CN117417264A - 氨基脂质化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及具有以下结构式I的氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，及其作为用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒制剂的组分的用途。本申请还涉及包含所述氨基脂质化合物的组合物，尤其是脂质纳米颗粒，及其用途。

Description

氨基脂质化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种氨基脂质化合物、其制备方法和应用。
背景技术
基因药物是通过人工手段将具有特定遗传信息的基因输送到靶细胞，表达的目标蛋白对先天或后天基因缺陷造成的病症具有调节、治疗甚至治愈的效果，或者基因系列能干扰或调控相关基因的表达，达到临床上的治疗效果。核酸与细胞膜均带有负电荷，裸核酸很难直接导入到细胞内，且极易被细胞质中的核酸降解酶降解，达不到基因导入和基因治疗的作用，因此要借助外力或载体来实现基因传递。
通常把基因载体分为病毒型载体和非病毒型载体。由于病毒性载体在体内和体外的转染效率高，但它同时具有诸多缺陷，如毒性大，免疫反应强烈，基因容量小，靶向性差，制备过程复杂等。而非病毒载体由于容易制备、运输、储藏，且安全、有效、无免疫原性等优点，已引起越来越多的公司投入研发。
脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是目前主流的非病毒型载体，由于其容易被抗原呈递细胞吸收，因此常应用于疫苗。现有技术中，报道了多种用于脂质纳米颗粒的化合物，但是在实际运用过程中发现，将这些化合物用于疫苗的递送时，递送效率低、药物稳定性差；同时还存在消除相半衰期过长、毒性大、安全性低等问题，不利于临床应用，不能满足现代疫苗制剂的需求。
如商购可得到的阳离子脂质体化合物MC3，在实际用于疫苗的递送时，其蛋白表达水平不足、使机体产生抗体的水平较低；另外，文献《Pharmacokinetics of Patisiran,the First Approved RNA Interference Therapy in Patients With HereditaryTransthyretin-Mediated Amyloidosis》Xiaoping Zhang 等，The Journal of ClinicalPharmacology 2020, 60(5) 573–585，报道的Patisiran的临床二期研究中显示，阳离子脂质体MC3消除相半衰期长达14.6到28.7天。
因此，亟待开发具有递送能力强、稳定性好、消除相半衰期适中和/或安全性高（即不良反应发生率低）的，可用于细胞内递送治疗剂的物质。
发明内容
通过大量的研究，本发明的发明人出人意料地发现，具有环烷基结构单元且在环烷基的胺取代基的间位还具有另外的取代基的氨基脂质化合物实现了以下功能：具有良好的递送能力、稳定性好、安全性高，可用于递送生物活性剂（例如核酸）至细胞中，提高其蛋白表达水平。
本发明因此提供一种氨基脂质化合物，所述化合物具有环烷基结构单元且在环烷基的胺取代基的间位还具有另外的取代基。本发明所述的氨基脂质化合物在体内循环过程中保持稳定，在内体/溶酶体内能迅速地被降解，具有显著增强的递送效率。
本发明的氨基脂质化合物中的环烷基结构单元以及环烷基上胺取代基的间位的另外的取代基使得在该化合物或含有其的脂质纳米颗粒作为疫苗载体时，具有良好的生物活性、较高蛋白表达水平、显著的免疫活性，且具有良好的稳定性，可以在常温条件下储存、运输及使用，且不良反应发生率低。
本发明还提供制备所述氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法，该方法原料易得、反应条件温和、反应选择性好、产率高、仪器设备要求低和操作简单。
本发明还提供包含所述氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物，如脂质纳米颗粒。
一方面，本发明提供由以下结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基；优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；进一步优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基；最优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C5-C8亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O)-、-O-、-C(=O)-S-、-S-C(=O) -；优选地，G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C(=O) -、-O-；最优选地，G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C5-C27烷基、含有一个或多个双键的C5-C27烯基；优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；进一步优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；最优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；进一步优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；最优选地，R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
进一步地，本发明提供如上述结构式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C(=O) -、-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
进一步地，本发明提供如上述结构式（I）表示的的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
再进一步地，本发明提供如上述结构式（I）表示的的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C5-C8亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自
R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
还进一步地，本发明提供如上述结构式（I）表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自：
编号 结构
1
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
14
15
16
17
18
19
20
21
22
再一方面，本发明提供具有如下结构的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐：
。
进一步地，本发明提供如下述结构式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
。
另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，所述组合物为脂质纳米颗粒。由于本发明的氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体含有长的非极性残基，所得到的化合物全部具有疏水性特征，并且由于氨基，同时又具有亲水性特征。这种两性特征可以用于形成脂质纳米颗粒，例如脂质双层、胶束、脂质体等。
再一方面，本发明提供所述药物组合物、尤其是脂质纳米颗粒在制备药物中的用途，所述药物用于例如基因治疗、基因疫苗接种、反义治疗或通过干扰RNA进行的治疗。优选地，所述基因治疗可用于癌症和遗传疾病的治疗。所述癌症优选选自肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、淋巴癌、血癌或前列腺癌中的一种或多种；所述遗传疾病优选选自血友病，地中海贫血、高雪氏病中的一种或多种。所述基因疫苗优选接种用于治疗癌症、过敏、毒性和病原体感染。所述病原体优选选自病毒、细菌或真菌中的一种或多种。
又一方面，本发明涉及所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及含有所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的脂质纳米颗粒在制备用于核酸转移的药物中的用途。优选地，所述核酸选自RNA、DNA、反义寡核苷酸；优选地，所述RNA选自信使RNA (mRNA)、核糖体RNA（rRNA）、微RNA（miRNA）、转移RNA（tRNA）、小的抑制RNA（siRNA）和小的核RNA（snRNA）；优选地，所述DNA为质粒。
再一方面，本发明还提供制备前文所述的式（I）的化合物的方法，该方法的一般程序如下：
一般程序1：
其中，
n、L1、L2、G1、G2 、R1、R2、R3具有与前文所述针对本发明式（I）化合物的定义相同的含义；
X选自卤素；优选地，X选自溴；
具体地，本发明的式（I）化合物通过在室温下在有机溶剂中，在存在或不存在缚酸剂和碘化物的情况下使得中间体化合物（II）与中间体化合物（III）进行取代反应而得到。
其中所述有机溶剂选自腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类，例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）；所述缚酸剂选自有机碱、无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DIPEA；所述碘化物例如碘化钾。
一般程序2
其中，
n、L1、L2、G1、G2 、R1、R2、R3具有与前文所述针对本发明式（I）化合物的定义相同的含义；
Y为（=O）；
具体地，本发明的式（I）化合物通过在室温下在有机溶剂中，在还原剂存在下使得中间体化合物（II）与中间体化合物（V）进行还原反应而得到。
其中所述有机溶剂选自腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类，例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）；所述还原剂选自例如三乙酰氧基硼氢化钠。
进一步地，当本发明式（I）化合物中的基团L1和L2相同、R1和R2相同、以及G1和G2 相同时，本发明式（I）化合物通过下述一般程序3而制备：
一般程序3
其中，
n、L1、L2、G1、G2 、R1、R2、R3具有与前文所述针对本发明式（I）化合物的定义相同的含义；且L= L1=L2、G=G1=G2、R= R1=R2；
具体地，本发明的式（I）化合物通过在室温下在有机溶剂中，在还原剂存在下使得中间体化合物（IV）与中间体化合物（VI）进行还原反应而得到。
其中所述有机溶剂选自腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类，例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）；所述还原剂选自例如三乙酰氧基硼氢化钠。
再一方面，本发明还提供用于制备本发明式（I）化合物的中间体化合物（II），其结构式如下：
其中：
L1选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基；优选地，L1选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；进一步优选地，L1选自C3-C10亚烷基；最优选地，L1选自C5-C8亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O)-、-O-、-C(=O)-S-、-S-C(=O) -；优选地，G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O) -、-O-；最优选地，G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C5-C27烷基、含有一个或多个双键的C5-C27烯基；优选地，R1选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；进一步优选地，R1选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；最优选地，R1选自
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；进一步优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；最优选地，R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
优选地，本发明提供如上所述的中间体化合物（II）或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C(=O) -、-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
