JPS59501589A - ３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸及びその誘導体ならびに類似体の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸及びその誘導体ならびに類似体の合成方法 技術分野 この発明け３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸及びその誘導体ならび処類似体 の合成方法に関する。

これらの化合物は醗酵によって抗生物質を生産する際に使用するものである。

背景技術 ３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（１）は天然に存在するアミノ酸であって ＣＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　３４　、６０５（１９８１）　）、生体システム におけるある種の代謝産物の形成に際して重要な中間体の役割を演する。

特にこのアミノ酸（１）はａｎｓａｍｙｃｉｎ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、 。

Ｃ！ｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ−７６８（１９８０）　；　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ ｔ、、　３４．６４（１９８１）　；Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ−〜ｎｔｉｂｉｏｔｉ ｃ　Ｆｔｅｓｅａｒｃｈ、　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、　Ｂｉｏｓｙｎｔｈ−ａｓｅｓ 、Ａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ、Ｅｄ、、ｐｐ、１ ７１−１８４゜Ｊ　ａ　ｐ　＆　ｎ　Ａ　］ｔ、ｔ　ｂ　１　Ｏｔｌ　Ｑ　ｓＲ ｅ　Ｓ　６　Ａ　ｒ　Ｃｈ　Ａ　８　Ｓ　ＯＩ：　Ｉ　Ａ　ｔｘ　ｏｎ　、Ｔ　 ＯｋｙＯ。

Ｊ８２　：ｌ　、　ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ　［：　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｐｔ 、、　３５　、１４１５（１９８２）：１及びｍｉｔｏｍｙｃｉｎグループ（Ｊ 、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｇｏｍｍｕｎ、。

１２７７　（１９８０）　］のような種々の重要な抗生物質群の中間体になるこ とが微生物による生化学合成において実証されている。また例えばａｓｕｋａｍ ｙｃｉｎ　−ｍａｎｕｍｙｃｉｎ型ＣＪ、　Ａｍ、　Ｇｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　 １０１　、３４０２　（１９７９）　；　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 　４９９５　（１９７３）　；　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　３５　、５５６ （１９８２）　）のような他の型の抗生物質（Ｊ、　（Ｅｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、 　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、。

７６８　（１９８０）　）の生合成に際してもこのものが関与しているようであ る。

これらの抗生物質群のなかには、例えば抗結核剤ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ　（この ものは天然のａｎｓａｍｙｃｉｎ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｒｉｆａｍｙｃｉｎ　 Ｓの合成的変種である）　〔Ｆｏｒｔｓｃｈｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｏｒｇ、　Ｎａｔｕｒｓｔ、、　３３　、２３１　（１９７６）　）及び抗腫瘍 剤ｍｉｔＱｍｙ−ｃｉｎ　Ｃ（Ｆｏｒｔｓｃｈａｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｏｒｇ、　 Ｎａｔｕｒｓｔ、、　ニー、狙、　ｌ　（１９７９））のように臨床的に重要な 種々の代表例が包含されている。

これらの型のすべての抗生物質の分子構造は複雑なで室験室的な化学的合成方法 によっては極く少量の熱料しか得られない。臨床に応用したり実験研究を継続し たりするのに必要な比較的大量の試料は現在のところ、適当な微生物醗酵によっ てのみ生産することができる。かかる醗酵工程は各種の栄養培地を用いて、一定 に制御された条件下で実施して生長と抗生物質の生産をうながす。これらの醗酵 的方法の一つの欠点は抗生物質の生産に対して有利な環境条件が必らずしもその 前駆体である３−アミノ−ヒドロオキシ安息香酸の生産に対しては有利に作用し ないという点である。

ある醗酵工程では３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸の生産は栄養的にも遺 伝学的にも制限を受けるので、その工程で使用されている特定の微生物の潜在能 力を十分に発揮させることができない。かかる環境下では、外部から３−アミノ −５−ヒドロオキシ安息香酸な媒体中に加えてやると抗生物質の収率が増加する ことがある。例えば、実験室の醗酵媒体中にこのアミノ酸（１）を補給してやる とマイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｐｏｒｆｉｒ ｏｍｙｃｉｎやａｎｓａｍｙｃｉｎ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａｃｔａｍｙｃｉｎ 　１にらびＶＣｍｙｃｏｔｒｉｅｎｉｎの生産量が２〜４倍になることがこの度 び本願発明者らによって観察された（　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、刊行物〕。

