JP7075669B2 - 核酸送達用カチオン性脂質及びその調製物 - Google Patents
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Description
Wは結合、O、NH又はSであり、
TはC又はSであり、
mは0又は1であり、
zは0又は2である)で表される官能基を含むカチオン性脂質であって、
官能基は少なくとも1種の飽和又は不飽和脂肪酸残基に結合しているカチオン性脂質に関する。
YはO又はNHであり、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから成る群から選択される1種以上の更なるヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから成る群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、
(b)C10-C22アルケニル、
(c)C10-C22アルキニル、
(d)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル、及び
(e)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルケニルから成る群から選択され、
Zは-O-C(=O)-、-C(=O)-O-又は-O-であり、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
X’はO又はNHであり、
Y’はO又はNHであり、
Aが
X’とY’が両方同時にOになることはなく、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから成る群から選択される1種以上の更なるヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから成る群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、
(b)C10-C22アルケニル、
(c)C10-C22アルキニル、
(d)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル、及び
(e)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルケニルから成る群から選択され、
Zは-O-C(=O)-、-C(=O)-O-又は-O-であり、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
XとYは各々独立してO、N又はNHであり、XとYが両方同時にOになることはなく、
R1、R2及びR3の各々は独立して存在しないか、又はC10-C22アルキル、C10-C22アルケニル若しくはC10-C22アルキニルであり、
nは1~30の整数である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
XとYは各々独立してO、N又はNHであり、XとYが両方同時にOになることはなく、
R1、R2及びR3の各々は独立して存在しないか、又はC10-C22アルキル、C10-C22アルケニル若しくはC10-C22アルキニルであり、
nは1~30の整数であり、
xは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
ある実施形態では、本発明は、少なくとも1種の飽和又は不飽和脂肪酸残基に結合したヒドラジン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、エタノールアミン又はジエチレンジアミン部分を含むカチオン性脂質に関する。ある実施形態では、カチオン性脂質は、ヒドラジン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、エタノールアミン、またはジエチレンジアミン部分に非対称に結合した2種の脂肪酸残基を含む。
Wは結合、O、NH又はSであり、
TはC又はSであり、
mは0又は1であり、
zは0又は2である)で表される官能基を含むカチオン性脂質であって、
官能基は少なくとも1種の飽和又は不飽和脂肪酸残基に結合しているカチオン性脂質に関する。
YはO又はNHであり、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから成る群から選択される1種以上の更なるヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから成る群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、
(b)C10-C22アルケニル、
(c)C10-C22アルキニル、
(d)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル、及び
(e)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルケニルから成る群から選択され、
Zは-O-C(=O)-、-C(=O)-O-又は-O-であり、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
X’はO又はNHであり、
Y’はO又はNHであり、
Aが
X’とY’の両方がOになることはなく、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから成る群から選択される1種以上の更なるヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから成る群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、
(b)C10-C22アルケニル、
(c)C10-C22アルキニル、
(d)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル、及び
(e)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルケニルから成る群から選択され、
Zは-O-C(=O)-、-C(=O)-O-又は-O-であり、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