进一步优选地，本发明提供如上所述的中间体化合物（II）或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C3-C10亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
再优选地，本发明提供如上所述的中间体化合物（II）或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C5-C8亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自
R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
最优选地，所述中间体化合物（II）选自：
编号 结构
II-1
II-2
II-4
II-5
II-6
II-7
II-8
II-9
II-10
II-11
II-12
II-14
II-15
II-16
II-17
II-18
II-19
II-20
II-21
II-22
进一步的，本发明还提供制备所述中间体化合物（II）的制备方法，该方法的一般反应程序如下：
其中，R1、R3、G1、L1、n具有与前文所述针对中间体化合物（II）化合物的定义相同的含义；X为卤素，优选溴。
具体地，中间体化合物（IV）与中间体化合物（V）在室温下在有机溶剂中在缚酸剂的存在下通过取代反应而得到中间体化合物（II）。其中，所述有机溶剂选自腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类，例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）；所述缚酸剂选自有机碱、无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DIPEA。
再一方面，本发明提供一种制备本发明所述的化合物6的光学异构体（I-6）的方法，该方法的一般反应程序如下：
其中，X为卤素，优选为溴。
具体地，本发明所述的化合物6的光学异构体（I-6）通过如下步骤制备得到：
在溶剂中，例如腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类溶剂，具体如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）等，使得化合物（6-X）与化合物（6-VI）在30-50℃下，进行N-烷基化反应，制备得到化合物（6-VII）；
在溶剂中，例如腈类、醇类、卤代烃类、酰胺类、芳香烃类、醚类溶剂，具体如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷（DCE）、环戊甲醚、甲基叔丁基醚等，在存在或不存在缚酸剂和催化剂的作用下，使得化合物（6-VII）与8-卤代辛酸壬酯在60-110℃下，进行N-烷基化反应，制备得到化合物（I-6），其中所述缚酸剂选自有机碱、无机碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、DIPEA；所述催化剂为碘化物，优选为KI。
进一步地，根据上述方法， 当采用的化合物(6-X)为 (1S,3R)-3-氨基环己醇，化合物（6-VII）如结构式（6-VII-I）所示时：
得到化合物6的光学异构体，化合物（I-6-II）：
。
当采用的化合物(6-X)为 (1S,3S)-3-氨基环己醇，化合物（6-VII）如结构式（6-VII-II）所示时：
得到化合物6的光学异构体，化合物（I-6-III）：
。
当采用的化合物(6-X)为(1R,3R)-3-氨基环己醇，化合物（6-VII）如结构式（6-VII-III）所示时：
得到化合物6的光学异构体，化合物（I-6-IV）：
。/>
当采用的化合物(6-X)为(1R,3S)-3-氨基环己醇，化合物（6-VII）如结构式（6-VII-IV）所示时：
得到化合物6的光学异构体，化合物（I-6-V）：
。
再一方面，本发明提供用于制备上述化合物6的光学异构体（I-6）的中间体化合物（6-VII），其结构为：
。
具体地，所述中间体化合物（6-VII）选自：
。
附图说明
图1是本发明例如生物试验的试验2中代表性氨基脂质化合物皮下给药递送OVAmRNA所产生的体液抗体滴度。
图2是本发明例如生物试验的试验3中代表性氨基脂质化合物肌注给药递送流感mRNA疫苗所产生的体液抗体滴度。
图3 是化合物(I-6-II)、(I-6-III)、(I-6-IV)与(I-6-V)的混合物的HPLC图谱。
图4 是化合物(I-6-II)的HPLC图谱。
图5 是化合物(I-6-III)的HPLC图谱。
图6 是化合物(I-6-IV)的HPLC图谱。
图7 是化合物(I-6-V)的HPLC图谱。
图8 是靶向测试，肌肉注射后肝脏的荧光强度。
图9 是肌肉注射不良反应测试，注射部位的重度肿胀、中度跛行统计。
本发明的氨基脂质化合物、含有其的组合物、脂质纳米颗粒、以及它们递送诸如核酸的生物活性剂至细胞中的用途的各种示例性实施方案在下文进一步详细地描述。
具体实施方式
定义
除非上下文另外需要，在本说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”及其变形，如“包括”和“含有”，以开放且包括的含义解释，即，为“包括，但不限于”。
在本说明书中，提及“一个实施方案”或“实施方案”意指结合所述实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书中各处出现短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定是全部指同一个实施方案。此外，所述特定特征、结构或特性可以以任何适合的方式与一个或多个实施方案结合。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的含义。如本说明书和权利要求书所使用的，除非上下文另外明确指定。
在本发明中使用的表示方式“Cx-Cy”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-C8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，C0-C2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中C0烷基是指化学单键。
在本发明中,术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至30个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至6个碳原子、5至27个碳原子、8至20个碳原子、9至17个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括正壬基、十一烷基、7-十五烷基、9-十七烷基及其各种异构体等。
在本发明中，术语“环烷基”指饱和单环或多环环状烃基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中,术语“烯基”是指具有至少一个双键的不饱和的脂族烃基团，包括1至30个碳原子的直链和支链烯烃基团，例如可以是具有一个或两个双键的5至27个碳原子、8至20个碳原子、9至18个碳原子的直链和支链烯烃基团。非限制性实例包括8-十七烯基、12-十八二烯基及其各种异构体等。
在本发明中,术语“炔基”是指具有至少一个叁键的不饱和的脂族烃基团，包括1至30个碳原子的直链和支链炔烃基团，例如可以是具有一个或两个叁键的5至27个碳原子、5至15个碳原子、8至10个碳原子的直链和支链炔烃基团。非限制性实例包括2-壬炔基、3-癸炔基及其各种异构体等。
在本发明中,术语“亚烷基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的烷基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述烷基具有前文所述的含义。“亚烷基”的非限制性实例包含C3-C10亚烷基、C5-C8亚烷基等。
在本发明中,术语“亚烯基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的烯基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述烯基具有前文所述的含义。“亚烯基”的非限制性实例包含C3-C10亚烯基等。
在本发明中,术语“亚炔基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的炔基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述炔基具有前文所述的含义。“亚炔基”的非限制性实例包含C3-C10亚炔基等。
在本发明中,术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在本发明中,术语“烷氧基”意指烷基-氧基，所述烷基具有前文所述的含义。优选所述烷氧基是C1-C10烷氧基；更优选地，所述烷氧基为C1-C6烷氧基；进一步优选地，所述烷氧基为C1-C4烷氧基；最优选地，所述烷氧基为甲氧基。
在本发明中,术语“烷基羰基氧基”意指烷基-C(O)O基，所述烷基具有前文所述的含义。优选所述烷基羰基氧基是C1-C10烷基羰基氧基；更优选地，所述烷基羰基氧基为C1-C6烷基羰基氧基；进一步优选地，所述烷基羰基氧基为C1-C4烷基羰基氧基；最优选地，所述烷基羰基氧基为乙酰氧基。
在本发明中,术语“烷氧羰基”意指烷基-OC(O)-基，所述烷基具有前文所述的含义。优选所述烷氧羰基是C1-C10烷氧羰基；更优选地，所述烷氧羰基为C1-C6烷氧羰基；进一步优选地，所述烷氧羰基为C1-C4烷氧羰基；最优选地，所述烷氧羰基为甲氧羰基。
在本发明中,术语“烷基羰基氨基”意指烷基-C(O)NH-基，所述烷基具有前文所述的含义。优选所述烷基羰基氨基是C1-C10烷基羰基氨基；更优选地，所述烷基羰基氨基为C1-C6烷基羰基氨基；进一步优选地，所述烷基羰基氨基为C1-C4烷基羰基氨基；最优选地，所述烷基羰基氨基为乙酰氨基。
在本发明中,术语“烷基氨基羰基”意指烷基-NHC(O)-基，所述烷基具有前文所述的含义。优选所述烷基氨基羰基是C1-C10烷基氨基羰基；更优选地，所述烷基氨基羰基为C1-C6烷基氨基羰基；进一步优选地，所述烷基氨基羰基为C1-C4烷基氨基羰基；最优选地，所述烷基氨基羰基为丁基氨基羰基。
本发明所述“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸（无机酸或有机酸）或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
在本发明中，术语“间位”是指在环烷基结构单元上与其胺取代基相隔一个碳原子的位置。
在本发明中，术语“化合物”涵盖所有通过将一个或多个原子取代成为具有不同原子量或质量数的原子而被同位素标记的化合物。“同位素”是指具有相同原子数但因核中的中子数量不同而具有不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在本发明中，术语“脂质纳米颗粒”意指将氨基脂质化合物加入水溶液中制得的纳米大小的物质（脂质纳米颗粒），这些颗粒特别是脂质双层泡囊（脂质体）、多层泡囊或胶束。在优选的实施方案中，所述脂质纳米颗粒是含有本发明氨基脂质化合物的脂质体。
在本发明中，术语“脂质体”意指由包裹含水隔室的脂质两性（两亲（amphiphilic）分子的双层组成的微泡囊。脂质体的形成不是一个自发的过程。当脂质放入水中时首先形成脂质泡囊，因此形成一个双层或一系列双层，每个通过水分子分开。可以通过在水中超声波处里脂质泡囊来形成脂质体。
在本发明中，术语“脂质双层”意指由两层脂质分子形成的薄膜。
在本发明中，术语“胶束”意指分散在液体胶体中的表面活性剂分子的聚集物。水溶液中的典型胶束接触水时与亲水性头部区域形成聚集物，螯合胶束中心的疏水性单尾区。
在本发明中，术语“细胞”具有本领域已知的含义，包括培养的单个细胞、组织、器官、昆虫细胞、禽类细胞、鱼细胞、两栖类细胞、哺乳动物细胞、初级细胞、连续细胞系、干细胞和/或遗传工程化细胞（如表达异源多肽或蛋白的重组细胞）。重组细胞包括，例如，表达异源多肽或蛋白（如生长因子或血液因子）的细胞。
在优选的实施方案中，本发明的脂质纳米颗粒或脂质体进一步含有辅助脂质。在优选的实施方案中，所述辅助脂质是非阳离子脂质。在更优选的实施方案中，所述辅助脂质是非阳离子磷脂。在本发明的范围内，非阳离子脂质可以含有阳离子官能团（例如，铵基），但应当含有阴离子官能团，以至少中和分子。脂质分子中的所有官能团的总体应当是非阳离子的。由阳离子氨基脂质和非阳离子（中性）磷脂的混合物组成的脂质体对于将核酸传送至细胞中是最有效的。在甚至更优选的实施方案中，所述非阳离子脂质是DOPE或DSPC。
在进一步优选的实施方案中，本发明的脂质纳米颗粒或脂质体进一步包含固醇。固醇，如胆固醇，是细胞膜中的天然成分，其可以用于稳定颗粒，并且帮助与细胞膜的整合。
在另一个实施方案中，本发明的脂质纳米颗粒或脂质体进一步含有生物活性剂。在本发明的范围内，生物活性剂是引入细胞或宿主中时具有生物作用的物质，例如，通过刺激免疫应答或炎性应答、通过发挥酶活性或通过补充突变等来起作用，生物活性剂特别是核酸、肽、蛋白、抗体和小分子。将脂质体用于将药物包裹在脂质双层内或脂质体的内部含水空间中时，都可以使用术语“脂质纳米颗粒药物”。
在一个优选的实施方案中，所述生物活性剂是核酸。在另一个优选的实施方案中，所述生物活性剂是选自抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的药剂、多肽或多肽类（polypeptoid）的成员。