同様に、遺伝学的に悪化した突然変異種によるａｎｓａｍｙｃｉｎ　ａｎｔｉｂ ｉｏｔｉｃ　ｒｌｒｅ、−ｍｙｃｉｎ　Ｂの生産量が、醗酵培地中に３−アミノ −５−ヒドロオキシ安息香酸を加えることにより親菌株の水さらに、適当な醗酵 媒体中に３−アルキルアミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸を添加すると、通常は ３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸自体から生産される抗生物質に対応する Ｎ−アルキル化同族体の生産量が増加する。例えば、３−ヒドロオキシ−５−メ チルアミノ安息香酸を醗酵媒体中に添加すると、ｍａｙｔａｎｓｉ　−ｎｏｉｄ ｓ　（Ｆｏｒｔｓｃｈｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｏｒｇ、　ＮｆＬｔｕｒｓｔ、、　 ３３　、２３１（１９７６）　）のような抗生物質の生産量が増加する結果を与 え、この物質は酸（１）のアミン基から生遺伝学的に誘導された１個のＮ−メチ ル基を保有している。

かかる刺激を実験室的規模から工業生産規模のものに応用しようとする際には、 ３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸及びそのＮ−アルキル類似体を大量に生 産する方法を確立しておく必要性が起こる。３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息 香酸は天然の代謝産物であるが、このアミノ酸は一つの微生物中にはほんの痕跡 量しか検出されない（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　３４，６０５（１９８１） ）。

化学文献には３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸の２通りの合成法が記載さ れている（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ。

５ｕｐｐ１．８．１７１　（１９６６）　：　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　３ ４　、６４　（１９８１）　ｉ及びＡｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　３４　、 １３１９　（１９８１）　）。両方とも比較的高価な３．５−ジニトロ安息香酸 を出発原料としている。前者の方法は遂次的な長い反応工程を要し、後者は、工 程は短いが有毒な化学薬品を使用するので大量生産向きではない。

発明の開示 この発明の目的は安価で無毒で容易に人手し得る原材料を用いる方法であって、 複雑な精製工程なしに高収率を与え、かつ商業的な規模の量で３−アミノ−５− ヒドロオキシ安息香酸が簡便にかつ直接的に生産されうるような方法を提供する ことＫある。

この目的は３．５−ジヒドロオキシ安息香酸とアンモニアもしくはアミンとを反 応させ、次いで加水分解、必要によりエステル化させるか又は直接エステル化を 行なうことによって達成される。

この発明によれば、一般式（２） で示される化合物又はその酸付加塩類の合成方法が提供されるものであって、該 方法は、一般式（３）で示される３、５−ジヒドロオキシ安息香酸と一般式（４ ）ＮＨＲ”Ｒ４（４） 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕で示される化合 物とを反応させることによって−ｇ式（２） ％式％ 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕で示される化合 物を生成させ、かつＲ１が＝ＯＲ２残基を示す場合の一般式（２）の化合物の合 成に際してはさらに次の追加工程、すなわち （ｂ）　一般式（２Ｃ） Ｏ２Ｈ ５ ｒ　式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕で示されるカ ルボン酸を生成させるだめの一般式（２ｂ）の化合物の加水分解工程及び （Ｃ）一般式（２ｄ） ベ°１　、シ１１目反パ巨社こ同じ　」て−１：ｌ＋　ｒＬ　、：、　−’、： 　：ｉ　Ｚｔ’−しを４ξ成せし！〕るための〜・般Ｘ　（２Ｇ）−，ｊ！−れ ／、　Ｆ虚７）エステル・化工程７ｊｈら成るか、又は、Ｒ′１．ぺ　０・２ダ （：Ｎ：　′７−示し２、−いつＲ２がフルキル基を示す場合ζつ一段式（２） の化そ８ｙ　／）合成に際し１ｔよさらに次・て）追、リロ［も、才なイ：ち一 般式・、２ｂ）で示されるアミドを酸性ｊ’１本口１．工・ηデ′／イζさせて 一段式・２ｄ）で示さｋＬるエステ戸・りＳ三戊亡し＆）るためのニス二ｉル化 工程のいずれかノ）３ト〃口、二程か（＋成る。