(式中、R1、R2、R3、X’、n、m及びzは式(II)で定義した通りである)の構造で表される。
(式中、R1は天然又は非天然アミノ酸の側鎖であり、R2、R3、X’、n及びzは式(II)で定義した通りである)の構造で表される。
(式中、R2、R3、R4、R5、X’、Y’、n、m及びzは式(II)で定義した通りである)の構造で表される。
XとYは各々独立してO、N又はNHであり、XとYの両方がOになることはなく、
R1、R2及びR3の各々は独立して存在しないか、又はC10-C22アルキル、C10-C22アルケニル若しくはC10-C22アルキニルであり、
nは1~30の整数である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
XとYは各々独立してO、N又はNHであり、XとYの両方がOになることはなく、
R1、R2及びR3の各々は独立して存在しないか、又はC10-C22アルキル、C10-C22アルケニル若しくはC10-C22アルキニルであり、
nは1~30の整数であり、
xは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
更なる実施形態では、本発明は、次の構造:
(式中、 XとYは各々独立してO又はNであり、XとYの両方がOになることはなく、
Wは結合、O、NH又はSであり、
TはC又はSであり、
mは0又は1であり、
zは0又は2である)で表される官能基を含むカチオン性脂質であって、
官能基は少なくとも1種の飽和又は不飽和脂肪酸残基に結合しているカチオン性脂質に関する。
YはO又はNHであり、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから選択される1種以上のヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、C10-C22アルケニル又はC10-C22アルキニル、及び
(b)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル(Zは-O-C(=O)-又は-C(=O)-Oである)から成る群から選択され、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
(式中、R1、R2、R3、Y、m、n及びzは式(I’)で定義した通りである)の構造で表される。式(Ia’)のある実施形態では、mは0である。式(Ia’)の他の実施形態では、mは1である。式(Ia’)の他の実施形態では、zは0である。式(Ia’)の他の実施形態では、R2とR3は各々独立してC14-C20アルキル又はC14-C20アルケニルである。式(Ia’)の他の実施形態では、R2とR3は各々独立してC4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル(Zは-O-C(=O)-又は-C(=O)-O-)である。式(Ia)の他の実施形態では、YはOである。式(Ia’)の他の実施形態では、YはNHである。
(式中、R2、R3、R4、R5、Y、m、n及びzは式(I)で定義された通りである)の構造で表される。式(Ia-1’)のある実施形態では、R4とR5は各々CH3である。式(Ia-1’)の他の実施形態では、R4とR5はそれらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペリジニニル及びピペラジニルから選択される複素環を形成し、これらの各々は必要に応じてアルキルで置換されている。各々の可能性は本発明の別個の実施形態を表す。本発明の他の態様では、カチオン性脂質は、式(II’):
X’はO又はNHであり、
Y’はO又はNHであり、
Aが
X’とY’の両方がOになることはなく、
TはC又はSであり、
Wは結合、O、NH又はSであり、
R1は、
(a)NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから選択される1種以上のヘテロ原子を含むか、又はNR4R5はグアニジン基(-NHC(=NH)NH2)を表す)、
(b)天然又は非天然アミノ酸の側鎖、及び
(c)O、N及びSから選択される1種以上のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環又は芳香族複素環から成る群から選択され、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、C10-C22アルケニル又はC10-C22アルキニル、及び
(b)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル(Zは-O-C(=O)-又は-C(=O)-O)から成る群から選択され、
nは0、1、2、3、4、5又は6であり、
mは0又は1であり、
pは0又は1であり、
zは0又は2である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
(式中、R1、R2、R3、X’、n、m及びzは式(II)で定義した通りである)の構造で表される。
(式中、R1は天然又は非天然アミノ酸の側鎖であり、R1、R2、R3、X’、n及びzは式(II)で定義した通りである)の構造で表される。
(式中、R2、R3、R4、R5、X’、Y’、n、m及びzは式(II’)で定義した通りである)の構造で表される。
XとYは各々独立してO又はNであり、
R1、R2及びR3の各々は独立して存在しないか、又はC10-C22アルキル、C10-C22アルケニル若しくはC10-C22アルキニルであり、
nは1~30である)の構造で表され、
その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む。
「アルキル」基は、直鎖及び分岐鎖アルキル基等の任意の飽和脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキル基は1~4個の炭素を有し、本明細書ではC1-C4アルキルと称される。他の実施形態では、アルキル基は10~22個の炭素を有し、本明細書ではC10-C22アルキルと称される。他の実施形態では、アルキル基は4~10個の炭素を有し、本明細書ではC4-C10アルキルと称される。他の実施形態では、アルキル基は4~22個の炭素を有し、本明細書ではC4-C22アルキルと称される。アルキル基は置換されていなくてもよく、或いはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及びチオアルキルから選択される1種以上の基で置換されていてもよい。