在另一个实施方案中，脂质纳米颗粒或脂质体进一步含有至少一种聚乙二醇（PEG）-脂质。PEG脂质有助于保护颗粒及其内含物免受体外或体内降解。此外，PEG在脂质体表面上形成保护层，并且提高了体内循环时间。其可以用于脂质体药物传送中（PEG-脂质体）。优选地，所述聚乙二醇脂质为PEG2000-DMG。
含有生物活性剂的脂质纳米颗粒或脂质体可以用于将多种治疗剂中的任何一种传送至细胞中。本发明包括如上所述的脂质纳米颗粒（尤其是脂质体）用于将生物活性剂传送至细胞中的用途。
优选地，所述生物活性剂是核酸，包括但不限于，RNA、DNA、反义寡核苷酸；其中RNA包括但不限于，信使RNA（mRNA）、核糖体RNA（rRNA）、微RNA（miRNA）、转移RNA（tRNA）、小的抑制RNA（siRNA）和小的核RNA（snRNA）；DNA包括但不限于质粒。生物活性剂还可以是抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的药剂、抗原或其片段、蛋白、肽、多肽类、疫苗和小分子，或其混合物。如上所示，含有本发明中限定的氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的脂质纳米颗粒或脂质体适用于将生物活性剂传送至细胞中。
可以对通过通用合成方法合成的多种不同氨基脂质化合物赋予脂质体的特定特征进行筛选以用于特定的应用。所述特征例如转染效率、细胞毒性、待传送至细胞中的药剂的粘附、脂质体的稳定性、脂质体的大小等。
本发明的脂质纳米颗粒或脂质体可以用于转染多细胞组织或器官。这给患者提供了新的治疗处理的可能性。
根据本发明，患者可以是任何哺乳动物，优选选自人、小鼠、大鼠、 猪、猫、狗、马、山羊、牛和猴子和/或其他。最优选，患者是人。
本发明的一个优选的实施方案涉及含有本发明的氨基脂质化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的脂质纳米颗粒或脂质体用作药物的用途。
特别地，所述脂质纳米颗粒或脂质体可以给予患者，用于基因治疗、基因疫苗接种、反义治疗或通过干扰RNA的治疗中。具体的应用范围包括但不限于：
（1）本发明的脂质纳米颗粒可以传递核酸以用于基因治疗。通过本发明的氨基脂质将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。其中也包括转基因等方面的技术应用，也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入患者的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病，如常见的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、淋巴癌、血癌、前列腺癌等。还可导入经过基因编辑的核酸物质以用于多种遗传疾病的治疗，如血友病，地中海贫血、高雪氏病等。
（2）本发明的脂质纳米颗粒可以用于疫苗接种中。本发明的脂质纳米颗粒或脂质体可以用于传送抗原或编码抗原的核酸。本发明的脂质纳米颗粒还可以用于引发对抗各种抗原的免疫应答，所述抗原用于治疗和/或预防多种病症，如癌症、过敏、毒性和病原体（如，病毒、细菌、真菌和其他致病生物体）感染。
在另一个优选的实施方案中，本发明的脂质纳米颗粒可用于制备用于核酸转移的药物，优选地，所述核酸为RNA、DNA、反义寡核苷酸；优选地，所述RNA选自信使RNA (mRNA)、核糖体RNA（rRNA）、微RNA（miRNA）、转移RNA（tRNA）、小的抑制RNA（siRNA）和小的核RNA（snRNA）；优选地，所述DNA为质粒。
实施例
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明实施方案的一部分。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振（1H NMR）和/或质谱检测（MS）鉴定。
1H NMR化学位移（δ）以PPM（parts per million，百万分之几）记录。NMR通过Bruker AVANCE III-400MHz光谱仪进行。合适的溶剂选自氘代氯仿（CDCl3）、氘代甲醇（CD3OD）、氘代二甲亚砜（DMSO-d 6 ）等，四甲基硅烷作为内标（TMS）。
低分辨率质谱（MS）由安捷伦1260 Infinity II-G6125C质谱仪测定。
本发明的比旋度测量方法：取样品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，按《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0621旋光度测定法测定。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可商购得到。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系（20:1至5:1）；B：正己烷和乙酸乙酯体系（10:1至2:1）。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是15℃-30℃。
本发明的HPLC分析方法：HPLC-CAD方法
。
实施例1：化合物1的合成
步骤1）：8-溴辛酸-1-辛基壬酯的合成
在250mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸（22.3 g, 100 mmol），9-十七烷醇（25.6g, 100 mmol），二氯甲烷100 mL，搅拌溶解后，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (23.0 g, 120 mmol)， 4-二甲氨基吡啶 (0.61 g, 5 mmol)，N, N-二异丙基乙胺 (25.8 g, 200 mmol)室温下反应2h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（正己烷：乙酸乙酯= 10：1至2：1）得到8-溴辛酸-1-辛基壬酯（41.5g,90%）。
步骤2）：8-((3-羟基环丁基)氨基)辛酸壬酯（中间体化合物II-1）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.50 g, 10 mmol），3-氨基环丁醇（8.7 g, 100 mmol），乙醇30 mL, 搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((3-羟基环丁基)氨基)辛酸壬酯（2.38 g, 67%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ：4.66-4.55 (m, 0.5H), 4.14-4.06 (m, 2H),3.61-3.51 (m, 0.5H), 3.01 (m, 0.5H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H),2.58 (m, 0.5H), 2.31 (t, 2H), 2.27-2.01 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 6H), 1.44-1.21(m, 18H), 0.91 (t, 3H).
LCMS: 356.3 [M+H]+ 。
步骤3）：化合物1的合成
在100mL的反应瓶中依次加8-((3-羟基环丁基)氨基)辛酸壬酯（355 mg, 1mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾(276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物1（501 mg, 68%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ：4.94-4.78 (m, 1H), 4.42-4.37(m, 0.5H), 4.05(t, 2H), 3.99 (m, 0.5H), 3.61-3.45 (m, 0.5H), 2.75-2.65 (s, 0.5H), 2. 60-2.52(m, 2H), 2.50-2.45(m, 3H), 2.40(m,1H), 2.28 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.67-1.57(m, 6H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.43-1.38(m,4H), (m, 49H), 0.89-0.83 (m, 9H).
LCMS: 737.2[M+H]+。
实施例2：化合物2的合成
步骤1）：6-((3-羟基环丁基)氨基)己酸十一烷基酯（中间体化合物II-2）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴已酸十一烷基酯（3.50 g, 10 mmol），3-氨基环丁醇（8.7 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g,20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6-((3-羟基环丁基)氨基)己酸十一烷基酯（2.38 g, 67%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ：4.66-4.57 (m, 0.5H), 4.06-4.04 (t, 2H),3.62-3.54 (m, 0.5H), 3.13-2.96 (m, 0.5H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.71-2.66 (m,2H), 2.66-2.59 (m, 0.5H), 2.31 (t, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 6H),1.43-1.21 (m, 18H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:356.3 [M+H]+。
步骤2）：化合物2的合成
以与实施例1步骤3）类似的方式合成化合物2，只是用6-((3-羟基环丁基)氨基)己酸十一烷基酯（中间体化合物II-2）替代原中间体化合物8-((3-羟基环丁基)氨基)辛酸壬酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ：4.95-4.77 (m, 1H), 4.42 (t, 0.5H), 4.08 (t,2H), 4.02-3.94 (m, 0.5H), 3.51-3.42 (m, 0.5H), 2.72-2.62 (m, 0.5H), 2.56 (m,2H), 2.50-2.44 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.38-2.29 (m, 4H), 1.94 (s, 2H), 1.71-1.58 (m, 6H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 49H), 0.90 (m, 9H).
LCMS:737.2 [M+H]+。
实施例3：化合物6的合成
步骤1）：8-((3-羟基环己基)氨基)辛酸壬酯（中间体化合物II-6）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.50 g, 10 mmol），3-氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((3-羟基环己基)氨基)辛酸壬酯（2.34 g, 61%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.20-4.13 (m, 0.5H), 4.05 (t, 2H), 3.83 (m,0.5H), 3.09 (m, 0.5H), 2.87 (m, 0.5H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.00(m, 0.5H), 1.93-1.78 (m, 1.5H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 8H), 1.40-1.18 (m, 20H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:384.3[M+H]+ 。
步骤2）：化合物6的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-((3-羟基环己基)氨基)辛酸壬酯（383 mg, 1mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾(276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物6（596 mg, 78%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.81 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 0.5H), 4.07(t, 2H), 3.72-3.61 (m, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.64-2.52 (m, 0.5H), 2.48-2.37(m, 4H), 2.30 (q, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.51 (t, 4H),1.43-1.18 (m, 56H), 0.89 (m, 9H).
