JP2018524330A - イオン性化合物及び組成物並びにその使用 - Google Patents
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
ここで、R3は、
それぞれR7は独立して水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれ;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。
ここで、n及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;及びR4並びにR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3はカルボン酸基又はエステル基で置換されたC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基である。
ここで、n及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;及びR4並びにR5はそれぞれ独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基及びカルボキシアルキル基から選択され;
ここでR6はNR7 2、N+HR7 2及びN+R7 3から選択され;
ここでR7は水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される。
ここで、R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はa C(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコシキ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8が環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは硫黄又は酸素であり;
ここでR3は
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8が環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR2及びR4は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3はアミノアルキル基、第4級アミノアルキル基から選択される。
ここでn及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;及びR4並びにR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は水素、アルキル基、アミノアルキル基、第4級アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基から選択される。
ここでZはNH又は酸素であり、
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級ミノアルキル基;
NHC(=O)SR9;
から選択され、
ここでR10は
ここでR9はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
ここでR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでn及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;
R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは窒素、酸素であり;
ここでR3は
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基;
ここで、それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
ここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれ R8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
ヒドロキシアルキルアミノ基
から選択される。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基であり又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
ここで
それぞれR6独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
R8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここで使用する「脂質」等の製剤の成分は、単一の化合物でもよいし、あるいは1又は複数の適した脂質化合物の組み合わせであってもよい。例えば「安定化脂質」は単一の安定化脂質を意味するか、或いは1以上の適した安定化脂質の組み合わせを意味する。当業者であれば、本明細書に記載の化合物の特定の組み合わせを過度の実験なしで使用できること、化合物の様々な組み合わせは、製剤の成分の記載によって包含されることを容易に理解することができる。
本発明の組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち15mol%〜40mol%とすることができる。ある特定の実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち20mol%〜35mol%とすることができる。更なる実施態様において、組成物のイオン性分子は、当該組成物の脂質成分のうち25mol%〜30mol%とすることができる。
ある実施態様において、3つの脂質様成分、すなわち、1以上のイオン性分子、構造脂質及び当該組成物の免疫原性を低下させるための1以上の脂質は、当該組成物の脂質成分の100%とすることができる。ある特定の実施態様において、カチオン性脂質が含まれていても良い。
本発明の態様は、対象者の種々の器官又は組織に活性成分を分配する際に使用するための一連の組成物を提供することができる。
本発明のイオン性化合物は脂質様特性、例えば両親媒性を有することができる。
ここでn及びmはそれぞれ独立して1〜2であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選ばれ、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換することができ
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、並びに任意の2つのR8は環構造を形成してもよく;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。
ここでn及びmはそれぞれ独立して1〜2であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
ここでn及びmは互いに独立して1〜2であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
ここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
ここで、n及びmはそれぞれ独立して1〜2であり;R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
ここで
それぞれR6は水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれ R7は独立して水素、アルキル基から選択される。
ここでn及びmはそれぞれ独立して1〜2であり; R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水酸基であり;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択される。
ここでR3は、カルボン酸又はエステルで置換されたC(12-20)のアルキル基又はC(12-20)のアルケニル基である。
ここで、R3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基カルボキシアルキル基から選択され;
ここでR6はNR7 2、N+HR7 2及びN+R7 3から選択され;
ここでR7は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択される。
ここでR3は、1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
pは1〜4である。
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでZは硫黄又は酸素であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで、環は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR3は水素、アルキル基、アミノアルキル基、第4級アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基から選択される。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は、任意の炭素原子位置で置換されていても良く
