JP2005515990A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
の修飾脂質が提供される。
の修飾脂質が提供される。
の修飾脂質が提供される。
・コアベクターの完全性を損なわずに、薬物および遺伝子送達系の表面保護および/または機能化(ターゲッティング)を行うこと。
・ターゲッティング部分などのDTS部分を薬物または遺伝子送達媒体に一時的または永続的に導入すること。DTS部分の永続性は、脂質上またはDTS部分上の基を選択することによって制御することができる。
・薬物/遺伝子送達媒体とDTS+標的分子との自己集合をもたらすワンポット反応。この自己集合は1回の集合からなってもよいし、1ポットでの段階的反応によってもたらされる段階的な集合を含んでもよい。どちらの態様でも、この方法論では、過剰な未反応試薬類の簡単な透析により、面倒な精製操作が回避される。
・脂質へのDTS部分の取り付けの強さは、特定のpH条件で加水分解を起こすように、トリガー可能である。
で表される。
で表される。
で表される。
で表される。
好ましい一態様では、任意選択によるリンカーYが存在する。
・aが0または1であり、および/または
・bが0または1であり、および/または
・cが0または1であり、および/または
・dが0、1または2であり、および/または
・eが0または1である。
−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、
−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、
−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH2O−、
−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、
−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、
−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH2O−、
−NH−CH2−C(O)−NH−、
−NH−
から選択される。
好ましい態様では、任意選択によるリンカーXが存在する。
上述のように、DTS部分の永続性は、脂質上またはDTS部分上のR1基の選択(本発明の製造方法または本発明の組成物におけるR1基の選択−アルデヒドまたはケトンの選択)によって制御することができる。
好ましくはR2はR4である。R4は任意の適切な置換基から選択される。適切な置換基として、電子吸引基、例えばハロゲン化炭化水素、特にフッ化炭化水素、パラニトロフェノールなどのニトロフェノールが挙げられる。
C=N結合は酸不安定性であっても酸耐性であってもよい。
送達、ターゲッティングまたは安定化部分(DTS部分)は、例えば脂質の安定性、溶解度、生物学的利用率および/または特定の生体物質に対する親和性(ターゲッティング)を向上させることなどによって、その脂質の生物学的性質を強化するために使用される。
好ましい一態様では、脂質は、コレステロール基またはグリセロール/セラミド主鎖であるか、またはそれを含む。脂質様の構造またはポリアミンはどれでも適切である。
[式中、AおよびBの一方は脂質であり、AおよびBの他方は、送達、ターゲッティングまたは安定化部分(DTS部分)である。XおよびYは独立して任意選択によるリンカー基である。R1はH、O-またはヒドロカルビル基である。R2は非共有電子対、H、またはヒドロカルビル基である]
とを反応させることを含む方法が提供される。
[式中、AおよびBの一方は脂質であり、AおよびBの他方は、送達、ターゲッティングまたは安定化部分(DTS部分)である。XおよびYは独立して任意選択によるリンカー基である。R1およびR2は独立してHまたはヒドロカルビル基である]
を含む組成物が提供される。
一般事項:1H NMRスペクトルは、内部標準として残留同位体溶媒(CDCl3,δH=7.26ppm)を使用して、Brucker AM500、Brucker DRX400、Brucker DRX300またはJeol GX−270Q分光計で記録した。質量スペクトルはMicromass AutoSpecQ質量分析計(Brucker)またはMALDI(Brucker)で記録した。HPLC(分析用およびセミ分取用)は日立(Merck)システムで行った。
概説:葉酸ユニットを持つターゲッティングリガンドであって、葉酸のγ−カルボキシ基が固相上のアミノ酸の遊離アミンに共有結合されて、ペプチドと葉酸との間にアミド結合が形成されているものを構築した。葉酸受容体はすべてのがん細胞株上に過剰発現している。二重の戦略、すなわち図1Bおよび図1Cの図解に従って、(a)OpF−acon−PEG−malまたはCHO−PEG−malなどのポリエチレングリコールユニットのマレイミド基への、C末端システイン残基のチオール基を介した葉酸リガンドの後カップリング、ならびに(b)(c)リポプレックスに後カップリングしたジアルデヒドの第2の遊離アルデヒド基への、アミノキシユニットを介した後カップリング、を適用した。