LCMS:765.3[M+H]+ 。
实施例4：化合物7的合成
步骤1）：6-((3-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（中间体化合物II-7）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-溴己酸十一烷基酯（3.50 g, 10 mmol），3-氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g,20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6-((3-羟基环己基)氨基）己酸十一烷基酯（2.53 g, 66%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.20 (m, 0.5H), 4.05 (t, 2H), 3.93 (m,0.5H), 3.21 (m, 0.5H), 3.03 (m, 0.5H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H),2.12-2.06 (m, 0.5H), 1.91 (m, 1.5H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 8H),1.43-1.19 (m, 20H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:384.4[M+H]+ 。
步骤2）：化合物7的合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-((3-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（383 mg,1 mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物7（572 mg, 75%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.24 (m, 0.5H), 4.05 (t,2H), 3.68-3.61 (m, 0.5H), 2.98 (m, 0.5H), 2.56 (m, 0.5H), 2.50-2.36 (m, 4H),2.35-2.22 (m, 4H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 7H), 1.48 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 4H), 1.36-1.18 (m, 52H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:765.0[M+H]+ 。
实施例5：化合物8的合成
步骤1）6-氧代己酸-7-十五烷基酯的合成
在250mL的反应瓶中依次加入6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）己酸（2.46 g,10 mmol），十五烷-7-醇（2.28 g, 10 mol），二氯甲烷100 mL，搅拌溶解后，再加入二环己基碳二亚胺(2.47 g, 12 mmol)， 4-二甲氨基吡啶 (0.06 g, 0.5 mmol)，室温下反应2h，水洗3次，使用无水硫酸钠干燥并浓缩至干，再加入四氢呋喃50 mL，四丁基氟化铵（2.75g,10.5 mmol），室温反应1h后，浓缩至近干，加入二氯甲烷100mL溶解后，水洗三次，无水硫酸钠干燥后，加入戴斯-马丁氧化剂 (5.09g, 12 mmol)，室温下搅拌反应12 h后，加入碳酸氢钠饱和溶液洗涤三次后，水洗一次，无水硫酸钠干燥后，使用快速柱层析系统纯化（正己烷：乙酸乙酯= 10：1至5：1）得到6-氧代己酸-7-十五烷基酯（2.76 g, 81%）。
步骤2）: 化合物8的合成
在250mL的反应瓶中依次加入6-氧代己酸-7-十五烷基酯（3.41 g, 10 mmol），二氯乙烷100 mL，三乙酰氧基硼氢化钠 （3.18g, 15 mmol），再加入3-氨基环己醇（0.57 g, 5mmol），室温下反应24 h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物8（2.83g, 74%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.93-4.80 (m, 2H), 4.24 (m, 0.5H), 3.66-3.58(m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 2.54 (m, 0.5H), 2.42 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 6H), 1.50 (m, 11H), 1.35-1.19 (m, 48H), 0.88 (t,12H).
LCMS:765.1[M+H]+ 。
实施例6：化合物9的合成
步骤1）：2-己基癸酸-(6-氧代己基)酯的合成
在250mL的反应瓶中依次加入2-正己基癸酸（25.6 g, 100 mmol），1,6-己二醇（59.0 g, 0.5 mol），二氯甲烷150 mL，搅拌溶解后，再加入二环己基碳二亚胺(20.6 g,100 mmol)， 4-二甲氨基吡啶 (0.61 g, 5 mmol)，室温下反应2h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥后，使用快速柱层析系统纯化（正己烷：乙酸乙酯= 5：1至1：1）得到2-己基癸酸-7-羟基庚酯，依次加入二氯甲烷100 mL，戴斯-马丁氧化剂 (50.9g, 120 mmol), 室温下搅拌反应12 h后，加入碳酸氢钠饱和溶液洗涤三次后，水洗一次，无水硫酸钠干燥后，使用快速柱层析系统纯化（正己烷：乙酸乙酯= 10：1至5：1）得到2-己基癸酸-(6-氧代己基)酯（19.1g, 54%）。
步骤2）：化合物9的合成
在250mL的反应瓶中依次加入2-己基癸酸-(6-氧代己基)酯（3.55 g, 10 mmol），二氯乙烷100 mL，三乙酰氧基硼氢化钠 （3.18g, 15 mmol），再加入8-((3-羟基环己基)氨基)辛酸壬酯（3.83 g, 10 mmol），室温下反应24 h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物9（4.98 g, 69%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.19 (m, 0.5H), 4.12 (m, 2H), 4.09-4.02(m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 2.98 (m, 0.5H), 2.59 (m, 0.5H), 2.51-2.35 (m, 4H),2.30 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 9H), 1.51-1.34 (m, 10H), 1.34-1.16 (m, 42H), 0.92-0.79 (m, 9H).
LCMS:723.1[M+H]+ 。
实施例7：化合物10的合成
步骤1）：油酸-8-溴辛酯的合成
在250mL的反应瓶中依次加入8-溴辛醇（20.9 g, 100 mmol），油酸（28.5 g, 100mmol），二氯甲烷100 mL，搅拌溶解后，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.0 g, 120 mmol)， 4-二甲氨基吡啶 (0.61 g, 5 mmol)，N, N-二异丙基乙胺 (25.8g, 200 mmol)室温下反应2h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（正己烷：乙酸乙酯= 10：1至3：1）得到油酸-8-溴辛酯（37.4 g, 79%）。
步骤2）：油酸-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯（中间体化合物II-10）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入油酸-8-溴壬酯（4.73 g, 10 mmol），3-氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到油酸-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯（3.2 g, 63%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.41-5.29 (m, 2H), 4.19 (m, 0.5H), 4.05 (t,2H), 3.92 (m, 0.5H), 3.20 (m, 0.5H), 3.00 (m, 0.5H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.29(t, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 11H), 1.36-1.20 (m,30H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:508.7[M+H]+ 。
步骤3）：化合物10的合成
在250mL的反应瓶中依次加入2-己基癸酸-(6-氧代己基)酯（3.55 g, 10 mmol），二氯乙烷100 mL，三乙酰氧基硼氢化钠 （3.18g, 15 mmol），再加入油酸-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯（5.08 g, 10 mmol），室温下反应24 h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物10（6.26 g,74%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.41-5.31 (m, 2H), 4.24 (m, 0.5H), 4.06 (m,4H), 3.70-3.60 (m, 0.5H), 3.03-2.92 (m, 0.5H), 2.57 (m, 0.5H), 2.49-2.36 (m,4H), 2.30 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.82-1.74(m, 1H), 1.61 (m, 9H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.33-1.20 (m, 56H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:847.3[M+H]+ 。
实施例8：化合物12的合成
步骤1）：(6Z,9Z)-二烯-十八烷-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯（中间体化合物II-12）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入 (6Z,9Z)-二烯-十八烷-8-溴辛酸酯（4.71 g, 10mmol），3-氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到 (6Z,9Z)-二烯-十八烷-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酸酯（3.3 g, 66%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.28 (m, 4H), 4.18 (m, 0.5H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.95 (m, 0.5H), 3.22 (m, 0.5H), 3.04 (m, 0.5H), 2.82-2.69 (m, 4H),2.31-2.23 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 10H), 1.40-1.26 (m, 23H), 0.92-0.84 (t, 3H).
LCMS:506.7[M+H]+ 。
步骤2）：化合物12的合成
以与实施例7步骤3）类似的方式合成化合物12，只是用(6Z,9Z)-二烯-十八烷-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯替代原中间体化合物油酸-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.28 (m, 4H), 4.24 (m, 0.5H), 4.06 (m,4H), 3.63 (m, 0.5H), 2.98 (m, 0.5H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (m, 0.5H), 2.45 (m,4H), 2.30 (m, 3H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.66-1.53 (m, 10H),1.35-1.16 (m, 55H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:845.1[M+H]+ 。
实施例9：化合物14的合成
在250mL的反应瓶中依次加入2-己基癸酸-(6-氧代己基)酯（3.55 g, 10 mmol），二氯乙烷100 mL，三乙酰氧基硼氢化钠 （3.18g, 15 mmol），再加入3-氨基环己醇（0.57 g,5 mmol），室温下反应24 h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物14（2.81 g, 71%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.32-4.20 (m, 0.5H), 4.13-4.03 (m, 4H),3.71-3.61 (m, 0.5H), 3.02 (m, 0.5H), 2.59 (m, 0.5H), 2.48 (m, 4H), 2.37-2.29(m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 10H), 1.51-1.36 (m, 14H), 1.36-1.21(m, 46H), 0.90 (m, 12H).
LCMS:793.2[M+H]+ 。
实施例10：化合物15的合成
以与实施例7步骤3）类似的方式合成化合物15，只是用7-十五烷基6-((3-羟基环己基)氨基)己酸酯替代替代原中间体化合物油酸-8-((3-羟基环己基)氨基)辛酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.94-4.80 (m, 1H), 4.23 (m, 0.5H), 4.08 (t,2H), 3.72-3.62 (m, 0.5H), 3.00 (m, 0.5H), 2.55 (m, 0.5H), 2.50-2.37 (m, 4H),2.35-2.25 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 9H), 1.51 (m, 4H), 1.44(m, 7H), 1.39 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 46H), 0.90 (m, 12H).
LCMS:779.2[M+H]+ 。
实施例11：化合物16的合成
步骤1）：8-((3-甲氧基环己基)氨基)辛酸壬酯（中间体化合物II-16）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.49 g, 10 mmol），3-甲氧基环己胺（12.9 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((3-甲氧基环己基)氨基)辛酸壬酯（2.35 g, 59%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.07 (t, 2H), 3.64 (s, 0.5H), 3.36 (s,1.5H), 3.35 (m, 0.5H), 3.29 (s, 1.5H), 3.28-3.23 (m, 0.5H), 3.18 (s, 0.5H),3.00-2.89 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.07-2.02 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.69(m, 3H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 18H), 0.94-0.82 (m, 3H).
LCMS:398.5[M+H]+ 。
步骤2）：化合物16的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-((3-甲氧基环己基)氨基)辛酸壬酯（400 mg, 1mmol），8-溴辛酸-1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾(276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到化合物16（552 mg, 71%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.93-4.77 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.62 (m,0.5H), 3.36 (s, 1.5H), 3.29 (s, 1.5H), 3.15-3.07 (m, 0.5H), 2.86 (m, 0.5H),2.55 (t, 0.5H), 2.43 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.85-1.69(m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 4H), 1.36-1.24 (m,54H), 0.90-0.85 (m, 9H).