及びここで、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4であり;
pは1〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
pは1〜4であり;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
pは1〜4であり;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
NHC(=O)(CH2)pR10;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
Qは酸素又はNR7である。
R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは窒素、酸素であり;
ここでR3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
pは1〜4である。
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4である。
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4である。
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
ヒドロキシアルキルアミノ基から選択される。
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は1-アゼチジン、1-ピロリジン、1-ピペリジン、4-モルホリン及び1,4-ピペラジンから選択され、ここで環構造は任意の炭素原子位置において置換されていても良く、
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4である。
構造脂質としては、例えば、コレステロール、ステロール及びステロイドを挙げることができる。
安定化脂質としては、例えば、両性イオン脂質を挙げることができる。
安定化脂質としては、例えば、リン脂質を挙げることができる。
免疫原性を低下させるための脂質としては、例えば、高分子化合物及び高分子-脂質複合体を挙げることができる。
カチオン性脂質としては、例えば、US 2013/0330401 A1に開示されたカチオン性HEDC化合物を挙げることができる。カチオン性脂質のいくつかの例がUS 2013/0115274 A1に記載されている。
ある実施形態において、組成物は、イオン性化合物A6と、構造脂質コレステロールと、安定化脂質DOPC及びDOPEと、免疫原性を低下させるための脂質DPPE-mPEGとを含むことができる。特定の実施態様において、化合物A6を組成物中15〜25mol%とすることができ;コレステロール、DOPC及びDOPEを併せて組成物中75〜85mol%とすることができ;DPPE-mPEGを組成物中5mol%とすることができる。
本発明の実施形態として、リポソームナノ粒子組成物を提供することができる。本発明のイオン性分子を用いて、1以上の脂質様分子二層構造を取りうるリポソーム組成物を形成することができる。
本発明は、本発明の組成物を対象者に投与して線維症を治療するため、有効成分を対象者の器官に分配する方法を企図している。治療できる器官には、肺、肝臓、膵臓、腎臓、結腸、心臓、骨髄、皮膚、腸、脳及び眼が含まれる。
線維症としては、例えば、特発性肺線維症及び肝硬変を挙げることができる。
本明細書の医薬製剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに、活性物質並びに薬物担体又は本発明の脂質を含むことができる。一般に、本開示の活性物質としては、siRNA、線維症のための活性物質及び任意の小分子薬剤を挙げることができる。
本発明の化合物は、1つ以上のアルキル基又はアルケニル基を含む1つ以上の親油性尾部を有することができる。アルケニル基を有する親油性尾部としては、例えば、C(14:1(5))アルケニル、C(14:1(9))アルケニル、C(16:1(7))アルケニル基、C(16:1(9))アルケニル、C(18:1(3))アルケニル、C(18:1(5))アルケニル、C(18:1(7))アルケニル、C(18:1(9))アルケニル、C(18:1(11))アルケニル、C(18:1(12))アルケニル、C(18:2(9,12))アルケニル、C(18:2(9,11))アルケニル、C(18:3(9,12,15))アルケニル、C(18:3(6,9,12))アルケニル、C(18:3(9,11,13))アルケニル、C(18:4(6,9,12,15))アルケニル、C(18:4(9,11,13,15))アルケニル、C(20:1(9))アルケニル、C(20:1(11))アルケニル、C(20:2(8,11))アルケニル、C(20:2(5,8))アルケニル、C(20:2(11,14))アルケニル、C(20:3(5,8,11))アルケニル、C(20:4(5,8,11,14))アルケニル、C(20:4(7,10,13,16))アルケニル、C(20:5(5,8,11,14,17))アルケニル、C(20:6(4,7,10,13,16,19))アルケニル、C(22:1(9))アルケニル、C(22:1(13))アルケニル及びC(24:1(9))アルケニルを挙げることができる。尾部構造の幾つかの例がDonald Voet and Judith Voet、Biochemistry、3rd Edition (2005)、p. 383にある。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和脂肪族基のヒドロカルビルラジカルを意味し、任意の長さとすることができる。アルキル基は、1〜22個の炭素原子を含む分枝鎖又は非分枝の、置換又は非置換の脂肪族基とすることができる。この定義は、また、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、アルカノイル及びアラルキルのような他の官能基におけるアルキル部分にも適用される。
DMAP−4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DCM−ジクロロメタン
TEA−トリエチルアミン
EDC−1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Na2SO4−硫酸ナトリウム
EtOAc−酢酸エチル
DMF−N,N-ジメチルホルムアミド
ELSD−蒸発光散乱検出器
NaCl−塩化ナトリウム
K2CO3−炭酸カリウム
MeOH−メタノール
TFA−トリフルオロ酢酸
DIEA−N,N-ジイソプロピルエチルアミン
MgSO4−硫酸マグネシウム
LCMS−液体クロマトグラフィー-質量分析
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
H2O−水
HCl−塩酸
KI−ヨウ化カリウム
DMSO−ジメチルスルホキシド
TBAF−tetra-N-フッ化ブチルアンモニウム
NaBH4−水素化ホウ素ナトリウム
THF−テトラヒドロフラン
TBDMS−tert-ブチルジメチルシリル
LiOH−水酸化リチウム
MeI−ヨウ化メチル
BOC−tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc−フルオレニルメチルオキシカルボニル
[実施例1]化合物A6の調製のスキームを図1に示す。
中間体1:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(1L)中のリノール酸(50.0g、178.30mmol)、N-Boc-ジエタノールアミン(18.3g、89.10mmol)及びDMAP(1.1g、8.90mmol)に無水DCM(400mL)を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、EDC(35.9g、187.20mmol)を加え、混合物を室温で一晩(17時間)撹拌した。反応を飽和NaCl水溶液(400mL)で最終的に停止させ、DCMで2回(400mL、100mL)抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4(20g)で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を50mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を5分間用いてフラッシュクロマトグラフィー精製システム(330gのシリカゲルカラム)で精製し、次に0〜20%EtOAc/ヘキサンを40分間流速100mL/分。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体1(59g、収率91%)を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.32-5.33 (8H、m、CH=)、4.13-4.17 (4H、m、OCH2)、3.43-3.49 (4H、m、NCH2)、2.73-2.74 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.03-2.28 (4H、m、CH2CO)、2.00-2.01 (8H、m、=CHCH2)、1.60-1.70 (4H、m、CH2CH2CO)、1.43 (9H、S、C(CH3)3)、1.28-1.31 (28H、m、CH2)、0.85-0.86 (6H、m、CH3).