ある態様では、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(II)、(IIa)、(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)、(IIa-4)、(IIb)及び(IIb-1)のいずれか1つに係るカチオン性脂質、例えば、化合物1~66のいずれか1つと、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む組成物を提供する。組成物は、少なくとも1種の更なる中性脂質又はPEG修飾脂質を更に含むことができる。
a)本発明に係るカチオン性脂質、膜安定化脂質、及びリン脂質に結合したPEG-マレイミドを含む複数の脂質を有機溶媒中で所望の比率で混合する工程、
b)適切な溶液中の混合物に核酸を所望の比率で添加する工程、
c)マイクロ流体マイクロミキサー内で脂質混合物と核酸とを混合して粒子を形成する工程、
d)粒子を透析して望ましくない溶媒を除去する工程、
e)粒子を還元型標的抗体と共にインキュベートして標的化粒子を生成する工程、
f)必要に応じてゲル濾過によって非結合抗体を除去する工程、
g)核酸分子を封入している再構成t-結合粒子を濾過する工程の一つ以上を含む。
本発明の理解を円滑化するため、幾つかの用語及び表現を以下に定義する。このような用語及び表現は説明を目的としており、限定を目的とするものではなく、本明細書の用語又は語法は、本明細書に提示された教示や指針に鑑み、当業者の知識と組み合わせて当業者が解釈することが理解されるべきである。
材料
脂質:LNPの製造に使用される全ての脂質(コレステロール、DSPC及びDSPE PEG-Mal)は、Avanti Polar lipids(米国)から購入した。
モノクローナル抗体:抗CD45 AF647、アネキシン-647はBioLegendから購入した。
ヨウ化プロポデウムはSigma-Aldrichから購入した。
siRNA分子は、Alnylam Pharmaceuticals(米国)によって設計及びスクリーニングされた。
化学修飾siRNA配列:
CD45 siRNA:
センス鎖:cuGGcuGAAuuucAGAGcAdTsdT(配列番号:1)
アンチセンス鎖:UGCUCUGAAAUUcAGCcAGdTsdT(配列番号:2)
NC5 siRNA(siNC5又は対照siRNA):
センス鎖:CAUAUUGCGCGUAUAGUCGCGUUAG
アンチセンス鎖:UGGUAUAACGCGCAUAUCAGCGCAAUC
Luc siRNA(siLuc):
センス鎖:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号:3)
アンチセンス鎖:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号:4)
Alexa-647標識siRNAはsiLucと同じ配列を有していた。2’-OMe修飾ヌクレオチドは小文字で示し、ホスホロチオエート結合は「s」によって表す。
PLK1 siRNA(PLK1)
センス鎖:GCUUAAUGACGAGUUCUUUACUUCT
アンチセンス鎖:GACGAAUUACUGCUCAAGAAAUGAAGA
細胞株:
SupT1細胞、HEK293細胞、NAR細胞及びOVCAR-8細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入し、推奨通りに培養した。
LNPは、Cohenらによって記載されているように、マイクロ流体マイクロ混合物(Precision NanoSystems、カナダ、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を使用して調製した。エタノール中1倍容量の脂質混合物(カチオン性脂質、DSPC、Chol、DMG-PEG及びDSPE-PEG Mal、50:10:38:1.5:0.5モル比、9.64nM総脂質濃度)と酢酸緩衝溶液を含む3倍容量のsiRNA(1:16w/w siRNA:脂質)をマイクロミキサーを介して2mL/分の複合流速(エタノール:0.5mL/分及び水性緩衝液:1.5mL/分)で注入した。標識LNPについては、10%のAlexa-647標識siRNAを組み込んだ。Cy5標識粒子については、10%Cy5標識非標的siRNAを使用した。得られた混合物をPBS(pH7.4)に対して16時間透析してエタノールを除去した。
LNP径分布及びζ電位は、MalvernナノZSζサイザー(Malvern instruments、英国)を使用して動的光散乱によって測定した。径測定のために、LNPをPBSで1:20に希釈した。利用した全てのサンプルは0.2より低い多分散指数(PDI)を示した。ζ電位測定のために、LNPをDDWで1:200に希釈した。ある場合では、以下に示すように、径測定とゼータ電位測定を水中で行った。
細胞中のポロ様キナーゼ1(PLK1遺伝子)のmRNAレベルを、トランスフェクションから48時間後又は72時間後にリアルタイムPCRによって定量した。全RNAをE-Z RNA精製キット(Biological industries、Beit Haemek、イスラエル)を使用して単離し、各サンプル由来の1μgのRNAをHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティ)を使用してcDNAに逆転写し、cDNAの定量化(合計5ng)はsyber green(Applied Biosystems)を使用してstep one Sequence Detection System(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティ)で行った。GAPDHをハウスキーピング遺伝子として選択した。
リアルタイムPCRのために以下のプライマーを選択した。
PLK1用のプライマー:
順方向:ACCAGCACGTCGTAGGATTC
逆方向:CAAGCACAATTTGCCGTAGG
GAPDH用のプライマー:
順方向:TCA GGG TTT CAC ATT TGG CA
逆方向:GAG CAT GGA TCG GAA AAC CA
