JPH02196765A

JPH02196765A - （―）―ｎ―（２，２，５，５―テトラメチルシクロペンタンカルボニル）アラニンアミドの製造法

Info

Publication number: JPH02196765A
Application number: JP1666389A
Authority: JP
Inventors: Takehiro Ogasa; 剛裕小笠; Shunichi Ikeda; 俊一池田; Mamoru Sato; 護佐藤; Kentaro Tamaoki; 玉置　健太郎; Yasuhisa Yumino; 弓野　寧久; Kenji Muto; 武藤　健治
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1989-01-26
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1990-08-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は顕著な甘味作用を有するＮ−（Ｌ−アスパルチ
ル）　−Ｎ’　−（２，２，５，５−テトラメチルシク
ロペンタンカルボニル）−（Ｒ）−１，１−ジアミノエ
タンの有用な合成中間体（−）−Ｎ−（２，２，５，５
−テトラメチルシクロペンタンカルボニル）アラニンア
ミドの新規製造法に関する。

従来の技術これまで（−）　−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチ
ルシクロペンタンカルボニル）アラニンアミドの製造法
としては、Ｌ−アラニンよりメチルエステル体を合成し
、このＬ−アラニンメチルエステル、！＝２．２．５．
５−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸クロリドと
を反応させ（−）　−Ｎ−（２，２，５゜５−テトラメ
チルシクロペンタンカルボニル）アラニンメチルエステ
ルとし、次いでアンモノリシスすることにより得る方法
が開示されている（特開昭６１−２００９５１号公報）
。

発明が解決しようとする課題上記した方法にふいては、エステル化に塩化チオニルを
用いるため廃ガスに亜硫酸ガスが発生し、安全上また公
害防止上からの充分な配慮が必要である。また得られた
アラニンメチルエステルの塩酸塩は吸湿性で取り扱い難
く、遊離型ではジケトピペラジンを巻き易いといった問
題点を有している。

次のアミド化工程においては、過剰のアンモニアを用い
るため多量のアンモニア廃ガスが発生し、また加圧下の
反応条件が必要であり安全面、公害面での配慮が必要で
ある。

また全体の製造工程を通し、操作が煩雑であり、製造期
間も長い等の問題点があり、工業的製法としては必ずし
も十分ではなく、さらに有利な製造法の開発が望まれて
いる。

課題を解決するための手段本発明により、２．２，５．５−テトラメチルシクロペ
ンタンカルボン酸ハライドとＬ−アラニンアミドまたは
その塩とを反応させることを特徴とする（−）　−Ｎ−
（２，２，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボ
ニル）アラニンアミドの製造法が提供される。

原料化合物のＬ−アラニンアミドおよびその塩は、例え
ば酵素的手段（特願昭６３−７０２１７号）で安価かつ
効率的に合成することができる。反応にはＬ−アラニン
アミドの遊離塩基体または塩酸塩、硫酸塩、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩等の塩が用いられるが、好ましくは遊離
塩基体が使用される。

もう一方の原料化合物である２、　２．５．５−テトラ
メチルシクロペンタンカルボン酸の酸ハライドとしては
塩化物、臭化物等が包含されるが、好ましくは塩化物で
ある。該化合物は特開昭６１−２００９５１号公報に記
載の方法により得ることができるが、原料として使用す
る場合は精製または未精製で用いることができる。

酸ハライドの使用量はＬ−アラニンアミドに対し０．６
〜２．０倍モル、好ましくは０．７〜１．０倍モルであ
り、そのままあるいはトルエン、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン等の不活性溶媒で希釈してＬ−アラニンア
ミドを含む溶液中へ滴下することが望ましい。

反応は生成する酸を中和するため塩基を添加しておくこ
とが望ましく、塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が例示
され、そのなかでもトリエチルアミンが好適に使用され
る。添加量は、Ｌ−アラニンアミドに対し０．６〜４．
０倍モル、好ましくは０．７〜２．０倍モルであるが、
Ｌ−アラニンアミドの塩を用いる場合は、さらに塩と等
モルの塩基が使用される。