中間体3:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(200mL)中の中間体1(10.0g、13.70mmol)に無水DCM(15mL)を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA(15mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(〜50mL)で希釈し、10%K2CO3(15mL)を添加し、氷浴中で10〜15分間撹拌した。水層のpHを確認してpH>8を確保した。次いで、混合物を分液漏斗に移し、DCM(50mL、25mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性中間体を得、次いでこれを無水DCM(30mL)及びブロモアセチル臭化物(1.2mL、13.70mmol)、続いてTEA(2.1mL、15.07mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いでロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮し、水(30mL)で洗浄し、DCM(30mL、20mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を20mLのDCMに溶解し、ヘキサン勾配を用いた330gのシリカカラムで0.5分間精製し、次いで0〜20%EtOAc/ヘキサンを30分間勾配、続いて30%EtOAc/ヘキサンを流速130mL/分で測定した。生成物画分を集め、濃縮して、透明な黄色液体として中間体3(8.1g、収率79%)を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.35-5.33 (8H、m、CH=)、4.24-4.22 (4H、m、OCH2)、3.93 (2H、s、CH2Br)、3.69-3.61 (4H、m、NCH2)、2.78-2.74 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.32-2.28 (4H、m、CH2CO)、2.06-2.02 (8H、m、=CHCH2)、1.62-1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.36-1.26 (28H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
中間体4:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(1L)中のミリスチン酸(50.0g、218.90mmol)、N-Boc-ジエタノールアミン(21.4g、218.90mmol)及びDMAP(3.8g、65.70mmol)に無水DCM(300mL)を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、EDC(44.0g、481.70mmol)を加え、混合物を室温で一晩(17時間)撹拌した。反応を最終的に飽和NaCl溶液(400mL)で停止させ、DCMで2回(400mL、100mL)抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4(20g)で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を50mLのDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー精製システム(330gのシリカゲルカラム)により、5〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて40分間100mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体4(50.0g、収率71%)を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.14-4.17 (4H、m、OCH2)、3.44-3.50 (4H、m、NCH2)、2.27-2.30 (4H、m、CH2CO)、1.60-1.70 (4H、m、CH2CH2CO)、1.45 (9H、S、C(CH3)3)、1.20-1.25 (40H、m、CH2)、0.81-0.88 (6H、m、CH3).
化合物B8:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(20mL)中の中間体4(1.0g、1.60mmol)に無水DCM(3mL)を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA(3mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10%K2CO3水溶液(20mL)で洗浄した。次いで、混合物をDCM(2×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4(2g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体を得て、これを無水DCM(7mL)に溶解した。グルタル酸無水物(0.3g、2.40mmol)、次にトリエチルアミン(0.3mL、2.40mmol)を周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で一晩(17時間)撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を濃縮した。粗製物を2mLのDCMに溶解し、25mL/分の流速下、0〜10%MeOH/DCMの勾配を用いて24gのシリカカラムで20分間精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物B8(667mg、収率65%)を白色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.18-4.23 (4H、m、OCH2)、3.59-3.62 (4H、m、NCH2)、2.44-2.49 (4H、m、CH2CO)、2.29-2.31 (4H、m、CH2CO)、1.97-2.00 (4H、m、CH2CO)、1.57-1.62 (8H、m、CH2CH2CO、CH2)、1.26-1.31 (40H、m、CH2)、0.87-0.89 (6H、m、CH3).
化合物A9:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の中間体5(2.4g、3.72mmol)、3-アゼチジンメタノール塩酸塩(1.0g、8.09mmol)に無水DCM(20mL)及びDMSO(2mL)を添加した。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン(1.6mL、11.12mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応を飽和10%K2CO3溶液(100mL)で停止させ、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(20g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、40mLのシリカカラムで0〜15%MeOH/DCMの勾配を用いて30分間20mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A9(1.2g、収率49%)を淡黄色固体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 4.18-4.21 (4H、m、OCH2)、3.76-3.77 (2H、m、CH2OH)、3.60-3.50 (4H、m、NCH2)、3.46-3.47 (2H、m、NCH2)、3.38 (2H、s、COCH2N)、3.25-3.26 (2H、m、NCH2)、2.64-2.70 (1H、m、CH)、2.28-2.31 (4H、m、CH2CO)、1.59 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.26 (40H、m、CH2)、0.85-0.87 (6H、m、CH3).