Supt1又はNAR又はOVCAR細胞を、1mLの完全培地と共に1×105細胞の密度で組織培養12ウェルプレートに入れた。様々なsiRNA(siPLK1又はsiCD45又はsiLUC)を含有するLNPをウェルに添加し、濃度を図に記載した。図に記載の様々な時間間隔で細胞を単離し、フローサイトメトリー(siCD45ノックダウン用)又はPLK1サイレンシング解析用のqPCRのいずれかによって解析した。siPLK1誘導細胞死の場合には、PI/アネキシンを用いたアポトーシスアッセイをフローサイトメトリーによって解析した。
トランスフェクトした細胞を氷冷PBSで洗浄し、70%エタノールで1時間固定した。次に、細胞を冷PBSで2回洗浄し、10μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)、2.5μg/mLのDNaseフリーRNaseA(Sigma、米国)及び0.01%トリトン-Xと共に250μLのPBS中、37℃で10分間インキュベートした。PI蛍光はフローサイトメトリーによって評価した。FlowJo(商標)による解析は、FL2-面積/FL2-幅チャンネルに基づいて、デブリ及び細胞二重線をゲートアウトした後、試料1個当たり少なくとも9000個の細胞に対して行った。細胞周期分布は、1.5~2.5の範囲のRMSスコアでゲート細胞にディーン・ジェット・フォックスモデルを適用することによって得た。
化合物(i)又は上で定義したアミン官能性化合物を標準的なEDC/NHCカップリング法によって脂肪酸に結合させて化合物(ii)を得る。水素化アルミニウムリチウム(LAH)で更に還元した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の最終化合物(iii)を得る。
化合物(i)及び/又はアミン官能性化合物とアルキル/アルケニル脂肪鎖対応アルデヒドをアルゴン下、室温で2時間撹拌した後、NaCNBH4又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の最終化合物を得る。
化合物(i)又は上で定義したアミン官能性化合物を対応する臭化アルキル/アルケニル(上で定義した他のもの)と共に一晩加熱した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の最終化合物(ii)を得る。
トリエチルアミンの存在下でジヒドロキシル化合物を脂肪酸塩化物と反応させて化合物(ii)を得る。化合物(ii)をクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)で更に酸化した後、アミン官能性化合物と反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物(iv)を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H, m); 3.7-3.8 (1H, t); 3.2-3.3 (1H, m); 2.8 (4H, t), 2.6 (2H, t), 2.3 (6H, s); 2.2 (4H, m); 2.0 (8H, q); 1.2-1.4 (32H, m), 0.9 (6H, t).
ESI-MS: 628.6 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ NMR: 5.22-5.45 (8H,m); 3.2 (2H,t); 3.1 (2H, t); 2.8 (4H, t), 2.5 (2H, m); 2.4 (6H, s); 2.3 (1H, m); 2.0 (12H, q); 1.5 (4H, m); 1.2-1.4 (32H, m), 0.9 (6H, t).
ESI-MS: 600.6 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H, m); 2.8 (4H, t), 2.6 (3H, bs), 2.0-2.1 (8H, q); 1.5-1.8 (6H, m); 1.4-1.5 (12H, s), 1.2-1.4 (32H, m), 0.9 (6H, t)
ESI-MS: 629.6 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H,m); 2.8 (4H,t), 2.6 (3H,m), 2.3-2.5 (4H,m); 2.2 (6H,s); 2.0(8H,q); 1.6-1.8 (8H, m); 1.2-1.5 (36H,m), 0.9 (6H,t)
ESI-MS: 642.6 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ NMR: 5.22-5.45 (8H, m); 2.8 (4H, t), 2.6 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m); 2.2 (6H, s); 2.0(8H, q); 1.6-1.8 (8H, m); 1.2-1.5 (36H, m), 0.9 (6H, t)
ESI-MS: 629.1 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H, m); 3.8-4.0 (1H, m); 2.8 (4H, t), 2.6-2.7 (4H, t), 2.4 (2H, m); 2.2 (6H, s), 2.0 (8H, m), 1.5-1.8 (6H, m); 1.4 (9H, s), 1.2-1.4 (34H, m), 0.9 (6H, t).
ESI-MS: 785.6 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H, m); 3.4 (1H, m), 2.8 (4H, t), 2.7 (4H, t), 2.5 (2H, t), 2.4 (6H, s), 2.0 (m), 1.6 (2H, m), 1.4-1.5 (6H, m), 1.2-1.4 (34H, m), 0.9 (6H, t)
ESI-MS: 686.6 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.27-5.39 (8H, m); 2.77 (4H, t, J = 6.84 Hz), 2.57-2.68 (4H, m), 2.05 (8H, q, J = 6.80, 6.87 Hz); 1.50-1.65 (4H, m); 1.22-1.42 (32H, m), 0.89 (6H, t, J = 6.86 Hz).