概説:新規ポリエチレングリコール誘導体を、二重の目的で、すなわち(i)これらのPEG誘導体をリポプレックスの表面に後カップリングするために、アミノキシ脂質1および26(d)のアミノキシ基と選択的に反応する官能基選択的部分を導入することと、(ii)酸性pHで切断することができる酸不安定性リンカー(cis−アコニット酸)(トリガー可能性)(e)および(f)を含むポリエチレングリコール誘導体とを目的として合成した。この第2の戦略により、脂質とPEG部分の間のトリガー可能(酸不安定)な結合が全体として増加するはずである12。
トリガー可能な脂質の合成
合成の概要:ポリエチレングリコール誘導体を使った後カップリング戦略に適した、種々のコレステロール系陽イオン性脂質およびコレステロール系中性脂質を製造した。4つの脂質をさらなる修飾の普遍的出発点とした。第1の脂質が、(2−アミノエチル)カルバミン酸コレステリルエステル(01)、第2の脂質が、4−アザ−(tert−ブトキシカルボニル)−N6(コレステリルオキシカルボニルアミノ)ヘキシルアミン(8)である。次に、01と8をそれぞれさらに修飾して、それぞれセリン含有脂質(13,14)およびシステイン含有脂質(15,16)とした。脂質01を修飾して中性アミノキシ脂質19とし、脂質8をさらに修飾して荷電アミノキシ脂質26とした。第3の基本脂質、グリセリルコレステリル脂質20を修飾して、ヒドラジド脂質23とした。最後に、第4の出発脂質、コレステリル−カルバメートを修飾して、ヒドラゾン脂質24にした。概要については表1を参照されたい。
無水ジクロロメタン中のN−α−Boc−O−tert−ブチル−L−セリン(74mg,0.281mmol)をDMAP(40mg,0.324mmol),HBTU(128mg,0.337mmol)およびアミン 01(100mg,0.216mmol)で逐次処理し、その混合物を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥(MgSO4)した抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な9(0.149mmol,69%)を得た。δH(270MHz,CHCl3)6.7(1H,br s),5.3(2H,m),5.0(1H,br s),4.4(1H,m),4.1(1H,m),3.7(1H,m),3.2−3.4(5h,m),2.29(2H,m),2.05−1.79(5H,m),1.45(9H,s,Boc),1.15(9H,s),1.78−1.05(23H,m),0.98(3H,s),0.91−0.88(3H d,J 6Hz),0.86−0.83(6H,dd,J 1Hz 6Hz),0.66(3H,s)。m/z(ESI)717(M+H)+,369(Chol)。
(A)アミノキシ脂質1を持たないLMD系に関する研究
DOPE:脂質B198(60:40,モル比)リポソームから構成される標準的製剤比12:0.6:1のLMDを安定性解析に付した。LMDをさまざまな量のPEG2000−ジアルデヒドと共に、HEPES 4mM(pH7)中で16時間インキュベートした。次に、試料をOptiMEMに加え、それぞれのサイズをPCSで20分間にわたって測定した(図2)。PEG2000−ジアルデヒド量の増加には、明らかな安定化効果が観察された。この安定化から、シッフ塩基の形成が起こること、そしてそれが、リポプレックス(DOPE,脂質B198)の表面露出アミンと、PEGに由来するアルデヒドとの間にC=N共有結合を形成することによって粒子を安定化することが示唆される。LMD表面へのポリエチレングリコールの非特異的吸収という可能性を排除するために、それぞれチオール、アミンまたは2つのアミン官能基を持つPEG誘導体を使って、対照実験を行った(図3)。その結果は、アルデヒド含有PEGとアミノキシ官能基との特異的相互作用を明確に示唆するものであり、他の官能化PEG誘導体は極めて弱い非特異的作用しか示さない。示唆されたシッフ塩基の形成を証明するために、本発明者らは、脂質B198の10%をアミノキシ脂質1で置き換えたLMD製剤に取り組んだ。
ジオレオイルホスファチジル−エタノールアミン(DOPE)はAvanti Lipid(米国アラバマ州アラバスター)から購入した。プラスミドnis−pCMVβガラクトシダーゼはBayou Biolabs(米国ルイジアナ州ハラハン)によって製造された。脂質B198は本発明者らの研究室で合成された。ミューペプチドは、標準的なFmoc系メリフィールド固相ペプチド化学により、ワング樹脂上で合成した。
リポソームの製造:
リポソームは次のように製造した。ジクロロメタン中の適当な脂質混合物を100ml丸底フラスコ内で薄層状に乾燥させ、それをさらに2時間真空乾燥した。その脂質薄層を4mM Hepes(pH7)中で水和させて、脂質の最終濃度を5mg/mlにした。押出による小さな単膜小胞の製造は、短い超音波処理の後、窒素下で押出機(Lipex Biomembranes)を使って、重ねた2枚のポリカーボネートフィルター(孔径0.1μm,Osmonids)を通して、懸濁液を10回押し出すことによって行った。押し出されたリポソームの脂質濃度は、スチュワード(Steward)アッセイによって決定した。
LD(脂質:DNA)複合体およびLMD(脂質:ミュー:DNA)複合体の製造:DNA原液(通例、1.2mg/ml)を、蒸留水に溶解したミューの希釈溶液をボルテックスで混合したものに、0.6の重量比で添加して、DNAの最終濃度を0.2mg/mlにした。次に、そのMD溶液を、リポソームに、1:12のDNA:脂質重量比で、ボルテックスしながらゆっくり加えた。最後に、4mM Hepesに希釈したショ糖を添加すると、4mM Hepes,6%ショ糖中に所望のDNA濃度のLMD調製物が得られる。0.2mg/mlのDNA溶液をリポソームに、1:12のDNA:脂質重量比で、ボルテックスしながらゆっくりと加えた。最後に、HEPES 4mM(pH7)に希釈したショ糖を添加すると、HEPES 4mM(pH7),6%ショ糖中に所望のDNA濃度のLD調製物が得られる。
DOPE:脂質B198(60:40,モル比)リポソームから構成される0.15mg/ml(DNA濃度)のLMDを、OptiMEMでの安定性解析に付した。LMDをさまざまな量のPEG2000−ジアルデヒドと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートし、最終濃度を0.1mg/mlに調節した。次に、試料をOptiMEMに加え、それぞれのサイズを、動的光散乱法を使って、光子相関分光計(N4 plus,Coulter)で測定した。使用したパラメータは次のとおりである。20℃、0.0890cP(粘度)、反射率1.33、角度90°、632.8nm(波長)。PEG2000−ジアルデヒド量の増加には、明らかな安定化効果が観察された。
DOPE:セリン脂質13(50:50)リポソームを使って、標準的な12:0.6:1比(リポソーム:ミュー:pDNA)のLMDベクターを形成させ、さまざまな量のPEG2000−ジアルデヒドの存在下で、安定性プロファイルを明らかにした。この複合体を、HEPES 4mM(pH7)中で16時間平衡化させた後、試料をOptiMEMに加えた。PEGの存在量とLMDおよびその複合体の安定性との間には明瞭な関係を確認することができた。PEGを添加しなかったLMDのサイズが極めて迅速に増加したのに対して、20%のPEG(重量比,リポソームに対して約6%モルに相当)を添加すると、サイズはゆっくりと増加した(図8)。脂質とPEG−ジアルデヒドとの間に共有結合が特異的に形成されることを示す証拠は、チオール化PEGとの比較によって得られる。アルデヒド含有PEGだけが安定なLMDをもたらし、他のPEGは安定化パターンを示さない。総合すると、これらの実験は、ポリエチレングリコールとセリンコレステロール系化合物の表面アミン基との間にシッフ塩基様の共有結合が形成されることを示唆している。
OptiMEMおよび血清(90%)におけるPanc−1細胞でのトランスフェクションプロトコール
概説:培養Panc−1細胞または培養OVCAR−1細胞を、48穴培養プレートに1ウェルあたり2×105細胞の密度で接種し、37℃および5%CO2にて、DMEM中で約70%コンフルエントまで生育した。細胞をPBS中で洗浄した後、トランスフェクション培地を各ウェルに投入した(0.250mlの血清またはOptiMem)。0.5μgのLMD(DNA)を各ウェルに1時間加えた。次に、細胞をPBSで3回洗浄し、通常培地(NGM)中で24時間成長させた。細胞をプレートから掻き落とし、Roche Diagnosticsの化学発光リポーター遺伝子アッセイキットを使って、β−Gal発現量をアッセイした。
アルデヒド/ケトン官能化PEGと(a)アミンまたは(b)セリン含有脂質(例えばセリン脂質13)との表面反応が達成された。結果として生じる結合は極めて不安定(a)であるか、より安定(b)である。どちらの場合も、縮合反応の過程で生成する唯一の副生成物は水である。したがってこの方法は、トランスフェクション活性の一部を保ち(図10および図11)、強力な安定化プロファイルを示す、極めて強力かつ洗練された薬物または遺伝子送達系の安定化方法である。この概念は、薬物/遺伝子送達ベクターの安定化と機能性とのバランスをとるのに理想的である。さらにまた、この概念は、薬物/遺伝子送達ベクターと二官能性ステルス化合物およびチオール含有ターゲッティングリガンドとの容易なワンポット反応も可能にする。
