇ４が、結合である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｇ４が、Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 式（ＩＩ－Ｊ）、（ＩＩ－Ｊ’）、（ＩＩ－Ｊ”）、（ＩＩ－Ｋ）、（ＩＩ－Ｌ）、もしくは（ＩＩ－Ｍ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000174
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｕが、０～２３の整数である、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
  25. ｙが、５であり、ｚが、５であり、ｕが、０である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ５が、非置換である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ５が、１つ以上のヒドロキシルで置換されている、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 式（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｎ’）、（Ｉ－Ｎ”）、（Ｉ－Ｏ）、（Ｉ－Ｐ）、もしくは（Ｉ－Ｑ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000175
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｓが、２～２４の整数であり、
    ｔが、１～１２の整数であり、
    Ｒ６が、水素またはヒドロキシルである、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  29. 式（ＩＩ－Ｎ）、（ＩＩ－Ｎ’）、（ＩＩ－Ｎ”）、（ＩＩ－Ｏ）、（ＩＩ－Ｐ）、もしくは（ＩＩ－Ｑ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000176
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｕが、０～２３の整数であり
    ｔが、１～１２の整数であり、
    Ｒ６が、水素またはヒドロキシルである、前記化合物、
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
  30. Ｒ５が、１つ以上のヒドロキシル及び１つ以上のオキソで置換されている、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ５が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、－（ＣＨ２）ｐＱ、－（ＣＨ２）ｐＣＨＱＲ、－ＣＨＱＲ、または－ＣＱ（Ｒ）２であり、Ｑが、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ２２、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ２３）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、各ｐが、独立して、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ２２が、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２３が、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキニル、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールであり、
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはＣ２－Ｃ３アルケニルであるか、またはＮ（Ｒ）２部分中の２つのＲが、それらが結合している窒素と一緒に環状部分形成し、
    各Ｘが、独立して、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 式（Ｉ－Ｒ）、（Ｉ－Ｒ’）、（Ｉ－Ｒ”）、（Ｉ－Ｓ）、（Ｉ－Ｔ）、もしくは（Ｉ－Ｕ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000177
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｓが、２～２４の整数であり、
    ｔが、１～１２の整数であり、
    Ｒ６が、水素またはヒドロキシルである、前記化合物
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  34. 式（ＩＩ－Ｒ）、（ＩＩ－Ｒ’）、（ＩＩ－Ｒ”）、（ＩＩ－Ｓ）、（ＩＩ－Ｔ）、もしくは（ＩＩ－Ｕ）の化合物であって、
    Figure 2023529522000178
     式中、ｙ及びｚが、各々独立して、２～１２の整数であり、
    ｕが、０～２３の整数であり
    ｔが、１～１２の整数であり、
    Ｒ６が、水素またはヒドロキシルである、前記化合物
    またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項２に記載の化合物。
  35. Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである、請求項２～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ４が、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ４が、非置換である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたは分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルまたはＣ２－Ｃ１０アルケニルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、及びＲｅが、各々独立して、Ｈである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、分岐Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたは分岐Ｃ６－Ｃ２４アルケニルである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒｃ及びＲｆが、各々独立して、－Ｒ７－ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ５アルキレンであり、Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｃ２－Ｃ１０アルキルまたはＣ２－Ｃ１０アルケニルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. 表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは立体異性体。
  44. 請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物と、治療剤または予防剤と、を含む、組成物。
  45. １つ以上の構造的脂質をさらに含む、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記１つ以上の構造的脂質が、ＤＳＰＣである、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記化合物対前記構造的脂質のモル比が、約２：１～約８：１の範囲である、請求項４５または４６に記載の組成物。
  48. ステロイドをさらに含む、請求項４４～４７のいずれか１項に記載の組成物。
  49. 前記ステロイドが、コレステロールである、請求項４８に記載の組成物。
  50. 前記化合物対前記ステロイドのモル比が、約５：１～約１：１の範囲である、請求項４８または４９に記載の組成物。
  51. 前記組成物が、１つ以上のポリマー共役脂質をさらに含む、請求項４４～５０のいずれか１項に記載の組成物。
  52. 前記ポリマー共役脂質が、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００またはＤＭＰＥ－ＰＥＧ２０００である、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記化合物対前記ポリマー共役脂質のモル比が、約１００：１～約２０：１の範囲である、請求項５１または５２に記載の組成物。
  54. 前記治療剤または予防剤が、抗原またはその断片もしくはエピトープをコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを含む、請求項４４～５３のいずれか１項に記載の組成物。
  55. 前記ｍＲＮＡが、モノシストロン性ｍＲＮＡである、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記ｍＲＮＡが、マルチシストロン性ｍＲＮＡである、請求項５４に記載の組成物。
  57. 前記抗原が、病原性抗原である、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の組成物。
  58. 前記抗原が、腫瘍関連抗原である、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の組成物。
  59. 前記ｍＲＮＡが、１つ以上の機能的ヌクレオチド類似体を含む、請求項５４～５８のいずれか１項に記載の組成物。
  60. 前記機能的ヌクレオチド類似体が、プソイドウリジン、１－メチル－プソイドウリジン、及び５－メチルシトシンから選択される１つ以上である、請求項５９に記載の組成物。
  61. 前記組成物が、ナノ粒子である、請求項４４～６０のいずれか１項に記載の組成物。
  62. 請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４４～６０のいずれか１項に記載の組成物を含む、脂質ナノ粒子。
  63. 請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物、請求項４４～６０のいずれか１項に記載の組成物、または請求項６２に記載の脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
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