ESI-MS: 530 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.45 (8H, m); 2.71-2.87 (8H, m), 2.24-2.36 (4H,m); 2.21 (6H, s); 1.93-2.12 (8H, m); 1.74-1.81 (2H, m); 1.42-1.58 (4H, m); 1.6-1.8 (8H, m); 1.20-1.40 (32H, m), 0.89 (6H, t, J = 6.90 Hz).
Mass: 643.1 [M]+; 644.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (1H, t, J = 5.55 Hz ), 5.34-5.48 (8H, m); 3.13 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 2.77 (4H, t, J = 6.44 Hz), 2.41-2.48 (4H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.28 (s, 6H); 1.46-1.51 (4H, m); 1.32-1.40 (32H, m), 0.89 (6H, t, J = 6.90 Hz).
ESI-MS : 599 ([M]+), 600 ([M+1]+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.21-5.45 (8H, m); 2.75-2.87 (8H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.28 Hz ); 2.47 (2H, t, J = 7.25 Hz ); 2.27 (3H, s); 1.98-2.10 (8H, m); 1.44-1.57 (4H, m); 1.15-1.40 (32H, m), 0.88 (6H, t, J = 6.81 Hz).
Mass: 684.8 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.35-5.46 (8H, m); 3.52 (2H, t, J = 5.38 Hz ); 2.77 (4H,t, J = 6.37 Hz), 2.57 (2H,t, J = 5.38 Hz), 2.43-2.49 (4H, m), 2.05 (8H, q, J = 6.73, 6.75 Hz), 1.43-1.48 (4H, m), 1.32-1.38 (32H, m), 0.89 (6H, t, J = 6.85 Hz)
ESI-MS: 558 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.27-5.45 (8H, m); 4.12 (2H, t, J = 6.33 Hz ); 2.77 (4H, t, J = 6.37 Hz ); 2.67 (2H, t, J = 6.34 Hz ); 2.38-2.49 (4H, m), 2.19-2.38(4H, m); 2.21 (6H,s); 2.05 (8H, q, J = 6.82, 6.84 Hz ); 1.70-1.85 (4H, m); 1.20-1.50 (36H, m), 0.9 (6H, t, J = 6.85 Hz ).
ESI-MS: 671 ([M]+), 672 ([M+1]+).
1,7-ヘプタンジオール(5g、37mmol)を100mLのフラスコに入れ、乾燥DCM中に溶解した後、PCC(8.9g、41.6mmol)を15分間に亘って少しずつゆっくりと添加した。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、DCM(2×50mL)で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗ヒドロキシルアルデヒドを更に精製せずに直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (1H, t, J = 1.91 Hz ); 4.05 (2H, t, J = 6.76 Hz), 2.43 (2H, dt, J = 7.48, 5.70 Hz ); 2.28(2H, t, J = 7.68 Hz ); 1.78- 1.52 (8H, m); 1.44-1.33 (4H, m); 1.32-1.20 (12H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.62 Hz).
Mass: 285.8 [M+1]+, 283.8 [M-1]+
デカン酸7-オキソヘプチル(0.6g、2.2mmol)とジメチルアミノエチルヒドラジン塩酸塩(0.18g、1.0mmol)を乾燥DCMに溶解した後、トリメチルアミン(0.1ml)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.6g、3.0mmol)を反応混合物に添加し、室温で24時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(5:95))で精製して、73%(0.51g)の純粋なビス(デカン酸)(2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,1-ジイル)ビス(ヘプタン-7,1-ジイル)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (1H, t, J = 5.55 Hz ); 4.01 (1H, t, J = 6.60 Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.70 Hz), 3.30-3.20 (3H, m), 2.54 (3H, t, J = 7.55 Hz), 2.33-2.21 (6H, m), 2.20 (s, 6H); 1.80-1.70 (4H, m); 1.37-1.17 (24H, m), 0.83 (6H, t, J = 6.90 Hz).
ESI-MS: 640 ([M+1]+).
デカン酸7-オキソヘプチル(1.0g、3.7mmol)とエタノールアミン(0.11g、1.85mmol)を乾燥DCMに溶解した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、5.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(2:97))で精製して、85%(0.91g)の純粋なビス(デカン酸)((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ビス(ヘプタン-7,1-ジイル)を淡色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05 (4H, t, J = 6.98 Hz); 3.60 (2H, t, J = 5.31 Hz ); 2.66 (2H, t, J = 5.31 Hz ); 2.54 ( 4H, t, J = 7.58 Hz); 2.28 (4H, t, J = 7.58 Hz); 1.68-1.54 (8H, m ); 1.53-1.41 (4H, m ); 1.20-1.40 (32H, m), 0.89 (6H, t, J = 6.80 Hz ).