概説:表1に挙げたトリガー可能脂質のそれぞれを、脂質B198およびDOPEと共に第3の脂質として、最適化した比でリポソームに配合した(図参照)。100nm膜を通してリポソームを押出し(10回)、PCSでサイズを測定した。pDNAのHEPES(4mM)希釈溶液をゆっくり添加して、pDNAの最終濃度を0.1mg/mLにすることにより、LD(リポソーム+pDNA)を製造した。直ちに使用しない場合は、LDを6%ショ糖の存在下、4℃で保存した。3つの製剤、すなわち脂質B198/DOPE/コレステロール(45:30:25)、脂質B198/DOPE/脂質23、および脂質B198/DOPE/アミノキシ脂質1は、特に興味深いことがわかった。
血清安定性
DOPE:脂質B198:コレステロール(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLDを、血清にさらした後に解析した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒド、OpF−acon−PEG3400−mal、NHS−PEG3400−malと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートした。最終濃度を0.09mg/mlに調節した。次に、組成の異なるLD 16.6μlを50μlの血清と混合し、その混合物を37℃でインキュベートした。得られた粒子のサイズをPCSで測定するために、さまざまな時点で、5μlのLDを試料として採取した(測定に際して各試料をHEPES 4mM(pH7)で希釈した)。
その結果から、リポプレックス(DOPE,脂質B198)の露出したアミンとPEG−ジアルデヒドとの間に形成されるシッフ塩基が、血清中ではあまり安定ではないことが示唆される。このPEGの効果は、LMD(脂質B198/DOPE)のような不安定な製剤には弱く(図7)、LD(DOPE/脂質B198/コレステロール)のような、より安定な製剤では、より顕著である(図12)。
血清安定性
DOPE:脂質B198:脂質23(45:30:25,m/m/m)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLDを、血清へのばく露後に解析した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒド、OpF−acon−PEG3400−mal、PEG6000−SHと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートし、最終濃度を0.09mg/mlに調節した。次に、組成の異なるLD 16.6μlを50μlの血清と混合し、その混合物を37℃でインキュベートした。さまざまな時点で、5μlのLDを試料として採取し、そのサイズをPCSで測定した(測定に際して試料をHEPES 4mM(pH7)で希釈した)。
DOPE:脂質B198:脂質23(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLDを、pH5.3へのばく露後に、血清における安定性解析に付した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒドまたはOpF−acon−PEG3400−malと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートし、最終濃度を0.09mg/mlに調節した。血清安定性実験(上記と同様)に先立って、HClを添加することにより、LDをpH5.3で3時間インキュベートした。
DOPE:脂質B198:脂質23(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(DNA濃度)のLDを、上述のトランスフェクションプロトコールに従って、OVCAR−1細胞にトランスフェクトした。
DOPE:脂質B198:脂質23(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLD(pDNA:脂質比=1:14)をターゲッティング実験に付した。まず、OpF−acon−PEG3400−malの溶液を、葉酸−システインペプチドの溶液と共に、pH8で1時間インキュベートすることによってOpF−acon−PEG3400−cys−葉酸とし、次に、それをLD溶液に加えた(脂質の総モル含量に対して1モル%または10モル%)。ターゲッティングペプチドを添加せずにOpF−acon−PEG3400−mal溶液を同じ処理にかけることにより、対照LDを製造した。
図13は、中性ヒドラジド脂質23を含むLDの高い安定性を証明している。このことから、リポプレックスのヒドラジドとPEG2000−ジアルデヒドとの間に形成されるカルボキシルヒドラゾン付加物は血清中で極めて安定であることが示唆される。PEG6000−SHを使った対照実験は、この効果が、血清安定な付加物を形成するアルデヒド官能基によるものであることを、明瞭に示している。
血清安定性