化合物AA:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の中間体3(460mg、0.61mmol)、1-ピペラジンプロパノール(88.5mg、0.61mmol)に無水DCM(10mL)を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン(0.1mL、0.74mmol)を加え、混合物を周囲温度で一晩(17時間)攪拌した。反応を10%K2CO3溶液(50mL)で停止させ、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、MgSO4(5g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、0〜20%MeOH/DCMの勾配を用いて30分間、20mL/分の流速で12gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物AA(389mg、収率78%)を無色油状物として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.34 (8H、m、CH=)、4.20-4.23 (4H、m、OCH2)、3.58-3.80 (6H、m、CH2OH、NCH2)、3.21 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.35-2.65 (8H、m、NCH2)、2.27-2.31 (4H、m、CH2CO)、2.02-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.70-1.73 (4H、m、CH2)、1.59-1.61 (4H、m、CH2CH2CO)、1.25-1.36 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
化合物A5:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の中間体3(200mg、0.27mmol)、トランス-3,4-ピロリジンジオール(28mg、0.27mmol)に、無水DCM(10mL)及びDMSO(1mL)を加えた。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン(50μL、0.32mmol)を加え、混合物を周囲温度で一晩(17時間)撹拌した。反応を10%K2CO3溶液(50mL)で停止させ、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、MgSO4(5g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、20mL/分の流速下、30分間の0〜30%MeOH/DCMの勾配を使用して12gのシリカカラムで30分間精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A5(389mg、収率78%)を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.39 (8H、m、CH=)、4.20-4.25 (4H、m、OCH2)、4.10-4.11 (2H、m、CHOH)、3.55-3.62 (4H、m、NCH2、COCH2N)、3.28-3.31 (2H、m、NCH2)、2.75-2.76 (6H、m、NCH2、=CHCH2CH=)、2.60 (2H、m、NCH2)、2.27-2.32 (4H、m、CH2CO)、2.02-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.60-1.61 (4H、m、CH2CH2CO)、1.25-1.36 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
化合物A1:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の中間体3(1.0g、1.33mmol)、3-アゼチジンメタノール塩酸塩(0.3g、2.66mmol)に無水DCM(20mL)及びDMSO(2mL)を添加した。混合物を室温で2分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、トリエチルアミン(0.7mL、5.32mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩(17時間)撹拌した。反応を10%K2CO3溶液(50mL)で停止させ、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(5g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を5mLのDCMに溶解し、20mL/分の流速下、0〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を10分間、0〜15%MeOH/DCMの勾配を20分間使用して24gシリカカラムで精製した 。生成物画分を集め、濃縮して化合物A1(130mg、収率13%)を淡黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.18-4.21 (4H、m、OCH2)、3.40-3.77 (12H、m、CH2OH、CONCH2、NCH2、NCH2CO)、2.74-2.77 (5H、m、CH、=CHCH2CH=)、2.28-2.30 (4H、m、CH2CO)、2.04-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.60 (4H、m、CH2CH2CO)、1.24-1.26 (40H、m、CH2)、0.85-0.87 (6H、m、CH3).
中間体6:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中の中間体1(11.4g、15.6mol)に無水DCM(10mL)を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA(10.0mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10%K2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。次いで、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4(5g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性残留物を得、次いでこれを無水DCM(100mL)に溶解し、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(6.6g、15.60mmol)、EDC(4.5g、23.40mmol)及びDMAP(0.4g、3.10mmol)を順次加えた。混合物を周囲温度で一晩(17時間)撹拌した。翌日、反応混合物をブライン(100mL)で洗浄し、DCM(2×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を5mLのDCMに溶解し、0〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して220mLのシリカカラムで30分間、50mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体6(8.3g、収率47%)を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.75-7.76 (2H、d、J = 6.4Hz、ArH)、7.59 (2H、t、J = 4.8 Hz、ArH)、7.38-7.41 (2H、m、ArH)、7.26-7.33 (2H、m、ArH)、5.62-5.64 (1H、d、J = 6.8 Hz、COCH2)、5.30-5.39 (8H、m、OCH2、=CH)、4.76-4.79 (1H、m、COCH2)、4.11-4.41 (6H、m、CH、OCH2)、3.35-3.98 (6H、m、NCH2)、2.74-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.25-2.36 (8H、m、CH2、CH2CO)、2.00-2.06 (8H、m、=CHCH2)、1.54-1.77 (4H、m、CH2CH2CO)、1.45 (9H、s、O(CH3)3)、1.24-1.37 (28H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
中間体9:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中の中間体1(1.0g、1.37mmol)に無水DCM(10mL)を加えた。混合物を2分間撹拌して透明な溶液とした。次いでTFA(10.0mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターを用いて最初に反応混合物を濃縮し、10%K2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。次いで、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4(5g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体9を油状物として得た。その後さらなる精製を行うことなく中間体9を使用した。
中間体11:アルゴンガスでフラッシュした丸底フラスコ中のMeOH(45mL)にBoc-ベータ-H-Asp(OBz)-OH(35.0g、10.20mmol)を溶解した。10%Pd/C(350mg)を加え、フラスコを再びアルゴンガスでフラッシュした。次に、全ての空気を真空ポンプで除去し、水素ガスを充填したバルーンを取り付けた。反応混合物を周囲温度で約2時間攪拌した。水素バルーンを除去し、次いで混合物をセライトのパッドを通してPd/C触媒で濾過し、続いて多量のMeOHですすいだ。濾液をロータリーエバポレーターで最後に濃縮して中間体11(2.5g、100%収率)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
中間体14:中間体12(4.4g、5.93mmol)をDCM(20mL)に溶解し、氷浴で冷却した。TFA(20mL)を加え、混合物をアルゴンガスのブランケット下で約1時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、次いで10%K2CO3(20mL)を添加した。混合物を氷浴で約1/2時間攪拌した後、それを分配し、水性のpHを確認して塩基性であることを確認した。濁った水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層にMgSO4を加え、再び氷浴中で約20分間撹拌し、濾過した。次いで、濾液にジホスゲン(1.1mL、8.90mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、DCMおよび過剰のジホスゲンを減圧除去した。残渣、中間体14を、さらに精製することなく前に進める前に完全に乾燥させた(4.6g、定量的収率を想定)。