明１１般−と］ｔｉじて、１アルキル′なる用訂は炭素類１〜１０ｆ）ｉ鎖又（ １分岐状の炭化水素を表わヤ。

一般式（３）で示される３、５−ジヒドコオ研シ安息香酸−−一般式（４）で示 さｒ、る化合物との尺茫に際しての圧力及び温度条件は、反応せ（７める材料Ｃ 物性と使用ＪｔこＬつで変動する。しかし一般的には、温度は約＋４１０−−約 ３０Ｃ’Ｃの範囲、圧力（は約１．ｉ・−約５０すｐ、Ｓ、ｉ、　（１−３５ｋ ７／（ｉ）の範囲が好ましい。特に約１８０℃、約３２０、）、ｓ、ｉ、、　（ ２２ｋｙ／、（）の条件では目的とする生成物の１４７℃収量が得られる。

一段式（３）及び（４）の化合物はいずれも公知でろって、公知の化合物を用い て公知の方法によって合成することができる３例えば、３．５−ジヒドロオキシ 安息香酸はアンモニγならびにモノ−及びジアルキルアミン類と同様に市場から 容易に入手できる。

Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　、　Ｒ５，Ｒ’及びＲ７で示される残基は水素、メナル及ζ ２エチ／／　７＋＞ら成る群から別１１１Ｉｉで選択されることが好ましい。

さらに好％”、　Ｌ　＜は、　［（２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ’及び、（７で示 さ′１．る残基はすべてンに素の場合であるっかくして３，５−ジヒドロ；「キ ン安息香酸とアンモニアを反応させると、次のアミド（２ｅ）を与える： こ０アミド（２θ）を加水分解すると３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸（ １）を与える。

アンモニアの代ｖ＋て、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンのよう な、モノ−又はジ−アルキル置換アミンを用いると、３−アミノ−５−ヒドロオ キシ安息香酸のＮ−アルキル化同族体（例えば、３−メチルアミノ、３−エチル アミノ−１又は３−ジメチルアミン−５−ヒドロオキシ安息香酸）が得られる。

一般式（２ｄ）で示されるエステルの合成は、所望なれば、一般式（２ｃ）で示 される純粋な酸を取得するための手段を提供している。一般式（２ｂ）で示され るアミド又は一般式（２ｃ）で示される酸を含む粗反応混合物を通常の方法によ ってエステル化して一般式（２ｄ）で示されるエステルを生成させると、ある場 合にはこのエステルは不純物からの分離が非常て容易に７’ｊる。一般式（２ｄ ）のエステルは次いで酸又は塩基で加水分解する。加水分解した溶液のｐＨな調 節すると一般式（２Ｃ）又はその酸付加塩の形態の遊離のアミノ酸が沈殿してく る。

好ましくは、ツタノール性硫酸を用いてメチルエステルを生成させるのがよいが 、他のエステル類でも勿論さしつかえはない。

一般式（３）で示される３、５−ジヒドロオキシ安息香酸と一般にｉ＞＋　７） 化合物を反応させた際には、一般式（２旧で示されるアミドだけが唯一の反応生 成物では／Ｊこいことを理解すべきである。他の生成物は一般式（２） 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ？は前記の定義と同じ〕で示される３− アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸のアンモニウム塩である。

一般式（２ｆ）で示される塩は一般式（２ｂ）のアミドから分離する必要はなζ 、この粗生成物混合体を酸で処理すれば・一般式（２Ｃ）で示される単一のカル ボン酸を与え’：Ｉｏ別去とｔ−ｒ、粗生成物理ａ体を酸性媒体中でニスデル化 すれば一般式（２ｄ）で示される年−エステルを与える。

抗生物質の生産に使用される多くの微生物は効力のあるエステラーゼ酵素を有し ているので、３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸（１）のエステル又はその 類似体（例えば、３−Ｎ−アルキルアミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸類）を醗 酵媒体中に直接補給することによってもまた抗生物質の生産や上記のような抗生 物質類似体の生成量を高めることが可能である。この場合には上記のエステル（ ２ｄ）は加水分解せずに直接、使用することができる。

実施態様の説明 次にこの発明の化合物についての具体例と、この発明の方法中に包含される諸反 応を実施例によシ詳しく説明する。これらの実施例において、すべての温度は℃ であり、まだ例えばクロマトグラフィーのような技術用語は当業者が慣用する用 語である。粗製反応生成物はここに記載された手段によって精製することができ るが、業界で公知の他の手段圧よってもまた精製することができることは明らか であろう。