DOPE:脂質B198:アミノキシ脂質1(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLDを、血清へのばく露後に解析した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒド、OpF−acon−PEG3400−mal、およびPEG6000SHと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートし、最終濃度を0.09mg/mlに調節した。次に、組成の異なるLD 16.6μlを50μlの血清と混合し、その混合物を37℃でインキュベートした。さまざまな時点で、5μlのLDを試料として採取し、得られた粒子のサイズをPCSで測定した(測定に際して試料をHEPES 4mM(pH7)で希釈した)。
DOPE:脂質B198:アミノキシ脂質1(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(DNA濃度)のLDを、pH5.3へのばく露後に、血清における安定性解析に付した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒドまたはOpF−acon−PEG3400−malと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートし、最終濃度を0.09mg/mlに調節した。血清安定性実験(上記と同様)に先立って、HClを添加することにより、LDをpH5.3で3時間インキュベートした。
DOPE:脂質B198:アミノキシ脂質1(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.1mg/ml(pDNA)のLDを、上述のトランスフェクションプロトコールに従って、OVCAR−1細胞にトランスフェクトした。
DOPE:脂質B198:アミノキシ脂質1(45:30:25,m/m/m)リポソームから構成される0.1mg/ml(DNA濃度)のLD(pDNA:脂質比=1:12,w/w)をターゲッティング実験に付した。まず、OpF−acon−PEG3400−malの溶液を、葉酸−システインペプチドの溶液と共に、pH8で1時間インキュベートすることによってOpF−acon−PEG3400−cys−葉酸とし、次に、それをLD溶液に加えた(脂質の総モル含量に対して1モル%または10モル%)。ターゲッティングペプチドを添加せずにOpF−acon−PEG3400−mal溶液を同じ処理にかけることにより、対照LDを製造した。
図15から、リポプレックスのアミノキシ脂質1とPEG2000−ジアルデヒドとの間に形成される結合は、血清中で極めて安定であることが示唆される。PEG6000−SHを使った対照実験では、そのような効果は得られなかった。
血清安定性
DOPE:脂質B198:脂質14またはDOPE:脂質B198:脂質16(45:30:25,モル比)リポソームから構成される0.13mg/ml(pDNA)のLDを、血清にさらした後に解析した。LDをさまざまなモルパーセンテージ(脂質の総モル含量に対する値)のPEG2000−ジアルデヒドと共に、HEPES 4mM(pH7)中、4℃で16時間インキュベートした。最終濃度を0.1mg/mlに調節した。次に、組成の異なるLD 60μlを240μlの血清と混合し、その混合物を37℃でインキュベートした。さまざまな時点で600nmでの吸光度を記録した(濁度)。
DOPE:脂質B198:脂質14、DOPE:脂質B198:脂質16、DOPE:脂質B198:脂質24、DOPE:脂質B198:脂質B198、DOPE:脂質B198:コレステロールおよびDOPE:脂質B198:アミノキシ脂質1(45:30:25,モル比)から構成されるLDを、さまざまなモルパーセンテージのPEG2000−ジアルデヒドで修飾した。これらのLDを、上述のトランスフェクションプロトコールに従って、Panc−1細胞にトランスフェクトした。
図24aは、脂質14を含むリポプレックスの露出したシステインとPEG−ジアルデヒドとの間に形成される結合が、血清中であまり安定ではないことを示唆している。この本来不安定な製剤に対するジアルデヒドPEGの効果は弱く、高いPEG比(25モル%)でしか顕著にならない。
概説
以下に詳述するように、ウィスターラットから海馬切片を調製し、リポソーム組成が異なる3タイプのリポプレックスと共にインキュベートした。すなわち、製剤I:脂質B198/DOPE(50:50,m/m)を含むリポプレックス、製剤II:脂質B198/DOPE/アミノキシ脂質1(30:60:10,m/m/m)を含むリポプレックス、製剤III:脂質B198/DOPE/アミノキシ脂質1(30:60:10,m/m/m)を含むリポプレックスをジアルデヒド2000(10%)と共にインキュベートしたもの。