反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルセルソルブ、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等の不活性溶媒、およびそれらの混合溶媒が
用いられる。溶媒中のＬ−アラニンアミドの濃度は５０
％以下、好ましくは１０〜３０％で反応を行なうことが
適当である。

反応温度は一６０〜４０℃であるが、好ましくは一２０
〜２０℃で反応を円滑に行なうことができる。反応時間
は制下時間を含めて１〜８時間である。

反応終了後は洗浄、濾過等により未反応の原料、副成物
を除去した後、適当な有機溶媒より再結晶し単離精製す
ることができる。

得られた（−）−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル
シクロペンタンカルボニル）アラニンアミドは公知の方
法（特開昭６１−２００９４０号公報）に従いＮ−（Ｌ
−アスパルチル）　−Ｎ’　−（２，２゜５．５−テト
ラメチルシクロペンタンカルボニル）−（Ｒ）−１，１
−ジアミノエタンに変換することができる。

以下に本発明の態様を実施例および参考例によって説明
する。

実施例１゜（１）　　２．２．５．５−テトラメチルシクロペンタ
ンカルボン酸８．５１ｇをトルエン３５−に溶解し、塩
化チオニル７、７３　ｇを加え８０℃で３時間攪拌した
。ついで反応液を室温にもどし２Ｑｍａ＋Ｈｇから２５
ｅｏｎ）Ｉｇの減圧下、２時間攪拌し酸クロリド溶液を
得た。

（２）　Ｌ−アラニンアミド５．７０　ｇをテトラヒド
ロフラン３０ｒｎｌに氷冷攪拌下懸濁し、トリエチルア
ミン５．５６　ｇを加え、さらに（１）で調製した２、
　２．５．５−テトラメチルシクロペンクンカルボン酸
クロライド溶液を１時間かけて滴下した。

滴下終了後、１時間攪拌し減圧濃縮した残金にクロロホ
ルム５０ｍ１’とクエン酸５％水溶嫂３０−を加え攪拌
後分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過後減圧濃縮した。

残渣を塩化メチレンから再結晶しく−）−Ｎ−（２，２
，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボニル）ア
ラニンアミドを一次結晶として８．１１ｇ（収率６９．
５％）得た。母液は再び濃縮し、塩化メチレンから再結
晶することにより２次結晶として１．０７ｇ（合計収率
７６．４％）を得た。

得られた化合物の構造はガスクロマトグラフィー、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル
（ＮＭＲ）より標品のそれと一致することにより確認し
た。

実施例２゜Ｌ−アラニンアミド塩酸塩８．０９　ｇをテトラヒドロ
フラン４０ｍｇに水冷攪拌下懸濁させ、Ｎ−メチルモル
ホリン１．１２　ｇを加えた。この溶液に２゜２、５．
５−テトラメチルシクロペンタンカルボニルクロリド９
．４３　ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ１溶液を４５分
かけて滴下した。その後、反応液を室温にもどし、さら
に１時間攪拌の後、減圧濃縮し、残渣にクロロホルム５
０−とクエン酸５％水溶液３０−を加え攪拌後分液し、
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、−適役
減圧濃縮した。

残渣を塩化メチレンから再結晶し、（−）−Ｎ（２，２
，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボニル）ア
ラニンアミドを一次結晶として７．０９　ｇ（収率５９
．２％）得た。母液は再び濃縮し塩化メチレンから再結
晶することにより２次結晶として０．９４ｇ（合計収率
６７．０％）で目的物を得た。

得られた化合物の構造はガスクロマトグラフィー赤外線
吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル（
ＮＭＲ）より標品のそれと一致することにより確認した
。

参考例１゜ＢＹＧ培地〔粉末ブイヨン（極東社製）２％、酵母エキ
ス（Ｄｉｆｃｏ社製）０．５％、ポリペプトン０．５％
およびグルコース０．２％を含み、６規定苛性ソーダで
ｐ）１７．２に調整した培地〕を、２１のバッフル付フ
ラスコに１５０ｄずつ分注し、１２０℃、２０分間殺菌
した。この培地に、ブイヨンスラントに生育したアース
ロバフタ−・エスピーＨ−４９０４を一白金耳植菌し、
３０℃、２０時間振盪培養し、種培養液として用いた。