化合物E4:マグネティックバーを備えた丸底フラスコ(500mL)中のDCM(75mL)中に中間体14(6.4g、8.22mmol)を懸濁させた。この混合物に2-(ジメチルアミノ)エタノール(4.1mL、41.1mmol)、続いてTEA(7.4mL、53.4mmol)をゆっくり加えた。アルゴンガスのブランケット下、周囲温度で一晩反応させた。翌日、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、H2O(100mL)、続いて10%K2CO3(100mL)で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM(2×40mL)で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、10%EtOAc/ヘキサンの勾配を3分間、次いで10〜100%EtOAc /ヘキサンを15分間、次いでEtOAcを5分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム80g)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物E4(3.3g、収率53%)を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.53-6.51 (1H、bs、NH)、5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.35 (1H、m、CHN)、4.20-4.10 (2H、m、COOCH2)、4.10-4.00 (4H、m、COOCH2)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.732.62 (4H、m、COCH2N)、2.60-2.50 (2H、m、OCH2CH2) 2.25 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
中間体15:中間体13(1.0g、1.55mmol)を無水DCM(15mL)に溶解し、臭化ブロモアセチル(135μL、1.55mmol)、続いてTEA(238μL、1.71mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM(50mL)で希釈し、H2O(50mL)及び10%K2CO3(50mL)で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM(2×25mL)で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサンの勾配を0.5分間、次いで0〜50%EtOAc/ヘキサン30分間勾配、続いて50%EtOAc/ヘキサン5分間を用いて流速40mL/分のもとESLD検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィーシステム(40gシリカカラム)で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体15(950mg、収率80%)を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.44-7.42 (1H、bs、NH)、5.40-5.32 (8H、m、CH=)、4.62-4.57 (1H、m、CHN)、4.10-4.07 (4H、m、COOCH2)、3.83 (2H、s、CH2Br)、2.78-2.75 (4H、m、=CH-CH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.60-2.50 (2H、m、OCH2CH2) 2.25 (6H、s、N(CH3)2)、2.06-2.02 (4H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.43 (9H、s、C(CH3)3)、1.35-1.26 (36H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
化合物D1:マグネチックスターラーバーを備えるシンチレーションバイアル中のDCM(8.5mL)に中間体15(500mg、0.653mmol)を懸濁させた。DMSO(1mL)中のシス-ピロリジン-3,4-ジオールHCl塩(100mg、0.72mmol)、続いてTEA(229μL、1.64mmol)を添加した。混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM(25mL)で希釈し、H2O(25mL)、続いて10%K2CO3(25mL)で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM(2×10mL)で逆抽出を行った。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMで1分間、次いで10%MeOH/DCMで15分間使用して40mL/分の流速のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム40g)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物D1(437mg、収率87%)を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.82-7.80 (1H、bs、NH)、5.40-5.29 (8H、m、CH=)、4.61-4.57 (1H、m、CHN)、4.07-4.04 (4H、m、COOCH2)、3.63-3.61 (2H、m、CH2CH2OH)、3.10 (2H、s、CH2CHOH)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.62-2.58 (4H、m、N(CH2)2CHOH)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.35-1.29 (32H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
化合物D7:マグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコ(50mL)中のDCM(10mL)に中間体15(750mg、0.98mmol)を懸濁し、アゼチジン-3-イル-メタノールHCl塩(149mg、1.18mmol)を添加し、続いてTEA(341μL、2.45mmol)を添加した。混合物を周囲温度でアルゴンガスのブランケット下で一晩撹拌した。翌日、混合物をDCM(25mL)で希釈し、H2O(25mL)、続いて10%K2CO3(25mL)で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM(2×10mL)で逆抽出を行った。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMを2分間、次いで10%MeOH/DCMを20分間で使用して40mL/分の流速ものとフラッシュクロマトグラフィー精製システム(40gシリカゲルカラム)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、化合物D7(350mg、収率46%)を透明液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.71-7.68 (1H、bs、NH)、5.35-5.33 (8H、m、CH=)、4.57-4.55 (1H、m、CHN)、4.07-4.04 (4H、m、COOCH2)、3.77 (2H、s、COCH2N)、3.38-3.35 (2H、m、CHCH2OH)、3.20-3.00 (4H、m、N(CH3)2CH)、2.78-2.75 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.73-2.62 (4H、m、COCH2N)、2.06-2.02 (8H、m、CH2CH2CH)、1.62-1.58 (4H、m、CH2CH2O)、1.35-1.26 (32H、m、CH2)、0.90-0.86 (6H、m、CH3).
中間体16:N、N-ジメチル-1,4-ブタン-ジアミン(1.0g、8.60mmol)をMeOH(15mL)に溶解した。混合物を氷浴に置き、(tert-ブチル)-ジメチルシロキシ)-アセトアルデヒド(1.7mL、9.03mmol)を加え、1時間撹拌した。次いで、NaBH4(522mg、13.8mmol)を加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。次に、反応をH2O(1mL)で停止させ、真空で濃縮して中間体16を得た。物質をさらに精製して前に進めた(2.4g、定量的収率を仮定)。
中間体19:3-(ジメチルアミノ)-1-プロピルアミン(4.4mL、30.50mmol)をMeOH(20mL)に溶解した。混合物を氷浴に置き、(tert-ブチル-ジメチルシリル)アセトアルデヒド(6.1mL、32.00mmol)を加えて1時間撹拌した。NaBH4(1.9g、48.79mmol)を加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。次に、反応をH2O(5mL)で停止させ、沈殿物を濾別し、真空中で濃縮して中間体19を得た。さらなる精製により物質を前に進めた(8.1g、定量的収率を仮定)。
中間体22:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中のミリスチン酸(2.0g、8.82mmol)、EDC(2.1g、11.02mmol)及びDMAP(180mg、1.47mmol)に無水DCM(20mL)を添加した。混合物を周囲温度で約5分間撹拌して透明な溶液にした。次いで、中間体19(1.9g、7.35mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、H2O(50mL)、続いて10%K2CO3(50mL)で洗浄した。両方の水性洗浄についてDCM(2×25mL)で逆抽出を実施した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、DCMの勾配を1分間、次いで0〜10%MeOH/DCMを15分間、次いで10%MeOH/DCMを5分間、次いで30%MeOH/DCMを5分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム80g)で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体22(1.5g、収率39%)を得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 3.75-3.67 (2H、m、NCH2CH2O)、3.44-3.35 (4H、m、CONCH2)、2.36-2.21 (4H、m、COCH2 & (CH3)2NCH2)、2.26-2.21 (6H、d、(CH3)2N)、1.71-1.59 (2H、m、NCH2CH2CH2N)、1.63-1.59 (2H、m、COCH2CH2)、1.28-1.24 (20H、m、CH2)、0.88-0.85 (12H、m、SiC(CH3)3 & CH3)、0.38-0.30 (6H、m、Si(CH3)2).