この研究は、27〜21日齢のウィスターラット(WAG/GSto,ロシア・モスクワ)で行った。迅速な断頭の後、下記の組成を持つ冷(4℃)溶液が入ったペトリ皿に、ラットの脳を直ちに移した。120mM NaCl、5mM KCl、26mM NaHCO3、2mM MgCl2および20mMグルコース(溶液1)。起こりうるニューロンの損傷を減らすために、カルシウム塩は省いた。その溶液を、95%O2/5%CO2混合ガスで絶えず酸素供給することにより、pH=7.4を維持した。興奮性結合のラメラ構造が保全されるように、胞状線維(alveolar fibres)に沿って、カミソリの刃を使って手作業で海馬切片(300〜400μm厚)を切り出した。プレインキュベーション中は、切片を以下の細胞外溶液に完全に沈めた。30〜31℃の135mM NaCl、5mM KCl、26mM NaHCO3、1.5mM CaCl2、1.5mM MgCl2、20mMグルコース(溶液2)(pH7.4,95%O2/5%CO2を吹き込んだもの)。実験は以下の組成の細胞外溶液中で行った。150mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mMグルコース(溶液3)(pH=7.4、酸素供給なし)。リポプレックスと共にインキュベートしている間、事例1では、酸素供給は前もって行うだけで負荷操作中は酸素供給を行わずに溶液2中に切片を1時間保ち、インキュベーション後は、酸素供給しながら溶液2中に切片を8時間保った。また、事例2では、酸素供給なしで溶液3(アミノ酸および血清)中に、切片を1時間保った。リポプレックスは細胞外溶液から除去しなかった。切片を37℃のCO2培養器中に24時間以上保った。
図25 写真1および写真3は、リポソーム製剤、脂質B198/DOPE/アミノキシ脂質1(30:60:10,m/m/m)からなる製剤IIでトランスフェクトした後の切片の表面にある小膠細胞を表す。リポプレックスは食作用によって補集されるようである。写真2は、製剤IIでトランスフェクトした後の、海馬のCA1領域の錐体ニューロンを表す。写真4は、製剤IIIでトランスフェクトした後の錐体ニューロンの層(低倍率)を表す。
後コーティングした試料IIIは、蛍光顕微鏡で検出した場合、平均120〜140μmの有意な組織侵入(エンドサイトーシス)を示し、調査した表面の下に浅く広がった蛍光を示した。試料1および試料2は食作用を受けたが、表面に露出していた。
概説
雌MF−1マウス(35g)を200μlのケタミン:ロンプン(rompun)(2:1 v/v)で麻酔し、総体積30μlのPBS中に動物1匹あたり10μg、20μgまたは30μgのpDNA量で、一連の異なるリポプレックス構築物を鼻腔内滴下によって投与した。リポプレックス試料はすべて、ショ糖の最終濃度10%および総pDNA量100μgで、HEPES 4mM(pH7)中に、0.1mg/mLのpDNA濃度で調製した。各試料を、ジアルデヒド2000と共に4℃で72時間インキュベートした後、真空ロータリーエバポレータ(rotavap)でpDNAの最終濃度が1.0mg/mLになるまで濃縮した(すなわち最終総体積は100μLである)。製剤をよりよく制御できるように、pDNA成分を前もってアデノウイルスコアペプチド・ミューまたはC18−ミューで濃縮しておいた。
標準LMD(a)
・濃縮種;μ,0.6重量当量
・プラスミド:pNGVL−1(β−ガラクトシダーゼ,7.5kb)、1当量
・リポソーム:B198/DOPE,12重量当量
LMD(AO)(b)
・濃縮種;μ,0.6重量当量
・プラスミド:pNGVL−1(β−ガラクトシダーゼ,7.5kb)、1当量
・リポソーム:B198/DOPE/アミノキシ脂質1(30:60:10,m/m/m),12重量当量。
LMD(AO/PEG−アルデヒド)(c)
・濃縮種;μ,0.6重量当量
・プラスミド:pNGVL−1(β−ガラクトシダーゼ,7.5kb)、1当量
・リポソーム:B198/DOPE/AO1(30:60:10,m/m/m),12重量当量
・5%PEG2000−ジアルデヒド。
LMD18(AO)(d)
・濃縮種;C18−μ,0.6重量当量
・プラスミド:pNGVL−1(β−ガラクトシダーゼ,7.5kb)、1当量
・リポソーム:B198/DOPE/AO1(30:60:10,m/m/m),12重量当量。
LMD18(AO/PEG−アルデヒド)(e)
・濃縮種;C18−μ,0.6重量当量
・プラスミド:pNGVL−1(β−ガラクトシダーゼ,7.5kb)、1当量
・リポソーム:B198/DOPE/AO1(30:60:10,m/m/m),12重量当量
雌MF−1マウス(35g)を200μlのケタミン:ロンプン(2:1 v/v)で麻酔し、総体積30μlのPBSに入った1匹あたり10μg、20μgまたは30μgのLMD構築物を、鼻腔内滴下によって投与した。48時間後に動物を屠殺し、気管と肺を切除した。組織を1mlの溶解緩衝液中でホモジナイズし、β−gal発現量をELISAにより、市販のアッセイキット(Boehringer Mannheim)を使って決定した。ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイシステム(Pierce)を使って決定した各試料のタンパク質含量で、β−galのレベルを標準化した。