LCMS:779.1[M+H]+ 。
实施例12：化合物19的合成
步骤1）：8-((3-乙酰氧基环己基)氨基)辛酸壬酯（中间体化合物II-19）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.49 g, 10 mmol），3-乙酰氧基环己胺（15.7 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N,N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((3-乙酰氧基环己基)氨基)辛酸壬酯（2.76 g, 65%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.23 (m, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 0.5H), 4.09(t, 2H), 3.30 (m, 0.5H), 3.05 (m, 0.5H), 3.01-2.86 (m, 3H), 2.45-2.38 (m,1H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (m,1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.71 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 16H), 0.92 (t, 3H).
LCMS:426.4[M+H]+ 。
步骤2）：化合物19的合成
以与实施例11步骤2）类似的方式合成化合物19，只是用8-((3-乙酰氧基环己基)氨基)辛酸壬酯替代替代原中间体化合物8-((3-甲氧基环己基)氨基)辛酸壬酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.16 (m, 0.5H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.69 (m,0.5H), 4.05 (t, 2H), 2.86 (m 0.5H), 2.64-2.50 (m, 0.5H), 2.45-2.32 (m, 4H),2.32-2.22 (m, 4H), 2.04 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.93 (m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 7H), 1.49 (m, 4H), 1.37 (m, 4H),1.34-1.21 (m, 52H), 0.90-0.85 (m, 9H).
LCMS:806.7[M+H]+ 。
实施例13：化合物20的合成
步骤1）：3-((8-(壬氧基)-8-氧代辛基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯（中间体化合物II-20）的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.49 g, 10 mmol），3-氨基环己烷羧酸甲酯（15.7 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58g, 20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到3-((8-(壬氧基)-8-氧代辛基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯（2.85 g, 67%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.67 (s, 3H),3.00-2.80 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.32-2.26 (t, 2H), 2.23-2.15(m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.69-1.57 (m,3H), 1.40-1.19 (m, 18H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:426.4[M+H]+ 。
步骤2）：化合物20的合成
以与实施例11步骤2）类似的方式合成化合物20，只是用3-((8-(壬氧基)-8-氧代辛基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯替代替代原中间体化合物8-((3-甲氧基环己基)氨基)辛酸壬酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.78 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.67 (s,3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 5H), 1.99 (m, 1H),1.94-1.82 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.43-1.19 (m, 56H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:806.8[M+H]+ 。
实施例14 化合物(I-6-II)的制备
往250ml单口瓶中加入9-十七烷基-8-溴辛酸酯8g（17.3mmol）， (1S,3R)-3-氨基环己醇10g（76.5mmol）和100ml乙醇，置于50℃下反应15h，原料9-十七烷基-8-溴辛酸酯反应完全。旋蒸除去溶剂后，所得粗品加入200ml EA，用水100ml洗涤两次，将(1S,3R)-3-氨基环己醇彻底洗掉，旋干EA相得到化合物（6-VII-I）9-十七烷基-8-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)辛酸酯粗品。粗品经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6.77g化合物（6-VII-I），纯度99.2%，收率78.6%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.91-4.81 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.69-2.54 (qt, J = 11.2, 7.3 Hz, 2H), 2.29-2.26 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 6H),1.54-1.45 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 8H), 1.30-1.22 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.0Hz, 6H).
LCMS：496.7 [M+H]+ 。
取上述化合物（6-VII-I）6g（12.1mmol）于250ml单口瓶中，加入90ml乙腈和60ml环戊甲醚，再加入6.7g碳酸钾粉末（48.4mmol），2g碘化钾（12.1mmol）及5g 8-溴辛酸壬酯（17.5mmol），置于90℃下反应24h，原料化合物（6-VII-I）反应完全，移出油浴待反应降至室温后抽滤除去固体，旋干滤液得到粗产品，最后经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到5.67g化合物(I-6-II)，纯度98.6%，收率61.4%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.93-4.84 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz,2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.31-2.26 (q, J= 7.4 Hz, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 7H), 1.54 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.43-1.37 (m, 4H), 1.39-1.23 (m, 52H), 0.91 (m, 9H).
比旋度： +4.3°
LCMS：765.2 [M+H]+ 。
实施例15 化合物(I-6-III)的制备
往100ml单口瓶中加入2g 9-十七烷基-8-溴辛酸酯（4.3mmol），(1S,3S)-3-氨基环己醇2.5g（20.2mmol）和20ml乙醇，置于50℃下反应15h，原料9-十七烷基-8-溴辛酸酯反应完全。旋蒸除去溶剂后，所得粗品加入50ml EA，用水25ml洗涤两次，将(1S,3S)-3-氨基环己醇彻底洗掉，旋干EA相得到化合物（6-VII-II）9-十七烷基-8-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)辛酸酯粗品。粗品经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到1.63g化合物（6-VII-II），纯度98.5%，收率75.5%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 4.91-4.82 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H),2.96-2.87 (m, 1H), 2.65-2.55 (qt, J = 11.2, 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.26 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.93-1.77 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 6H), 1.54-1.45 (m, 6H), 1.33-1.31 (m, 6H), 1.30-1.22 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
LCMS：496.7 [M+H]+ 。
取上述化合物（6-VII-II） 1.5g（3.0mmol）于100ml单口瓶中，加入25ml乙腈和15ml环戊甲醚，再加入1.67g碳酸钾粉末（12mmol），0.5g碘化钾（3mmol）及1.26g 8-溴辛酸壬酯（3.6mmol），置于90℃下反应24h，原料化合物（6-VII-II）反应完全，移出油浴待反应降至室温后抽滤除去固体，旋干滤液得到粗产品，最后经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到1.37g化合物(I-6-III)，纯度99.3%，收率59.5%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.91-4.80 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.06-4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.33-2.25 (q,J = 7.5 Hz, 4H), 1.89-1.85 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.80-1.77 (t, J = 12.2 Hz,1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 4H), 1.48-1.39 (m,4H), 1.34-1.29 (m, 14H), 1.29-1.23 (m, 38H), 0.89-0.87 (m, 9H).
比旋度：-12.9°
LCMS: 765.2 [M+H]+ 。
实施例16 化合物（I-6-IV）的制备
往100ml单口瓶中加入2g 9-十七烷基-8-溴辛酸酯（4.3mmol），(1R,3R)-3-氨基环己醇2.5g（20.2mmol）和20ml乙醇，置于50℃下反应15h，原料9-十七烷基-8-溴辛酸酯反应完全。旋蒸除去溶剂后，所得粗品加入50ml EA，用水25ml洗涤两次，将(1R,3R)-3-氨基环己醇彻底洗掉，旋干EA相得到化合物（6-VII-III）9-十七烷基-8-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)辛酸酯粗品。粗品经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到1.58g化合物（6-VII-III），纯度99.2%，收率73.2%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.91-4.81 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.64-2.5 (qt, J = 11.2, 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.26 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 8H), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.33-1.3 (m,6H), 1.30-1.23 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
LCMS: 496.7 [M+H]+ 。
取上述化合物（6-VII-III）1.5g（3.0mmol）于100ml单口瓶中，加入25ml乙腈和15ml环戊甲醚，再加入1.67g碳酸钾粉末（12mmol），0.5g碘化钾（3mmol）及1.26g 8-溴辛酸壬酯（3.6mmol），置于90℃下反应24h，原料化合物（6-VII-III）反应完全，移出油浴待反应降至室温后抽滤除去固体，旋干滤液得到粗品，最后经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到1.29g化合物（I-6-IV），纯度98.6%，收率55.8%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.89-4.82 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.06-4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.30-2.26 (q,J = 7.5 Hz, 4H), 1.86-1.84 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.79-1.77 (t, J = 12.2 Hz,1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.45-1.38 (m,4H), 1.35-1.30 (m, 14H), 1.29-1.22 (m, 38H), 0.89-0.87 (m, 9H).
比旋度：+12.6°
LCMS: 765.2 [M+H]+ 。
实施例17 化合物（I-6-V）的制备
往250ml单口瓶中加入8g 9-十七烷基-8-溴辛酸酯（17.3mmol），(1R,3S)-3-氨基环己醇10g（76.5mmol）和100ml乙醇，置于50℃下反应15h，原料9-十七烷基-8-溴辛酸酯反应完全。旋蒸除去溶剂后，所得粗品加入200ml EA，用水100ml洗涤两次，将(1R,3S)-3-氨基环己醇彻底洗掉，旋干EA相得到化合物（6-VII-IV）9-十七烷基-8-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)辛酸酯粗品，粗品经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6.4g化合物（6-VII-IV），纯度98.5%，收率74.8%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 4.90-4.83 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H),2.86-2.82 (m, 1H), 2.69-2.58 (qt, J = 11.2, 7.3 Hz, 2H), 2.29-2.26 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.79-1.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m,3H), 1.64-1.59 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 8H), 1.30-1.22 (m,24H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
LCMS: 496.7 [M+H]+ 。
取上述化合物（6-VII-IV）6g产品（12.1mmol）于250ml单口瓶中，加入90ml乙腈和60ml环戊甲醚，再加入6.7g碳酸钾粉末（48.4mmol），2g碘化钾（12.1mmol）及5g 8-溴辛酸壬酯（17.4），置于90℃下反应24h，原料化合物（6-VII-IV）反应完全，移出油浴待反应降至室温后抽滤除去固体，旋干滤液得到粗品，最后经柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到5.35g化合物（I-6-V），纯度99.1%，收率57.9%。
核磁数据：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 4.90-4.82 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz,2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.30-2.26 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 7H), 1.50 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.41-1.37 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 52H), 0.88 (m, 9H).