ESI-MS: 598 ([M+1]+).
ビス(デカン酸)((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ビス(ヘプタン-7,1-ジイル)(0.4g、0.7mmol)と4-(ジメチルアミノ)ブタン酸(0.17g、1.0mmol)を100mLフラスコに入れて、乾燥DCMに溶解させた。次いで、EDCI(0.27g、1.4mmol)を反応混合物に添加した後、DMAP(触媒)を添加し、それを一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(2:98))で精製して、75%(0.37g)の純粋なビス(デカン酸)((2-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)エチル)アザンジイル)ビス(ヘプタン-7,1-ジイル)を淡色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.11 (2H, t, J = 6.51 Hz); 4.04 (4H, t, J = 6.78 Hz); 2.66 (2H, t, J = 6.51 Hz ); 2.43(4H, t, J = 7.73 Hz ); 2.33 ( 2H, t, J = 7.58 Hz); 2.28 (4H, t, J = 7.58 Hz); 2.21 (6H, s); 1.68-1.54 (6H, m ); 1.67-1.52 (8H, m ); 1.46-1.36 (4H, m ); 1.20-1.40 (32H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.80 Hz ).
ESI-MS: 711 ([M+1]+).
新たに調製したLDA(9.0mL、THF中2M、18.0mmol)のTHF(30mL)溶液をデカン酸(2.6g、15.3mmol)とNaH(60w/w%鉱油懸濁液、690mg、18.0mmol)のTHF(19mL)溶液に0℃でゆっくりと添加し、室温で30分間撹拌した。n-C6H13I(2.6mL、18.0mmol)を添加した後、反応混合物を45℃で6時間撹拌し、次いで室温で1NのHClで反応停止させた。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex(10:90))で精製して(3.7g、65%)を無色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38-2.28 (1H, m); 1.69-1.53 (2H, m); 1.50-1.40 (2H, m); 1.36-1.20 (20H, m); 0.87 (6H, t, J = 6.87 Hz).
Mass: 255 [M-1]+
アジピン酸メチル(1.6g、10.0mmol)、ジメチルアミノエチルヒドラジン(0.88g、5.0mmol)及びEDC(2.8g、15.0mmol)を乾燥DCMに溶解した後、トリエチルアミンを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(5:95))で精製して、淡黄色の液体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66 (3H, s); 3.64 (3H, s); 2.26-2.41(6H, m); 2.15-2.26 (12H, s); 1.65- 1.54 (4H, m); 1.65-1.55 (4H, m).
Mass: 388 [M+1]+
6,6’-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(6-オキソヘキサン酸)ジメチル(0.77g、2.0mmol)を乾燥THFに溶解した後、過剰のLAH(10.0mL、THF中2M、20.0mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、H2Oをゆっくり添加して反応を停止させ、濾過し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90%(0.5g)の純粋な6,6’-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(ヘキサン-1-オール)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (4H, t, J = 6.70 Hz); 2.70 (2H, t, J = 6.87 Hz ); 2.65(2H, t, J = 7.10 Hz ); 2.50-2.60 ( 4H, m,); 2.44 (2H, t, J = 6.91 Hz); 2.29 (6H, s); 1.65-1.45 (6H, m ); 1.44-1.25 (8H, m ).
ESI-MS: 304 ([M+1]+).
6,6’-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(ヘキサン-1-オール)(0.30g、1.0mmol)と2-ヘキシル-デカン酸(0.50g、2.2mmol、2当量)を50mLフラスコに入れ、乾燥DCMに溶解した。次いで、EDC(0.27g、1.4mmol)を反応混合物に添加した後、DMAP(触媒)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(5:95))で精製して、65%(0.49g)の純粋な化合物を淡色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (4H, t, J = 5.65 Hz); 3.20-3.34 (4H, m); 2.31 (4H, t, J = 6.71 Hz ); 2.21 (6H, s); 1.71-1.85 (4H, m); 1.68-1.50 (6H, m ); 1.50-1.36 (6H, m ); 1.32-1.17 (50H, m), 0.84 (12H, t, J = 6.91 Hz ).
ESI-MS: 780 ([M+1]+).