ジアルデヒドを後コーティングしたリポプレックス(c)は、pDNA 30μg/匹の用量で、陽性アデノウイルス対照の約10%のトランスフェクション効率を与えた。他の試料は測定可能なトランスフェクション効力を示さなかった。
Claims (61)
- 修飾脂質と治療薬とを含む治療薬用送達媒体であって、
前記修飾脂質は脂質と、送達、ターゲッティングまたは安定化部分(DTS部分)とを含み、
細胞外の生物学的溶液中では安定でありかつ細胞内の生物学的溶液中および/または所定の条件では不安定であるリンカーを介して、前記脂質が前記DTS部分に連結され、
脂質と治療薬との複合体の形成後に、前記DTS部分が前記脂質に連結される、
治療薬用送達媒体。 - 修飾脂質と治療薬とを含む治療薬用送達媒体を製造する方法であって、
(a)リンカー部分を含む脂質と、前記治療薬との複合体を形成させるステップと、
(b)送達、ターゲッティングまたは安定化部分(DTS部分)を、前記リンカー部分を介して、前記脂質に連結するステップと
を含み、前記DTS部分と前記脂質との間の連結部が、生物学的溶液中では安定であるが所定の条件では不安定である方法。 - 前記連結部が、細胞表面と接触した時に不安定であるか、または細胞内で不安定である、請求項1または2に記載の発明。
- 前記連結部が所定のpH条件で不安定である、請求項1または2に記載の発明。
- 前記連結部が5.0〜6.5のpHで不安定である、請求項4に記載の発明。
- 前記連結部が還元条件下または細胞内の生物学的溶液中で不安定である、請求項1または2に記載の発明。
- Qが、OH、SH、1級アミン、2級アミン、3級アミンおよびヒドロカルビルから選択される、請求項8または10に記載の発明。
- R1がHである、請求項8〜11のいずれか一項に記載の発明。
- C=N結合が酸不安定性または酸耐性である、請求項8〜12のいずれか一項に記載の発明。
- C=N結合が酸不安定性である、請求項13に記載の発明。
- C=N結合が酸耐性である、請求項13に記載の発明。
- Yが存在する、請求項7〜15のいずれか一項に記載の発明。
- YがOである、請求項7〜16のいずれか一項に記載の発明。
- Yがヒドロカルビル基である、請求項7〜16のいずれか一項に記載の発明。
- Yが、−[CnHn-2]a−[NH]b−[CZ]c−[NH]d−[CZ]e−NH−(式中、a、b、c、dおよびeは0〜10から独立して選択され、nは5〜10であり、ZはOまたはSである)から選択される、請求項18に記載の発明。
- aが0または1である、請求項19に記載の発明。
- bが0または1である、請求項19または20に記載の発明。
- cが0または1である、請求項19、20または21に記載の発明。
- dが0、1または2である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の発明。
- eが0または1である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の発明。
- ZがOである、請求項19〜24のいずれか一項に記載の発明。
- nが5である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の発明。
- Yが、−NH−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−NH−CO−NH−NH−CO−NH−、−CO−NH−、および−C5H3−NH−、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH2O−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH2O−、および−NH−CH2−C(O)−NH−から選択される、請求項7〜16のいずれか一項に記載の発明。
- Yが、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、−NH−(CH2)2−NH−C(O)−CH2O−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2OH)−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH(CH2SH)−、−NH−(CH2)2−NH−(CH2)3−NH−C(O)−CH2O−、−NH−CH2−C(O)−NH−、および−NH−から選択される、請求項27に記載の発明。
- Xが存在する、請求項7〜28のいずれか一項に記載の発明。
- Xがヒドロカルビル基である、請求項7〜29のいずれか一項に記載の発明。
- AがDTS部分であり、かつBが脂質である、請求項7〜30のいずれか一項に記載の発明。
- 前記DTS部分が送達および/または安定化部分である、上記請求項のいずれか一項に記載の発明。
- 前記DTS部分が送達および/または安定化ポリマーである、上記請求項のいずれか一項に記載の発明。