一方、グルコース３％、コーン・スチーブ・リカー２％
、ペプトン０．５％、ＮａＣ１１％、（ＮＬ）２ｓ０４
２％、Ｍｇ５０４４Ｈ２００，３％、Ｆｅ５Ｏ１・７Ｈ
，ロ　　０．００１　％、ｕｎｓＯ，・７）１．０　０
．０　０　０　１　％およびＯＬ−アラニンアミド０．
６％を含有するｐＨ７，２の培地を調製し、３ｆ容量の
ジャーファーメンタ−に１゜５１分注し、１２０℃、２
０分間殺菌した。

この培地に、種培養液１５０−を無菌的に接種し、３０
℃、８００ｒｐｍ　、通気量１　ｖｖｍで、２４時間培
養した。得られた培養液を５０００ｒｐＩ１１，１０分
間、４℃で遠心分離した。得られた菌体１０ｇに、ＤＬ
−アラニンアミド４２０ｇ（塩酸塩として５９２ｇ添加
）　、ＮａＨｚＰＯｎ−２８ｉ０１５．６　ｇおよびＮ
ａ、ＨＰ口４’１２Ｈ２０３５，８ｇを脱イオン水に溶
解した溶液を加え、全量で２１とした。ｌＯ規定苛性ソ
ーダでｐＨ６，７に調整した後、反応混合液をゆるやか
に攪拌しながら３８℃、１０時間反応を行った。

反応中は、６規定塩酸で、ｐＨ６，１に維持した。

反応終了後、この反応混合液のＩｌを取り、ｐＨを４．
５に調整した後、イオン交換樹脂ダイヤイオン５ＫＩＢ
（ＮＨ，”型）（三菱化成社製）３１に通塔し、Ｌ−ア
ラニンアミドおよびＤ−アラニンを分離した。Ｌ−アラ
ニンアミドの溶出画分を減圧濃縮により結晶を析出させ
た結果、７５ｇ（光学純度９９．５％以上）のＬ−アラ
ニンアミドを得た。

参考例２゜２、２．５．５−テトラメチルシクロペンタンカルボン
酸２．５１　ｇをトルエン１０−に溶解し、塩化チオニ
ル２．５ｍｌを加え、８０℃で３時間攪拌した。

ついで、反応液を濃縮後、減圧蒸留（１１０〜ｂシクロペンクンカルボニルクロリド２．０ｇ（収率６９
％）を得た。

参考例３．　最終甘味料化合物の合成（１）　　（−）　　−Ｎ　−（２，２，５，５−テト
ラメチルシクロペンタンカルボニル）アラニンアミ）’
６．００ｇをベンジルアルコール２０艷に懸濁し、冷却
下、ヨードベンゼンジアセテー）　９．１６　ｇを加え
、同温度で３時間攪拌した。さらに室温で３時間攪拌し
た後、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液１００−およ
びクロロホルム３００ｄを加え、分液した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。ｐ液を減圧下
濃縮し、トルエン２０−より結晶化して（−）−Ｎ−（
２，２，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボニ
ル）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−１，１−ジア
ミノエタン６．７０ｇ（収率７７％）を得た。

融点；１４６．５℃ （α］：’　＝　　２２＠（ｃ＝０．２．　ＣＩ（ｓＯ
Ｈ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ）！２．　ＣＤＣ１ｓ）　　’
　；　　δ１．０３（ｓ、　９Ｈ）、　１．０６（ｓ、
　３Ｈ）、　１．５０（ｍ、　７Ｈ）。