中間体24:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(250mL)中のFmoc-Dap(Boc)・H2O(10.0g、22.50mmol)に無水DCM(100mL)、リノール酸(7.7mL、24.79mmol)、EDC(6.5g、33.80mmol)及びDMAP(0.6g、4.52mmol)を順番に添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、5mLのDCMに溶解し、0〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を30分間使用して流速60mL/分のもとフラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム220g)で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体24(15.2g、収率100%)を得た。次の工程を実施する前に、生成物をLC-MSで確認した([M+H]+=675.98)。
中間体27:マグネティックバーを備えるオーブン乾燥フラスコ(100mL)内の中間体26(10.3g、14.44mmol)に無水DCM(20mL)及びTFA(4mL)を順番に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。撹拌中、溶液の色は透明から赤色に変化した。次に、ロータリーエバポレーターで反応混合物を最初に濃縮し、10%K2CO3水溶液(50mL)で洗浄した。次いで、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4(5g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油性残渣を得た。次いでこれを無水DCM臭化ブロモアセチル(1.3mL、14.44mmol)及びTEA(2.2mL、15.85mmol)を徐々に加えた。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を10mLのDCMに溶解し、0〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて30分間、220mLのシリカカラムで60mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明液体として中間体27(8.0g、収率76%)を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した([M+H]+=736.03)。
化合物D17:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中のDMSO(1mL)を含む無水DCM(20mL)に中間体27(1.0g、1.36mmol)を加えた。次にトランス-ピロリジン-3,4-ジオール塩酸塩(tDHP・HCl)(0.3g、2.03mmol)及びTEA(0.5mL、3.41mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を真空下で除去した後、残留物を10%K2CO3溶液(50mL)で処理し、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(10g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15%MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D17(1.1g、収率100%)を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 8.23 (1H、bs、NH)、6.68 (1H、d、J=5.2Hz、NH)、5.30-5.37 (8H、m、CH=)、4.64-4.67 (1H、m、COCHN)、4.12-4.18 (4H、m、OCH2、OCH)、3.91-3.94 (1H、m、COCH2N)、3.17-3.31 (3H、m、COCH2N)、3.09-3.12 (2H、m、CH2OH)、2.76-2.78 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.67-2.71 (2H、m、CH2OH)、2.25-2.28 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.07 (8H、m、=CHCH2)、1.63-1.77 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.27-1.37 (30H、m、CH2)、0.87-0.90 (6H、m、CH3).
化合物D18:マグネティックバーを用いてオーブン乾燥バイアル(40mL)中の無水DCM(20mL)に中間体27(1.0g、1.36mmol)を加えた。次いで、1-(2-ヒドロキシ)エチルピペラジン(0.2mL、1.63mmol)及びTEA(0.2mL、1.5mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を真空下で除去した後、残留物を10%K2CO3溶液(50mL)で処理し、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(10g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15%MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D18(0.9g、収率84%)を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.48-7.50 (1H、m、NH)、6.68-6.70 (1H、s、NH)、5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.59-4.62 (1H、m、COCHN)、4.10-4.12 (2H、m、OCH2)、3.59-3.66 (4H、m、CH2OH、COCH2N)、2.99 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.53-2.55 (10H、m、CH2N)、2.20-2.21 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CH-CH2)、1.61-1.63 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.29-1.30 (30H、m、CH2)、0.86-0.89 (6H、m、CH3).
化合物D19:マグネティックバーを用いてオーブン乾燥バイアル(40mL)中の無水DCM(20mL)に中間体27(1.0g、1.36mmol)を加えた。次いで、1-(2-ヒドロキシ)プロピルピペラジン(HPPip)(0.2mL、1.63mmol)及びTEA(0.2mL、1.50mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を真空下で除去した後、残留物を10%K2CO3溶液(50mL)で処理し、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(10g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、2mLのDCMに溶解し、0〜15%MeOH/DCMの勾配を用いて30分間25mL/分の流速で24gのシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D19(0.9g、収率84%)を黄色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 7.48-7.50 (1H、m、NH)、6.68-6.70 (1H、s、NH)、5.29-5.35 (8H、m、CH=)、4.59-4.62 (1H、m、COCHN)、4.10-4.12 (2H、m、OCH2)、3.59-3.66 (4H、m、CH2OH、COCH2N)、2.99 (2H、s、COCH2N)、2.75-2.76 (4H、m、=CHCH2CH=)、2.53-2.55 (10H、m、CH2N)、2.20-2.21 (2H、m、CH2CO)、2.03-2.05 (8H、m、=CHCH2)、1.61-1.63 (4H、m、OCH2CH2)、CH2CH2CO)、1.29-1.30 (30H、m、CH2)、0.86-0.89 (6H、m、CH3).