- 前記DTS部分が、一官能性または二官能性のポリ(エチレングリコール)(「PEG」)、ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)、ポリ(プロピレングリコール)(「PPG」)のような他のポリ(アルキレンオキシド)、並びにポリ(オキシエチル化グリセロール)、ポリ(オキシエチル化ソルビトール)、およびポリ(オキシエチル化グルコース)などのようなポリ(オキシエチル化ポリオール)から選択される、上記請求項のいずれか一項に記載の発明。
- DTS部分が、さらにDTS部分に連結することができるさらなるリンカー基を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の発明。
- 前記DTS部分が、ターゲッティング部分に連結することができるさらなるリンカー基を含む、請求項35に記載の発明。
- 前記脂質がコレステロール基であるか、コレステロール基を含む、上記請求項のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コレステロール基がコレステロールである、請求項37に記載の発明。
- 前記コレステロール基がカルバモイル結合またはエーテル結合を介してXに連結される、請求項37または38に記載の発明。
- 前記脂質がポリアミン基を介してXに連結される、請求項7〜39のいずれか一項に記載の発明。
- 前記ポリアミン基が天然ポリアミンではない、請求項40に記載の発明。
- 前記ポリアミン基に含まれる少なくとも2つのアミンが、エチレン(−CH2CH2−)基で互いに隔てられている、請求項40または41に記載の発明。
- 前記ポリアミンが、スペルミジン、スペルミン、カルドペンタアミンのいずれか一つである、請求項42に記載の発明。
- 請求項10〜43のいずれか一項に記載の特徴を特徴付けられる請求項44、45または46に記載の修飾脂質。
- ヌクレオチド配列または医薬活性剤との混合状態または会合状態にある、請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療用の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の送達媒体または請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- 遺伝的障害または状態または疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜43のいずれか一項に記載の送達媒体または請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物から形成されるリポソーム/リポプレックス。
- 請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物からリポソーム/リポプレックスを形成させることを含む、リポソーム/リポプレックスの製造方法。
- 治療用の、請求項51に記載のリポソーム/リポプレックス。
- 遺伝的障害または状態または疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項51に記載のリポソーム/リポプレックスまたは請求項52に記載の方法によって製造されるリポソーム/リポプレックスの使用。
- ヌクレオチド配列と、請求項1〜43のいずれか一項に記載の送達媒体、請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物、請求項51に記載のリポソーム/リポプレックス、または請求項52に記載の方法によって製造されるリポソーム/リポプレックスのいずれか1つ以上との組合せ。
- 治療用の、請求項55に記載の組合せ。
- 遺伝的障害または状態または疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項55に記載の組合せの使用。
- 医薬と混合され、任意選択により、医薬的に許容できる希釈剤、担体または賦形剤とも混合された、請求項1〜43のいずれか一項に記載の送達媒体、または請求項44〜47のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬と混合され、任意選択により、医薬的に許容できる希釈剤、担体または賦形剤とも混合された、請求項51に記載のリポソーム/リポプレックスまたは請求項52に記載の方法によって製造されるリポソーム/リポプレックスを含む医薬組成物。
- 実質的に、図面のいずれか一つを参照して本願明細書に説明されている、送達媒体、化合物、カチオン性リポソーム/リポプレックスまたは組成物。
- 実質的に、図面のいずれか一つを参照して本願明細書に説明されている方法。
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