１．７４（Ｓ、　ＩＨ）、　５．０５（Ｓ、　２Ｈ）、
　５．１８（ｑ、　Ｊ４Ｈｚ。

ＩＨ）、　７ＪＯ（ｓ、　５Ｈ）１６４０、　１５１５（２）　　（−）−Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチ
ルシクロペンタンカルボニル）−Ｎ’−ベンジルオキシ
カルボニル−１，１−ジアミノエタン３．４６ｇをテト
ラヒドロフラン３０ｍ１！に溶解し、酢酸１．２０　ｇ
および１０％パラジウム−炭素触媒３５０■を加え水素
を吹き込みながら、室温、大気圧下、５時間攪拌した。

反応後、トリエチルアミン１．０１ｇを加え、触媒をｔ
別した。Ｆ液を約１０−となるまで減圧下濃縮した（Ａ
溶液）。

Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−し−
アスパラギン酸３．５７　ｇをテトラヒドロフラン１０
−およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−の混合
溶媒に溶解し、−７８℃に冷却した。ついでトリエチル
アミン１．０１ｇをテトラヒドロフラン３ｒｎ１に溶解
した液およびクロルギ酸イソブチル１．３７　ｇをテト
ラヒドロフラン３ｍｌに溶解した液を加え、１時間攪拌
した（Ｂ溶液）。

Ｂ溶液に一７８℃でＡ溶液を添加し、同温度で３０分間
攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌した。ついで、水
２００−を加え、酢酸エチル３５０ｉで抽出した。有機
層をｌＯ％クエン酸水溶液１００ｍＡ’、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１５０ｄ、および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。

ｐ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルムで溶出）により精製し、Ｎ−（Ｎａ−
ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−し−アスパ
ルチル）　−Ｎ’　−（２，２，５，５−テトラメチル
シクロペンタンカルボニル）−（Ｒ）−１，ｌ−ジアミ
ノエタン４゜３６ｇ（収率７９％）を結晶として得た。

融点；１１５．７℃ 〔α）：”　＝−２８，５°　（ｃ＝　０．２　、　Ｃ
ＨＪＨ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣＩ　３’
）　　；　　δ１．０４（ｓ、　９１（）、　１．０８
（ｓ、　１８）、　１．４４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

３）１）、　２．８４（ＡＢｄｑ、　　Ｊａｍ＝１８）
１２．　ＪＡＸ＝ＪＩＫ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．４
８（ｍ、　１）１）、　５．０６（ｓ、　４Ｈ）。

５．２８（ｑ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　１）１）、　　７
．３０（Ｓ、　　ｌ０Ｈ）２９２０、　１７４０．　１
？１０．　１６５０．　１５４０．　１５１０（３）Ｎ
−（Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
し−アスパルチル）−Ｎ’（２，２，５，５−テトラメ
チルシクロペンタンカルボニル）−（Ｒ）−１，１−ジ
アミノエタン５、５２　ｇをメタノール５０−およ、び
水２〇−の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素
触媒１．１ｇを加え、１５ｋｇ／ｃｄ水素圧下、常温で
５時間接触還元を行った。反応後触媒を炉別し、Ｐ液を
減圧下濃縮した。残渣を水２０−より結晶化させ、Ｎ−
Ｌ−アスパルチル−Ｎ’　−（２，２，５，５−テトラ
メチルシクロペンタンカルボニル”）−（Ｒ）−１，１
−ジアミノエタン２．２６ｇ（収率６９％）を得た。

〔α〕二’＝１９．７　°　　　　（ｃ　＝　　１　、
　　Ｈ＊Ｏ）ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　　ＤＭＳローｄ
、）　　；　　δ１．０４（ｓ、　　１２Ｈ）、　　１
．２４（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　１．４
８（ｍ、　　４Ｈ）、　　１．９６（ｓ、　　ＩＨ）、
　　３．７０（ｍ、　　ＩＨ）発明の効果本発明によれば、甘味剤の有用合成中間体（−）−Ｎ−
（２，２，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボ
ニル）アラニンアミドの新規製造法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

　２，２，５，５−テトラメチルシクロペンタンカルボ
ン酸ハライドとＬ−アラニンアミドもしくはその塩とを
反応させることを特徴とする（−）−Ｎ−（２，２，５
，５−テトラメチルシクロペンタンカルボニル）アラニ
ンアミドの製造法。