比旋度：-4.5°
LCMS: 765.2 [M+H]+ 。
对比例：
对比例1：对比化合物1的合成
步骤1）：8-（（2-羟基环戊基）氨基）辛酸壬酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬酯（3.50 g, 10 mmol），2-氨基环戊醇（10.12 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((2-羟基环戊基)氨基)辛酸壬酯（2.29 g, 62%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.07 (t, 2H), 4.01-3.94 (q, 1H), 2.91 (q,1H), 2.72 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.31 (t, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.72 (m,2H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 18H),0.90 (t, 3H).
LCMS:370.3[M+H]+ 。
步骤2）：对比化合物1的合成
以与实施例1步骤3）类似的方式合成对比化合物1，只是用中间体化合物8-((2-羟基环戊基)氨基)辛酸壬酯替代原中间体化合物8-((3-羟基环丁基)氨基)辛酸壬酯。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.80 (q, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.92 (q,1H), 2.85 (q, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28 (q, 4H), 1.95-1.87(m, 2H), 1.83 (br, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 6H), 1.55-1.47 (m,5H), 1.47-1.38 (m, 5H), 1.36-1.18 (m, 46H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:750.9[M+H]+ 。
对比例2：对比化合物2的合成
。
对比化合物2
对比化合物2按照中国专利CN110520409A中所述的化合物22的合成方法进行制备。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ4.10- 4.07 (t, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.34-2.30 (t, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.41-1.25(m, 20H), 0.91 (t, 3H).
LCMS:765.0[M+H]+ 。
对比例3：对比化合物3的合成
步骤1）：6-((2-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-溴己酸十一烷基酯（3.50 g, 10 mmol），2-氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g,20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6-((2-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（2.57 g, 67%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.35 -2.26 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.80-1.68 (m,2H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.34-1.15 (m,20H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:384.4[M+H]+ 。
步骤2）：对比化合物3的合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-((2-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（383 mg,1 mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到对比化合物3（550 mg, 72%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.86 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.39-3.21 (m,1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.35- 2.23 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.67-1.57 (m, 6H), 1.49 (m, 6H), 1.38-1.19 (m, 55H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:765.0[M+H]+ 。
对比例4：对比化合物4的合成
在250mL的反应瓶中依次加入6-氧代己酸-7-十五烷基酯（3.40 g, 10 mmol），二氯乙烷100 mL，三乙酰氧基硼氢化钠 （3.18g, 15 mmol），再加入2-氨基环己醇（0.57 g, 5mmol），室温下反应24 h，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到对比化合物4（2.67g, 70%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.80 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.48 (m,2H), 2.30 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 1H),1.66-1.60 (m, 4H), 1.48 (m, 10H), 1.44-1.07 (m, 50H), 0.88 (t, 12H).
LCMS:765.2[M+H]+ 。
对比例5：对比化合物5的合成（SM102）
对比化合物5按照中国专利CN110520409A中所述化合物25的合成方法进行制备。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.86-4.74 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.46 (t,2H), 2.51 (t, 2H), 2.39 (q, 4H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.47-1.36 (m, 8H), 1.28-1.14 (m, 48H), 0.81 (m, 9H).
LCMS:711.0[M+H]+ 。
对比例6：对比化合物6的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-溴辛酸壬烷基酯（3.50 g, 10 mmol），对氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g, 20mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到8-((4-羟基环己基)氨基)己酸壬烷基酯（2.65 g, 69%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 3.96-3.90 (m, 0.5H), 3.67-3.57(m, 0.5H), 2.75-2.67 (t, 2H), 2.66 (m, 0.5H), 2.54 (m, 0.5H), 2.28 (t, 2H),2.03-1.96 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66-1.50 (m, 7H),1.40-1.20 (m, 20H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:384.4[M+H]+ 。
步骤2）：对比化合物6的合成
在100mL的反应瓶中依次加入8-((4-羟基环己基)氨基)己酸壬烷基酯（383 mg, 1mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL，搅拌溶解后，再加入碳酸钾(276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到对比化合物6（535 mg, 70%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.90-4.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.99 (m,0.5H), 3.59-3.51 (m, 0.5H), 2.47 (m, 0.5H), 2.45-2.42 (m, 3H), 2.39-2.32 (m,1.5H), 2.28 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.68-1.58 (m,7H), 1.52 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 52H), 0.88 (m, 9H).
LCMS:765.0[M+H]+ 。
对比例7：对比化合物7的合成
步骤1）：6-((4-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-溴己酸十一烷基酯（3.50 g, 10 mmol），对氨基环己醇（11.5 g, 100 mmol），乙醇30 mL，搅拌溶解后，再加入N, N-二异丙基乙胺 (2.58 g,20 mmol)，室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到6-((4-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（2.57 g, 67%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.05 (t, 2H), 3.94 (m, 0.5H), 3.62 (m,0.5H), 2.73 (t, 2H), 2.70-2.65 (m, 0.5H), 2.59-2.51 (m, 0.5H), 2.30 (t, 2H),1.99 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.66 -1.50 (m, 7H), 1.39-1.21 (m, 20H), 0.88 (t, 3H).
LCMS:384.4[M+H]+ 。
步骤2）：对比化合物7的合成
在100mL的反应瓶中依次加入6-((4-羟基环己基)氨基)己酸十一烷基酯（383 mg,1 mmol），8-溴辛酸1-辛基壬酯（554 mg, 1.2 mmol），乙腈20 mL, 搅拌溶解后，再加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol)，碘化钾（166 mg, 1 mmol），室温下反应24 h，加入二氯甲烷100 mL，水洗3次后，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化（二氯甲烷：甲醇= 20：1至5：1）得到对比化合物7（550 mg, 72%）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.93-4.83 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.99 (m,0.5H), 3.63-3.49 (m, 0.5H), 2.52 (m, 0.5H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.40 (m,1.5H), 2.30 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.69-1.60 (m,7H), 1.53 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 52H), 0.90 (m, 9H).
LCMS:765.2[M+H]+ 。
生物试验
本发明生物实验中使用到的Lipid：MC3、SM102、ALC-0315结构如下所示：
其中，MC3、ALC-0315可市购获得，也可以按照本领域公知技术制备获得。
脂质纳米颗粒的制备：