３．５−ジヒドロオキシ安息香酸（２ｇ、　１３ｍｍｏｌ　）、塩化アンモニウ ム（１７ｇ　、　３２ｍｍｏｌ　）及びアンモニア水（２８％、６ｍ）の混合物 を鋼製封管中で１８０℃、４０時間加熱した。冷却後、反応生成物溶液を蒸発乾 個し、残１−＜ぐう【−４酸水溶７７５　＜　１　”）い・ｌ）に溶屏した。こ の溶液ｉ、　Ｊ主流下１、弓時間保二っ、濾過及び濃縮（約２５ｍ１ｌで）を行 ７°ｒつ１乙、冷却すると、”、（−ＩＭＥ、測定ニＪルｉｌ　粋！ｃ３−／” ミ、／　−５−＝　トｏ　オキシ安息香酸（１，ｔ２ｇ　、　７０％　）が灰色 結晶とし１得ら２また。木辰処理後、６Ｎ−塩酸本溶沿から再結晶すると式（１ ）の化合物の塩酸塩が白色結晶として得られ、融点は２００〜２３０℃（分解） ？示し、分光分析及び混融試験による比較圧よれば文献記載のデーター（入ａｒ 、ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　３４　、　Ｃ３１９（１１１）　）と一致した。

最初の結晶の母液を酢酸エチルで抽出（またところ原材料（２８８■、１４％） が回収された。

後記の実施例４に従って調製した３−アミノ−５−ヒドロオキシ安息香酸メチル を６Ｎ−塩酸水溶液（５ｄ）中で還流下、２時間加熱した。溶液を冷却すると、 分析的に純粋な３−アミノ′−５−ヒドロオキシ安息香酸塩酸塩が結晶として析 出し、文献記載のデー実施例１又は２に従って調製した３−アミノ−５−ヒドロ オキシ安息香酸塩酸塩（４”１９　、０．２５　ｍｍｏｌ　）と水（０，８ｍ　 ）に対して２Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液をｐＨが４になるまでフロえた。冷去ｆする と３−ヲ′ミ／′−５−ヒ、゛ロ；−キシ安息香酸・３７〜，９６％）が結晶と して得られ、文献記載のデーターｉ’−Ａｕｓｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　、■ 、　１３１９１１９８１＞　）と実施列１に従って３，５−ジヒドロオキシ安息 香酸を塩化アンモニウム及びアンモニア水と反応させた。

反応混合物を蒸発乾個し、残渣をメチルアルコール（ｌＱＱ＋ｌ）で抽出した。

次いで濃硫酸（３ｄ）を滴下し、還流下で３６時間保った。冷却後、該溶液を蒸 発し、残渣を氷冷水にとかし、エーテル（３回）で抽出した。

抽出液を併合してから、氷冷し、たＩＮ−硫酸（２回）にて洗浄して１次いで塩 水にて洗浄した。Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥し、エーテルを留去したところ、出発物質 のメチルエステル（２２０■、１０％）が得られ、この中には少量の３−（３′ −カルボメトキシ−５′−ヒドロオキシフェニルアミノ）−５−ヒドロオキシ安 息香酸（７ｏｗ、　ｔｏ％）（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−７　セトン）δ８．５　、 ７．６　、　ＯＨ、ＮＨ；　７．２７　。

７．０３　、６．８８　、３ＡｒＨ；　３．８１　、　ｃＯＯＧＨ３・ｍ／ｚ　 ３１７．０８９１　（Ｍ　。

Ｃｌ６ＨＩ！ＩＮｏ＋として計算：　３１７．０８９３　）　Ｊが含まれていた 。

この水溶液と硫酸洗液とを併合し、　ｐＨを固形重炭酸ナトリウムで７に調整し てから酢酸エチル（４回）にて抽出した。抽出液を塩水にで洗浄してからＭｇＳ Ｏ４上で乾燥し、蒸発した。酢酸エチル−ジクロルメタン（２３）を溶離剤とし たフランシュシリカクロマトグラフィー又は酢酸メチル−クロロホルムからの再 結晶により３，５−ジアミノ安息香酸メチルを除くと３−アミノ−５−ヒドロオ キシ安息香酸（１，６３，９、７５チ）、融点１２５−１２７℃が得られた（　 Ｃ３Ｈ８Ｎｏ、としての計算値Ｃ１５７，５；　Ｈ、５，４３ｉ　Ｎ　、　８． ３８％実測値：　Ｃ、５７，５；　Ｈ、５，４２；　Ｎ。