中間体28:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中のN、N-ジメチルグリシン塩酸塩(0.6g、3.94mmol)に、無水DCM(20mL)、H-Dap(Boc)-OMe.HCl(1.0g、3.94mmol)、EDC(1.0g、4.73mmol)及びDMAP(0.1g、0.80mmol)を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2〜20%MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム(24gシリカゲルカラム)で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体28(1.0g、収率84%)を白色固体として得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した(m/2 [M+H]+=304.51)。
化合物D21:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の(2R)-3-((2-(ジメチルアミノ)エトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジオレアート(450mg、0.58mmol)に、無水DCM(8mL)、2-メトキシエトキシメチルクロライド(133μL、1.16mmol)及び炭酸カリウム(332mg、2.32mmol)を順番に加えた。混合物を周囲温度で1週間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、20mL/分の流速下、0〜20%MeOH/DCMの勾配を30分間用いて12gシリカカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物D21(150mg、収率30%)を透明な液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 75.29-5.33 (8H、m、CH=)、5.20 (1H、bs、OCH)、4.92 (2H、s、OCH2O)、4.31-4.40 (2H、m、OCH2)、3.98-4.04 (4H、m、OCH2)、3.70-3.71 (2H、m、OCH2)、3.56-3.57 (2H、m、OCH2)、3.36 (3H、s、OCH3)、3.24 (6H、s、NCH3)、2.27-2.90 (2H、m、COCH2)、1.99-2.00 (8H、m、=CHCH2)、1.54-1.69 (4H、m、COCH2CH2)、1.20-1.30 (40H、m、CH2)、0.85-0.88 (6H、m、CH3).
中間体31:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中の1-(tert-ブチル)-2-メチル(2S、4R)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシラート塩酸塩(2.0g、7.12mmol)に、無水DCM(25mL)、3-(ジメチルアミノ)-プロパン酸(1.3g、8.55mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(4.1g、10.68mmol)及びDIEA(2.6mL、14.96mmol)を順番に添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0〜10%MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速でフラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム24g)で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体31(1.5g、収率85%)を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した(m/z [M+H]+=344.57)。
中間体35:マグネティックバーを備えるオーブン乾燥フラスコ(100mL)中の1-(tert-ブチル)-2-メチル(2S、4R)-4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシラート塩酸塩(5.0g、17.81mmol)に、無水DCM(25mL)、3-(ジメチルアミノ)ブタン酸(3.6g、21.37mmol)、EDC(6.8g、35.62mmol)、DMAP(2.2g、17.81mmol)及びDIEA 8.1g、62.34mmol)を順番に加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、Na2SO4(5g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜10%MeOH/DCMの勾配を30分間用いて25mL/分の流速のもと30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム(120gシリカゲルカラム)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体35(6.1g、収率80%)を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した(m/z [M+H]+=358.59)。
中間体39:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中の(2S、4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(5.0g、21.62mmol)に無水アセトニトル(500mL)、TBDPS-Cl(11.9g、43.24mmol)および1,8-ジアザビシクロウンデセ-7-エン(11.5g、75.67mmol)を順次添加した。混合物を50℃で4時間還流した。その後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を0.2N HCl(50mL)に溶解し、DCM(2×50mL)で抽出し、Na2SO4(5g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製システム(330gのシリカゲルカラム)により0〜5%MeOH/DCMの勾配を30分間使用して25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体39(9.9g、収率97%)を得た。次の工程を実施する前に生成物をLC-MSで確認した(m/z [M+H]+= 470.49)。
中間体44:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中のO-ベンゾイル-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-セリン(3.0g、10.16mmol)に、無水DCM(40mL(2.4g、11.17mmol)、ミリスティックアミン[Myristic amine](2.4g、11.17mmol)、EDC(2.9g、15.24mmol)及びDMAP(0.6g、5.08mmol)を順次加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、Na2SO4(5g)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、1:2 v/vのEtOAc/ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム(シリカゲルカラム330g)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、中間体44(4.4g、収率89%)を白色固体として得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した(m/z [M+H]+=491.61)。
中間体46:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥フラスコ(100mL)中のN-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-O-トリチル-L-セリン(3.0g、5.27mmol)に、無水DCM(40mL)、リノレイルアルコール(1.5g、5.79mmol)、EDC(2.0g、10.54mmol)及びDMAP(3.7g、0.70mmol)を順次添加した。混合物を周囲温度で撹拌し、一晩(17時間)撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、Na2SO4(5g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を1:2 v/vのEtOAc /ヘキサンを用いて25mL/分の流速下で30分間フラッシュクロマトグラフィー精製システム(120gシリカゲルカラム)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して、透明油状物として中間体46(4.3g、収率90%)を得た。次の工程の前に生成物をLC-MSで確認した(m/z [M+NH4]+=835.00)。