制剂方法一：将本发明中所述的氨基脂质化合物与DOPE, 胆固醇，PEG2000-DMG按摩尔比为45 : 10 : 42.5 : 2.5的比例混合溶解在无水乙醇中。使用微量注射泵，控制其配比为乙醇溶液与醋酸钠溶液（50 mM, pH = 4.0）的比例为1 : 3，在微流道芯片中制得脂质纳米颗粒的粗溶液，再使用透析盒（Fisher，MWCO 20,000）在1X PBS、控温4 ℃下透析6h，使用前用0.22 μm的微孔滤膜过滤。
制剂方法二：氨基脂质化合物与DSPC, 胆固醇，PEG2000-DMG的摩尔比为50 : 10 :38.5 : 1.5，制备方法同方法一。
将上述按照制剂方法一或二中制得的脂质纳米颗粒用于下文所述的荧光素酶mRNA(Fluc mRNA)体内递送性能评价的生物实验。在制剂方法一中得到的脂质纳米颗粒中的氨基脂质化合物与荧光素酶mRNA 的质量比约为10 : 1，以皮下给药方式施用；在制剂方法二中得到的脂质纳米颗粒以尾静脉和肌注的给药方式施用。
试验例1：由本发明所述的氨基脂质化合物制备的脂质纳米颗粒的荧光素酶mRNA体内递送性能评价
动物准备：选取6周龄的雌性BALB/c小鼠，体重在20 g左右，饲养环境为SPF级的饲养室，动物试验严格按照国家健康机构的指南以及动物伦理要求进行。
体内递送： 每组随机选取9只小鼠，按0.5 mg/kg的用量，分别使用皮下、肌注和尾静脉三种给药方法注射脂质纳米颗粒（每种给药方式三只）。12小时后，分别往每只小鼠体内通过尾静脉注射200 μL 10 mg/mL的D-荧光素钾盐，10分钟后，将小鼠放置于活体成像系统(IVIS-200, Xenogen)下，观察每只小鼠总的萤光强度，并拍照记录下来。代表性氨基脂质化合物以三种给药方式递送Fluc mRNA的表达强度见表2-4。MC3作为对照。SM102为对比化合物。
表2：代表性氨基脂质化合物皮下给药递送Fluc mRNA的表达强度。
编号 结构 萤光强度
1 2.7E+07
2 1.9E+08
5 1.4E+07
6 3.7E+08
7 2.9E+08
9 4.2E+07
10 1.1E+07
12 4.2E+06
15 4.7E+07
16 1.3E+06
21 1.1E+06
23 MC3 3.7E+06
24 SM102 2.4E+07
表3：代表性氨基脂质化合物肌注给药递送Fluc mRNA的表达强度。
编号 结构 萤光强度
2 1.3E+07
6 1.2E+08
7 3.7E+07
8 9.2E+06
9 3.7E+07
14 8.2E+06
15 1.8E+07
17 6.2E+06
18 7.8E+06
23 MC3 2.7E+07
24 SM102 4.6E+07
表4：代表性氨基脂质化合物尾静脉给药递送Fluc mRNA的表达强度。
编号 结构 萤光强度
2 2.9E+06
6 1.7E+08
7 2.9E+07
8 5.1E+06
12 6.2E+06
14 4.1E+06
15 3.5E+06
23 MC3 2.7E+07
24 SM102 7.4E+06
试验例2：由本发明所述的氨基脂质化合物制备的脂质纳米颗粒的卵清蛋白mRNA体内递送及免疫性能评价
脂质纳米颗粒的制备：
制剂方法：将本发明式（I）的氨基脂质化合物与DOPE, 胆固醇， PEG2000-DMG的摩尔比为50 : 10 : 38.5 : 1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。卵清蛋白mRNA(OVA mRNA)溶解在醋酸钠溶液（50 mM, pH = 4.0）中。使用微量注射泵，控制其配比为乙醇溶液与醋酸钠溶液（50 mM, pH = 4.0）的比例为1：3，在微流道芯片中制得脂质纳米颗粒的粗溶液，再使用透析盒（Fisher，MWCO 20,000）在1X PBS、控温4 ℃下透析6h，使用前用0.22 μm的微孔滤膜过滤。
所得脂质纳米颗粒中氨基脂质化合物与卵清蛋白mRNA(OVA mRNA)的质量比约为10:1。
动物准备：选取6周龄的雌性BALB/c小鼠，体重在20 g左右，饲养环境为SPF级的饲养室，动物试验严格按照国家健康机构的指南以及动物伦理要求进行。
体内递送： 每组随机选取3只小鼠，按0.5 mg/kg的用量，使用腿部肌肉注射脂质纳米颗粒（Day 0）。7天后，使用相同的量再加强一次(Day 7)。在第21天尾静脉取血进行血清学分析。MC3作为对照。
酶联免疫吸附测定（ELISA）：对平底96孔板（Nunc）进行预涂在50 mM碳酸盐缓冲液中，OVA蛋白的浓度为每孔0.5 µg蛋白（pH 9.6）在4 ℃过夜，然后用5％甘氨酸封闭。 抗血清从免疫动物中获得的蛋白质从102稀释至106PBS-0.05％Tween（PBS-T），pH 7.4，并添加到孔中并在室温下孵育在37°C下放置1小时。 辣根过氧化物酶（HRP）偶联的山羊抗小鼠IgG在PBS-T-1％BSA中以1：10,000的稀释度进行标记。添加HRP基板后，在一个波长下确定光密度ELISA酶标仪（Bio-Rad）中检测450 nm下的吸光度。
试验结果如图1所示，Lipid2（化合物2）与MC3和SM102所产生的IgG抗体滴定相当，而其它化合物的IgG抗体滴定显著优于对照组。需要指出的是，Lipid7（化合物7）的蛋白表达水平与SM102相当，却能激起更强的免疫反应。
由此可见，本发明提供的氨基脂质化合物具有优异的免疫活性，同时兼具强力的佐剂效应。
试验例3：由本发明所述的氨基脂质化合物制备的脂质纳米颗粒的流感mRNA疫苗体内递送及免疫性能评价
制剂方法：将本发明式（I）的氨基脂质化合物与DSPC、 胆固醇、 PEG2000-DMG按照摩尔比为45 : 10 : 42.5 : 2.5的比例混合溶解在无水乙醇中。表达流感的mRNA溶解在醋酸钠溶液（50 mM, pH = 4.0）中。使用微量注射泵，控制其配比为乙醇溶液与醋酸钠溶液（50 mM, pH = 4.0）的比例为1：3，在微流道芯片中制得脂质纳米颗粒的粗溶液，再使用透析盒（Fisher，MWCO 20,000）在1X PBS、控温4 ℃下透析6h，使用前用0.22 μm的微孔滤膜过滤。
所得脂质纳米颗粒中氨基脂质化合物与流感mRNA(OVA mRNA)的质量比约为10:1。
动物准备：选取6周龄的雌性BALB/c小鼠，体重在20 g左右，饲养环境为SPF级的饲养室，动物试验严格按照国家健康机构的指南以及动物伦理要求进行。
体内递送：每组随机选取3只小鼠，按0.5 mg/kg的用量，使用背部皮下给药脂质纳米颗粒（Day 0）。7天后，使用相同的量再加强一次(Day 7)。在第21天尾静脉取血进行血清学分析。MC3作为对照。
酶联免疫吸附测定（ELISA）：测定方法如试验例2。
试验结果如图2所示，其中，MC3对照组IgG抗体滴定最低，Lipid10（化合物10）与SM102所产生的IgG抗体滴定相当，而其它化合物的IgG抗体滴定显著优于对照组，同样显示出本发明提供的氨基脂质化合物具有优异的免疫活性，同时兼具强力的佐剂效应。
试验例4：由本发明所述的氨基脂质化合物使用制剂方法一制备的脂质纳米颗粒的稳定性能评价
脂质纳米颗粒的制备：使用制剂方法一制备LNP，作为皮下的给药方式。
脂质纳米颗粒的表征：所制备的脂质纳米颗粒的粒径和PDI通过Nano-ZSZEN3600(Malvern)测定。取LNP溶液40 uL进行粒径测量，循环三次，每次循环30s。
分别在制备当天（week 0）,25 ℃下贮存一周（week 1）、两周（week 2）和四周（week 4）、分别进行粒径检测，并在当天（week 0）和四周（week 4）检测皮下给药递送FlucmRNA的表达强度，试验结果如表5所示。
表5：由本发明代表性氨基脂质化合物制备的LNP的DLS表征和Fluc-mRNA皮下表达。
从表5可以看出，试验温度为25℃，在粒径方面，当天（week 0）本发明代表性化合物5、6、7、9和SM102都为较均一的纳米颗粒子，粒径均在100 nm左右，PDI均小于0.1，贮存4周后，粒径均有所增加，其中，SM102的粒径增加了一倍多，由120增加到245，而本发明代表性化合物5、6、7、9的粒径未见明显增加；在PDI方面，4周后本发明代表性化合物5、6、7、9的PDI均小于0.1，而SM102的PDI由当天（week 0）0.05增加到（week 4）0.28；在Fluc表达方面，4周后本发明代表性化合物5、6、7、9的Fluc表达降低不明显，而SM102的Fluc表达明显的降低，由2.1E+07降到3.6E+06，由此可见，本发明所述的氨基脂质化合物具有优异的稳定性。
试验例5：由本发明所述的氨基脂质化合物使用制剂方法二制备的的脂质纳米颗粒的活性性能评价
脂质纳米颗粒的制备：使用制剂方法二制备LNP，作为肌注的给药方式。
试验方法同试验例1，试验结果如表6所示：
表6：本发明代表性氨基脂质化合物肌注给药递送Fluc mRNA的表达强度。
化合物编号 结构 萤光强度
化合物4 6.7E+06
对比化合物1 1.7E+05
化合物6 1.2E+08
对比化合物2 2.8E+06
对比化合物6 1.9E+07
化合物7 3.7E+07
对比化合物3 2.9E+05
对比化合物7 4.5E+06
化合物8 9.2E+06
对比化合物4 1.3E+05
对比化合物8 2.1E+06
由表6可以看出，在其它结构单元相同的情况下，相比于当环烷基结构单元上羟基位于胺取代基的其它取代位置时，当环烷基结构单元上羟基位于胺取代基的间位上时的Fluc mRNA的表达强度更高。具体地，例如本发明代表性化合物6，其Fluc mRNA的表达强度为1.2E+08；相比之下，对比化合物2（与本发明代表性化合物6的区别仅在于环烷基结构单元上的羟基位于胺取代基的相邻位置）的Fluc mRNA的表达强度为2.8E+06；进一步地，对比化合物6（与本发明代表性化合物6的区别仅在于环烷基结构单元上的羟基位于胺取代基的相隔两个碳原子的位置）的Fluc mRNA的表达强度则为1.9E+07。同样的结论可见于例如本发明代表性化合物7与对比化合物3和对比化合物7之间、本发明代表性化合物8与对比化合物4和对比化合物8之间等。由此可见，在其它结构单元相同的情况下，包含环烷基结构单元上取代基位于胺取代基的间位上时的氨基脂质化合物的脂质纳米颗粒的活性性能最高。
试验例6 氨基脂质化合物靶向性测试
mRNA脂质纳米颗粒（LNP）制剂的制剂方法：Lipid与DSPC, CHO-HP，M-DMG2000的摩尔比为50 : 10 : 38.5 : 1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。mRNA溶解在醋酸钠溶液（0.2M, pH = 5.0）中。采用微流控设备（MPE-L2）及芯片（SN.000035），以水相：醇相=9 ml/min：3 ml/min进行各处方样品的制备，将两相按接口要求注入微流控芯片进行混合，再将药液分别装至100KD透析袋，浸入装有1L透析溶液的烧杯中，用铝箔纸将烧杯包裹并以100rpm转速室温透析1h后，更换透析液继续透析1个小时。
透析液配制：1×PBS +8%蔗糖溶液：取2包1×PBS粉针至烧杯中，用2L DEPC水溶解混匀，继续加入160g蔗糖，混匀即得1×PBS+8%蔗糖溶液。
所得脂质纳米颗粒中mRNA：Lipid的质量比约为1：10。
采用前述mRNA脂质纳米颗粒（LNP）制剂的制备方法，其中mRNA选取编码荧光蛋白的mRNA，Lipid分别选取化合物（I-6-II）、MC3以及SM102，制备得到分别含有化合物（I-6-II）、MC3或SM102的编码荧光蛋白的mRNA-LNP制剂。
试验方法：
各受试制剂采用肌肉注射方式对小鼠进行给药，每只动物注入15ug mRNA制剂样品。注射样品6h后，采用异氟烷吸入麻醉的方式麻醉小鼠，并在腹腔注射200 μL D-Luciferin（浓度10mg/ml）荧光素酶显影底物。将动物仰卧位放置，注射底物10min时，在IVIS活体成像系统下观察小鼠体内Luciferase的信号分布及表达强度。通过肌肉注射的动物活体成像显影后，立即解剖，解剖后迅速观察肝脏的荧光。
具体荧光强度数值如下：
含有MC3的编码荧光蛋白的mRNA-LNP制剂： 1.23E+05
含有SM102的编码荧光蛋白的mRNA-LNP制剂：3.23E+06
含有化合物（I-6-II））的编码荧光蛋白的mRNA-LNP制剂：2.49E+05
试验结果如图8所示，当使用肌肉注射方式给药，化合物（I-6-II）组的肝脏荧光强度显著低于SM102，编码荧光蛋白的mRNA在重要脏器肝脏的器官分布比较低，表现出良好的局部靶向效果，有效降低肝脏毒性的风险。
试验例7 氨基脂质化合物肌肉注射不良反应测试
编码新型冠状病毒S蛋白mRNA-LNP制剂的制备：
采用实试验例6中mRNA脂质纳米颗粒（LNP）制剂的制备方法，其中mRNA选取编码新型冠状病毒S蛋白mRNA，Lipid分别选取化合物6、化合物（I-6-II）、ALC-0315、SM102，制备得到分别含有化合物6、化合物（I-6-II）、ALC-0315或SM102的编码新型冠状病毒S蛋白mRNA-LNP制剂。
其中，编码新型冠状病毒S蛋白mRNA的序列为将SEQ ID NO. 1中的全部尿嘧啶(u)用N1-甲基假尿苷替代后获得的序列。需要注意的是，根据核苷酸或氨基酸序列表WIPO标准ST.26，序列表中RNA序列SEQ ID NO. 1中的t(胸腺嘧啶)实际上是u(尿嘧啶)。
试验方法：
SD大鼠，随机分为4组，雌雄各半，分别为化合物6高剂量组（100 μg mRNA/只）、化合物（I-6-II）高剂量组（100 μg mRNA/只）、ALC-0315高剂量组（辉瑞疫苗BNT162-b2中的阳离子脂质）（100 μg mRNA/只）、SM-102高剂量组（Moderna疫苗mRNA-1273中的阳离子脂质）（100 μg mRNA/只），每组3只/性别，以肌肉注射方式给药，每周1次，连续3周。临床观察注射部位肿胀等异常。