ε-カプロラクトン(2.2g、20.0mmol)をジオキサン6mLに溶解し、3MのNaOH溶液50mLを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで洗浄して一部の有機不純物を除去した。水層を37%濃HClでpH3~4に酸性化し、次いで酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。有機層を真空下で濃縮して、>90%(2.0g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.62 (2H, t, J = 6.30 Hz); 2.33(2H, t, J = 7.45 Hz); 1.63 (2H, pent); 1.55 (2H, q, J = 7.45 Hz); 1.42-1.32 (2H, m).
6-ヒドロキシヘキサン酸(0.60g、4.5mmol)のDMSO(10mL)溶液にIBX(1.0g、3.5mmol、1.5当量)を添加した。混合物を6時間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。沈殿物を濾過によって除去した。酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、Na2SO4で脱水し、溶媒を真空下で除去して、ほぼ純粋なオキソ酸を収量0.46g(78%)で無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (1H, t, J = 1.57 Hz); 2.33 (2H, t, J = 7.45 Hz); 2.20 (2H, t, J = 7.20 Hz); 2.10-1.95 (2H, m), 1.45-1.32 (2H, m).
7-オキソヘプタン酸(0.26g、2.0mmol)とシス-2-ノネン-1-オール(0.28g、2.0mmol、1当量)を50mLのフラスコに入れ、乾燥DCMに溶解し、EDCI(0.27g、1.4mmol)を反応混合物に添加した後、DMAP(触媒)を添加して一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、亜硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(5:95))で精製して、85%(0.44g)の純粋な化合物を液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.74 (1H, t, J = 1.69 Hz), 5.68-5.58 (1H, m); 5.54-5.44 (1H, m); 4.60 (2H, d, J = 7.20 Hz); 2.40-2.50 (2H, m); 2.38-2.28 (2H, m); 2.08 (2H, q, J = 7.70, 6.90 Hz); 1.70-1.60 (4H, m); 1.40-1.20 (8H, m ); 0.86(6H, t, J = 6.95 Hz ).
ESI-MS: 277 ([M+Na]+).
6-オキソヘキサン酸(Z)-ノン-2-エン-1-イル(0.25g、1.0mmol、2当量)とBoc-ヒドラジン(0.06g、0.5mmol、1.0当量)を窒素雰囲気下で乾燥DCMに溶解し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.63g、3.0mmol、3.0当量)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。
反応を重炭酸ナトリウム溶液で停止させ、DCMで抽出した後、水とブライン溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(10:90))で精製して、0.21g(78%)の純粋な脂質を無色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.60-5.50 (2H, m); 5.47-5.37 (2H, m); 5.25 (br s, 1H), 4.53 (2H, s), 4.51(2H, s), 2.65-2.42 (4H, m), 2.21 (4H, t, J = 7.50 Hz), 2.00 (4H, q, J = 7.90, 7.11 Hz), 1.54 (4H, pent); 1.32-1.45 (15H, m), 1.30-1.09 (18H, m), 0.79 (6H, t, J = 6.75 Hz).
ESI-MS: 609 ([M+1]+), 553 ([M-t-Bu]+).
上述のBoc保護ヒドラジン化合物(0.25g、0.41mmol)を窒素雰囲気下、室温で2時間TFA/DCM(2:8)10mLに溶解した。反応を重炭酸ナトリウム溶液で停止させ、DCMで抽出した後、水とブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、更に精製を行わずに0.20g(99%)の純粋なヒドラジンを淡黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.70-5.58 (2H, m); 5.56-5.42 (2H, m); 4.62 (2H, s), 4.60 (2H, s); 2.44 (4H, t, J = 7.52 Hz); 2.31 (4H, t, J = 7.52 Hz); 2.09 (4H, q, J = 7.52, 7.15 Hz); 1.64 (4H, pent); 1.55 (4H, pent); 1.43-1.20 (18H, m); 0.87 (6H, t, J = 7.15 Hz).