８．１８］　、　（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−アセトン）δ８．１６　、　ｂｓ　、 　ＯＨ；６．８８．ｍ、Ｇ（２）−Ｈ；６．８０．ｍ　、Ｃ（６）−Ｈ；６．４ ２．ｍ、Ｃ（４）−Ｈ；　４．７３　、　ｂｓ　、　ＮＨ２；　３．８０　、　 ｓ　、　ＧＯＯＣＨ３）　、　（１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ、−アセトン）　ｐｐｍ　 １６７．７１　、　ｓ　、　Ｃ００ＯＨ３；　１５８．９９　、　ｓ。

Ｃ（５）；１５０．６６　、ｓ、Ｃ（３）；１３２．６８．ｓ、Ｃ１（１）；１ ０８．１２．ｄ。

Ｊ＝１６１Ｈｚ及び１０５．８２　、　ｄ　、　Ｊ＝　１６４１１ｚ　、　Ｃ（ ２）及びＣ（６）　；１０６．４３　、ｄ　、Ｊ＝　１５６１ｈ　、Ｃ（４）； 　５２．０５　、ｇ　、Ｊ＝１４７＋１ｚ。

＋ Ｃ００ＧＨ５，ｍ　／竺１６７　（Ｍ　、　１００チ）　、　１３６＜Ｍ　−Ｏ Ｍｅ、５５）。

１０９　（３５）　、　１０８　（３５）　）フラッシュクロマトグラフィーか ら、また３、５−ジアミノ安息香酸メチル（１６２■、７チ）が単離され、昇華 後、融点１２３〜１２６℃を示した〔ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ、−アセトン）δ６．６ ２　、　ｄ　、　Ｊ＝２．５１１ｚ、　Ｃ（２）−Ｈ及びＣ（６）　Ｈ；６．１ ９　、　ｔ　、Ｊ−２５Ｆｉｚ　、　Ｃ（４）　Ｈ：　４．４２　、　ｂｓ　、 　ＮＨ２１００）　、　１３６（１２）　、　１３５（Ｍ　−ＯＭｅ　、　２７ ）　、　１０９（２６）　、１０８（６７）　、　１０７　（４３）　）。

水（５Ｍｌ）中に炭酸ナトリウム（１，０３１，９，７５ｍｍｏｌ　）を溶解し た液中に、激しくかくけんし乍ら３，５−ジヒドロオキシ安息香酸（２ｊ’　、 　１３ｍｍｏｌ　）を添加した。炭酸ガスの発生がなくなるまで（４時間）かく はんを続けた。水冷下で４０％メチルアミン水溶液（５ｄ）を添加した後、該混 合物を鋼製封管中で１８０℃、１６時間加熱した。反応溶液を冷却後、蒸発乾個 し、残渣を６Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍ）Ｈ溶解した。次いで還流下、３６時間 加熱した。冷却後、該酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を併合し、冷Ｉ Ｎ−塩酸水溶液で洗浄し、さらに塩水で洗った。ＭｇＳＯ４上圧て乾燥し有機溶 剤を留去したところ出発物質（９６２Ｗ　、　４８％）を与えた。併合した水溶 液のｐＨを固形重炭酸ナトリウムで４〜５に調整し、ＮａＣ４で飽和して酢酸エ チルで抽出した。乾燥抽出液を蒸発したところ３−ヒドロオキシ−５−メチルア ミノ安息香酸（１，０５２ＪＦ　、　４８％）が得られ、酢酸エチル−ヘキサン から再結晶すると融点２０５〜２０８℃（分解）を示しだ（Ｃ８Ｈ，Ｎｏ、とし ての計算値ｃ、　５７．５　；　Ｈ。

５．４３　；　Ｎ　、　８．３８％実測値Ｃ，５７，６；Ｈ，５，４８；Ｎ、８ ．１３）、（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−メタノール）δ６．８２　、　ｍ　、　Ｃ（ ２）−Ｈ及びＣ（６）−Ｈ；６．２９．ｔ、Ｊ＝２１ｉｚ、Ｃ（４）−Ｈ；２． ７５．ｓ、ＮＨｃｉＨ８゜ｍ／ｚ１６７（Ｍ　、１００％）、１６６（８５）、 １２２（Ｍ　−Ｇｏ（ＩＨ，１２）。