试验结果如图9所示，从图9可以看出，与相同水平已上市mRNA疫苗的阳离子脂质成分相比，化合物（I-6-II）在注射部位的重度肿胀、中度跛行次数上都具有显著的减少或降低，因而可认为具有更高的安全性。
试验例8 毒代动力学
空脂质体制剂的制备：
按照摩尔比为49.5:10:39:1.5的比例，称取1.9078g 化合物I-6-II、0.3985gDSPC、0.7575g CH0-HP、0.1972g PEG-DMG（平均分子量为2000），用无水乙醇溶解，并定容至237.5ml，获得醇相。采用微流控设备（MPE-L2），以醋酸-醋酸钠缓冲液（0.2mol/L，pH=5）为水相，水相：醇相的体积比为3:1，进行混合包封。将包封好的药液，按照TMP为0.2bar，进液流速为300ml/min的参数进行超滤置换，置换所用的透析液含有8mg/ml的氯化钠，0.2mg/ml的氯化钾，0.2mg/ml的磷酸二氢钾，1.15mg/ml的磷酸氢二钠二水合物及80mg/ml的蔗糖。置换后，除菌过滤，获得I-6-II空脂质体制剂。
试验方法：
动物试验共设5组（5只/性别/组），分组及给药剂量分别为：阴性对照组（0 剂/只）、空脂质体低剂量组（1 剂/只）及空脂质体高剂量组（4 剂/只），各组动物每2周肌肉注射给药1次，共给药3次，即D1（首次给药当天）、D15（给药后第15天）、D29（给药后第29天）给药。
动物试验共设5组（5只/性别/组），分组及给药剂量分别为：阴性对照组（0μg 化合物I-6-II/只）、空脂质体低剂量组（300μg 化合物I-6-II/只）及空脂质体高剂量组（1200μg化合物I-6-II/只），各组动物每2周肌肉注射给药1次，共给药3次，即D1、D15、D29给药。
阴性对照组于首次（D1）和末次（D29）给药的药前和药后4 h，采集动物血样；空脂质体组分别于首次（D1）和末次（D29）给药的药前，药后15 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h、32h和48 h的时间点，采集动物血样。检测食蟹猴血浆中化合物I-6-II的含量，考察各组动物给药后化合物I-6-II在食蟹猴体内的暴露情况。
首次给药（D1）及末次给药（D29）后，空脂质体低、高剂量组动物体内化合物I-6-II的主要TK参数见下表7：
表7 空脂质体低、高剂量组动物体内化合物I-6-II的主要TK参数
试验数据表明：
阴性对照组动物首次（D1）及末次（D29）血浆样品中均未检测到I-6-II脂质体。
从表7中可以看出，化合物I-6-II在食蟹猴体内能够快速被清除，其血浆药物浓度半衰期为4.68-6.45小时；动物末次给药（D29）与首次给药（D1）相比，空脂质体各组化合物I-6-II的Cmax比率（D29/D1）在0.58至0.84之间，AUClast比率（D29/D1）在0.68至1.02之间，表明连续给药4周（共3次）后，化合物I-6-II在食蟹猴体内未见蓄积。
综上所述，本发明提供的具有环烷基结构单元且在环烷基的胺取代基的间位还具有另外的取代基的氨基脂质化合物，可用于递送生物活性剂至细胞中，其相对于现有技术已知类似结构的氨基脂质化合物，具有以下一种或多种优点：良好的递送能力、稳定性好、安全性高，可用于递送生物活性剂（例如核酸）至细胞中，提高其蛋白表达水平，更有效的使机体产生免疫应答；具有优异的靶向性；可以在常温条件下储存、运输及使用。
缩写列表
DIPEA　　　　　　N,N-二异丙基乙胺
DNA　　　　　　　脱氧核糖核酸
RNA　　　　　　　核糖核酸
DOPE　　　　　　 二油酰基磷脂酰乙醇胺
DSPC　　　　　　 二硬脂酰磷脂酰胆碱
PEG2000-DMG 　 　1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000
kD　　　　　　　 千道尔顿
PBS　　　　　　　磷酸盐缓冲溶液。
对于本领域技术人员来说，很明显，本公开不局限于上述说明性的实施例，并且在不背离本公开实质特性的条件下，其可以通过其它具体形式来具体实施。因此，期望在各方面都认为这些实施例是说明性的和非限制性的，应参照的是附加的权利要求，而不是上述实施例，且由此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都被包括在其中。

Claims (22)

1.由以下结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基；优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；进一步优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基；最优选地，L1和L2相同或不同，各自独立地选自C5-C8亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O)-、-O-、-C(=O)-S-、-S-C(=O) -；优选地，G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O) -、-O-；最优选地，G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C5-C27烷基、含有一个或多个双键的C5-C27烯基；优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基或含有一个或多个双键的C8-C20烯基；进一步优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基或含有一个或两个双键的C9-C18烯基；最优选地，R1和R2相同或不同，各自独立地选自
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；进一步优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；最优选地，R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C(=O) -、-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基或含有一个或多个双键的C8-C20烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C3-C10亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基或含有一个或两个双键的C9-C18烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1和L2相同或不同，各自独立地选自C5-C8亚烷基；
G1或G2 相同或不同，各自独立地选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自
R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自：
编号 结构 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 19 20 21 22
。
6.具有如下结构的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
。
7.具有选自如下的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
。
8.脂质纳米颗粒，其中含有权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.药物组合物，其中含有权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、权利要求8所述的脂质纳米颗粒以及权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于基因治疗、基因疫苗接种、反义治疗或通过干扰RNA进行的治疗。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述基因治疗可用于癌症和遗传疾病的治疗。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、淋巴癌、血癌或前列腺癌中的一种或多种；所述遗传疾病选自血友病，地中海贫血、高雪氏病中的一种或多种。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述基因疫苗接种用于治疗癌症、过敏、毒性和病原体感染。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述病原体选自病毒、细菌或真菌中的一种或多种。
15.根据权利要求8所述的脂质纳米颗粒或权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于核酸转移的药物中的用途，其中所述核酸为RNA、DNA、反义寡核苷酸；优选地，所述RNA选自信使RNA (mRNA)、核糖体RNA（rRNA）、微RNA（miRNA）、转移RNA（tRNA）、小的抑制RNA（siRNA）和小的核RNA（snRNA）；优选地，所述DNA为质粒。
16.由以下结构式II表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
L1选自C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基或C2-C12亚炔基；优选地，L1选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；进一步优选地，L1选自C3-C10亚烷基；最优选地，L1选自C5-C8亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O)-、-O-、-C(=O)-S-、-S-C(=O) -；优选地，G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C (=O) -、-O-；最优选地，G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C5-C27烷基、含有一个或多个双键的C5-C27烯基；优选地，R1选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；进一步优选地，R1选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；最优选地，R1选自
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；进一步优选地，R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；最优选地，R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C3-C10亚烷基、C3-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-C(=O) -、-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C8-C20烷基、含有一个或多个双键的C8-C20烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
18.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C3-C10亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自经其中任意一个碳连接的C9-C17烷基、含有一个或两个双键的C9-C18烯基；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基；
n选自1、2、3。
19.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1选自C5-C8亚烷基；
G1选自-O-(C=O)-、-(C=O)-O-；
R1选自
R3选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、丁基氨基羰基和乙酰氨基；
n选自1、2、3。
20.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自：
编号 结构 II-1 II-2 II-4 II-5 II-6 II-7 II-8 II-9 II-10 II-11 II-12 II-14 II-15 II-16 II-17 II-18 II-19 II-20 II-21 II-22
。
21.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
。
22.如权利要求16-21中任一项的化合物在制备如权利要求1-7中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体中的用途。
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