化合物A25:マグネティックバーを備えたオーブン乾燥バイアル(40mL)中の無水DCM(5mL)に中間体50(208mg、0.28mmol)を加えた。次いで、3-アゼチジンメタノール塩酸塩(70mg、0.26mmol)及びTEA(120μL、0.85mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより真空下で溶媒を除去した後、残留物を10%K2CO3溶液(50mL)で処理し、DCM(2×50mL)で抽出した。次いで、有機層を合わせ、Na2SO4(10g)で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を2mLのDCMに溶解し、0〜10%MeOH/DCMの勾配を使用して24gのシリカカラムで30分間、25mL/分の流速で精製した。生成物画分を集め、濃縮して化合物A25(66mg、31%収率)を無色液体として得た。1H nmr (400 MHz、CDCl3) δ : 6.60-6.50 (1H、m、NHCO)、5.40-5.20 (8H、m、CH=)、4.90-4.80 (2H、m、CH2CH2OC(O))、4.52-4.45 (1H、m、NHCHCO)、4.13-4.02 (2H、m、CH2OC(O))、3.60-3.40 (2H、m、CH2OH)、3.70-3.30 (4H、m、CHCH2N)、3.20 (2H、s、CH2N)、2.80-2.65 (5H、m、=CHCH2CH=、-OH)、2.70-2.40 (3H、m、CH2CH2CO(O)、HOCH2CH)、2.30-1.90 (8H、m、CH2CH2CH=)、1.60-1.10 (34H、m、CH2)、0.90-0.83 (6H、m、CH3).
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/DOPC/コレステロール/DMPE-PEG) mol%:50/28/0/21/1;50/28/0/20/2;26/21/21/31/1。
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/コレステロール/DMPE-PEG) mol%:50/28/21/1。
脂質ナノ粒子製剤を以下の組成で調製した:
(イオン性化合物/DOPE/コレステロール/DMPE-PEG) mol%:50/28/21/1。
Claims (40)
- 式Iに示す構造を有する化合物。
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8が環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。 - アルキル基がC(1-6)アルキル基であり、ヒドロキシアルキル基がヒドロキシ [C(1-6)アルキル基]であり、及びアミノアルキル基がアミノ[C(1-6)アルキル基]である、請求項1記載の化合物。
- R4及びR5は独立して存在毎にC(14-18)アルキル基又はC(14-18)アルケニル基である、請求項1記載の化合物。
- Qが酸素であり、n、m及びpはそれぞれ1でありqが0である、請求項1記載の化合物。
- 式IVに示す構造を有する化合物。
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成していても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7であり;
pは1〜4である。 - 式Vに示す構造を有する化合物。
ここでpは1〜4であり;
ここではR3
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
ここでR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。 - 式VIIIに示す構造を有する化合物。
ここでR4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでR3は
アミノ基;
第4級アミノ基;
アミノアルキル基;
第4級アミノアルキル基;
NHC(=O)SR9;
から選択され、ここでR10は
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
及びここで
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。 - 式VIII-Bに示す構造を有する化合物。
R4及びR5は独立して存在毎にC(12-20)アルキル基又はC(12-20)アルケニル基であり;
ここでZは窒素、酸素であり;
ここでR3はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基;
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
ここでR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
pは1〜4である。 - 式IXに示す構造を有する化合物。
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
ここでR7は独立して水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成してもよく;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。 - 式XIに示す構造を有する化合物。
ここでZは酸素又はNHであり;
ここでpは1〜4であり;
ここでR3は
それぞれR6は独立して水素、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アミノアルキル基から選択され;
それぞれR7は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され;
それぞれR8は独立して水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアミノアルキル基から選択され、及び任意の2つのR8は環構造を形成しても良く;
qは0〜4であり;
Qは酸素又はNR7である。 - 請求項1〜29いずれか一項記載のイオン性化合物と薬学上許容される担体とを含む組成物。
- ナノ粒子を含む、請求項30記載の組成物。
- 請求項1〜29いずれか一項記載のイオン性化合物、有効成分及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
- 上記イオン性化合物が、組成物の脂質のうち15mol%〜40mol%である、請求項32記載の組成物。
- ナノ粒子を含む、請求項32記載の組成物。
- 上記有効成分は、1以上のRNAi分子である、請求項32記載の組成物。
- 上記有効成分は、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー基質である二重鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、DNA-指向性 RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)及びこれらの修飾形態から選ばれる1以上のRNAi分子である、請求項32記載の組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項記載のイオン化化合物、構造脂質、安定化脂質及び組成物の免疫原性を低下させるための脂質を含む、対象者における状態又は疾患を治療するための有効成分の分配に使用するための組成物。
- 上記有効成分は1以上のRNAi分子であり、当該RNAi分子をカプセル化したナノ粒子を含む、請求項37記載の組成物。
- 上記有効成分は、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー基質である二重鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、DNA-指向性RNA(ddRNA)、Piwi-相互作用RNA(piRNA)、リピート関連siRNA(rasiRNA)及びこれらの修飾形態から選ばれる1以上のRNAi分子である、請求項38記載の組成物。
- 疾患の1以上の症状を防止、治療又は改善する医薬の製造における、請求項30記載の組成物の使用。
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