ESI-MS: 509 ([M+1]+)
6,6’-(ヒドラジン-1,1-ジイル)ジヘキサン酸ジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)(0.20g、0.4mmol、1当量)、N、N-ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.10g、0.6mmol、1.5当量)、EDC(0.15g、0.8mmol、2.0当量)及びDMAP(触媒)を窒素雰囲気下で乾燥DCMに溶解した。次にトリメチルアミン(0.28ml、2.00mmol、2当量)を添加し、反応物を12時間撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3(5:95))で精製して、85%(0.20g)の純粋な脂質を淡黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.67-5.57 (4H, m); 5.57-5.44 (4H, m); 4.61 (4H, t, J = 5.52 Hz); 2.66 (2H, t, J = 8.16 Hz ); 2.45 (2H, t, J = 7.47 Hz ); 2.40 (2H, t, J = 7.75 Hz); 2.34-2.20 (4H, m); 2.28 (6H, s); 2.08 (4H, q, J = 7.80 Hz ); 2.00-1.90 (4H, m); 1.86-1.76 (2H, m); 1.70-1.55 (4H, m), 1.54-1.40 (4H, m), 1.38-1.20 (14H, m), 0.87 (6H, t, J = 6.92 Hz ).
ESI-MS: 622 ([M+1]+).
実施例1に記載のようにインビトロ遺伝子サイレンシングを行った。
Claims (11)
- 式(I)又は式(IIIA)の構造で表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む、カチオン性脂質であって、
式(I):
YはO又はNHであり、
TはCであり、
Wは結合又はSであり、
R1は、NR4R5(R4とR5は各々独立してC1-C4アルキルであるか、又はR4とR5はそれらが結合している窒素と共に5員若しくは6員の複素環若しくは芳香族複素環を形成し、必要に応じてO、N及びSから成る群から選択される1種以上の更なるヘテロ原子を含む)であり、
R2とR3は、
(a)C10-C22アルキル、
(b)C10-C22アルケニル、
(c)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルキル、及び
(d)C4-C10アルキレン-Z-C4-C22アルケニルから成る群から選択され、
Zは-O-C(=O)-、又は-C(=O)-O-であり、
nは1、2、3、又は4であり、
mは0又は1であり、
pは0であり、
zは0である)の構造で表され、
式(IIIA):
XはNであり、
YはNHであり、
R 1 は存在せず、
R 2 及びR 3 の各々は独立してC 10 -C 22 アルキルであり、
nは1~30の整数であり、
xは0である)の構造で表される、
カチオン性脂質。 - 式(I)の構造で表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む、カチオン性脂質である、請求項1に記載のカチオン性脂質。
- mは0である、請求項2に記載のカチオン性脂質。
- 2-(1,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)ヒドラジニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
4-(1,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)ヒドラジニル)-N,N-ジメチルブタン-1-アミン、
1-(4-(1,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)ヒドラジニル)ブチル)ピロリジン、
N,N-ジメチル-4-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)アミノ)ブタン-1-アミン、
4-(ジメチルアミノ)-N’-((Z)-オクタデセ-9-エン-1-イル)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)ブタンヒドラジド、
4-(ジメチルアミノ)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-N-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オキシ)ブタンアミド、
N,N-ジメチル-2-(2-((Z)-オクタデセ-9-エン-1-イル)-1-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)ヒドラジニル)エタン-1-アミン、
N,N-ジメチル-2-(1-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-2-オクタデシルヒドラジニル)エタン-1-アミン、
ビス(2-ヘキシルデカン酸)(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(ヘキサン-6,1-ジイル)、
ビス(2-ヘキシルデカン酸)(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(ノナン-9,1-ジイル)、
10,10’-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(デカン酸)ジ(トリデカン-7-イル)、
(4Z,4’Z)-ビス(2-ヘキシルデセ-4-エン酸)(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(オクタン-8,1-ジイル)、
(3Z,3’Z)-ビス(ノン-3-エン酸)(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ヒドラジン-1,2-ジイル)ビス(オクタン-8,1-ジイル)、
(Z)-ノン-3-エン酸8-((((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)カルボニル)((8-(((Z)-ノン-3-エノイル)オキシ)オクチル)オキシ)アミノ)オクチル
から成る群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載のカチオン性脂質。 - 式(IIIA)の構造で表され、その塩、水和物、溶媒和物、多形体、光学異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びその混合物を含む、カチオン性脂質である、請求項1に記載のカチオン性脂質。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のカチオン性脂質を含む組成物であって、前記組成物は、任意選択で少なくとも1種の中性脂質又はPEG修飾脂質および/または核酸を更に含む、組成物。
- 前記組成物は、メッセンジャーRNA(mRNA)を含む、請求項9に記載の組成物。
- 白血球関連病態の治療用の組成物であって、前記白血球関連病態は、癌、感染症、自己免疫疾患、神経変性疾患及び炎症から成る群から選択される組成物である;または
遺伝子サイレンシング用の組成物である;または
mRNAによってコードされているタンパク質の発現用の組成物である、
請求項9または10に記載の組成物。
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