メチルアミン水溶液中で３．５−ジヒドロオキシ安息香酸と炭酸す）　ＩＪウム を反応させ、引き続いて実施例５の記載に従って塩酸による加水分解を行なった 。

減圧下、水性溶剤を除去してから、残渣をメタノール（１ｏａｄ）に溶解した。

濃硫酸（３ｄ）を滴下して、該溶液を１６時間、還流した。溶剤の留去後の残渣 を実施例１に記載のように処理したところ、酸性フラクションかう３．５−ジヒ ドロオキシ安息香酸メチル（６３３ｍ。

２９％）が得られ、中性フラクションから断熱クロマトグラフィー後、３−ヒド ロオキシ−５−メチルアミノ安息香酸メチル（１，３２＃　、　５６％）が得ら れ、クロロホルムから再結晶すると融点５１〜５３℃を示したｒ　Ｇ、Ｈ，、Ｎ ｏ。

としての計算値Ｃ，：ｉ９．７；Ｈ，６，１２；Ｎ、７．７３％、実測値Ｃ９５ ９，５；　Ｈ，６，２７：　Ｎ　、７．４９　）　、　（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６− アセトン）δ８．１８．ｂｓ、ＯＨ；６．７８．ｄ、Ｊ＝２＆、Ｃ（２）−Ｈ及 びｃ（６）−Ｈ：６．３１　、ｔ、Ｊ＝２［１ｚ、Ｃ（４）　Ｈ；５．６．ｂｓ 、ＮＨ；３．８０゜ｓ　、Ｃ００Ｃ；Ｎ３　；　２．７８　、ｄ　、、■　−５ ｈ　、ＮＨＣＨ３、ｍ／　ｚ　１８１　（Ｍ　。

１００％）、１８０　（１９）、１５０　（Ｍ　−ＯＭｅ　、２８　）、１２３ 　（４１）。

１２２　（４３））。

６　Ｎ−塩酸（４ｄ）中で３−ヒドロオキシ−３−メチルアミノ安息香酸メチル （５００Ｗ　、　２．７６　ｍｍｏｌ　）を還流下、１４時間加熱した。冷却後 、結晶をｆ過、乾燥して３−ヒドロオキシ−５−メチルアミン安息香酸塩酸塩（ ５１２■、９１％）、融点１９０〜１９３℃（分解）が得られた（’Ｈ−ＮＭＲ （ｄ４−メタノール）δ７．５８．ｍ、Ｃ（２）Ｈ及びＣ（６）−Ｈ；７−１９ ．ｍ、Ｃ（４）−Ｈ；３．０７．ｓ、ＮＨ−ＣＨ３，ｍ／ｚ１６７　（Ｍ　、１ ００％）、１６６（９３）、１２２＜Ｍ’−（ｉｏＯＨ，１２））。

３−ヒドロ才子シー５−メチルアミン安息香酸塩酸塩（５００Ｗ　、　２．４６ 　ｍｍｏｌ　）と水（７ｄ）に対してｐＨが４になる互で２　Ｎ　−ＮａＯＨを 添加した。Ｎ２ＬＣ４にて飽和後、酢ｆｌｉｘチルにて抽出したところ３−ヒド ロオキシ−５〜メチルアミン安息香酸（３６３Ｍ９．８８％）を与え、実施例５ に記載の物質と同一であった。

実施例　７ ３−ハイドロオキシー５−メチルアミノ安息香酸：方法　３ ３．５−ジヒドロオキシ安息香酸と炭酸ナトリウムをメチルアミン水溶液と反応 させた後、引き続いて塩酸で加水分解してからメタノールと硫酸でエステル化し 実施例６に記載の如く第１段工程を繰り返えした。

しかし中和した水性溶液からのエーテル抽出物は蒸発せずに冷２Ｎ−ＮａＯＨ（ ２回）にて抽出し、塩水洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上にて乾燥し、蒸発したところ、 結晶性の３．５−シ（メチルアミン）安息香酸メチル（２５４岬、１０％）が得 られ、昇華後の融点は７９−８２℃を示した（　ＣＩＯＨＩ４　Ｎ２　ｏ２とし ての計算値０　、６１．８　；　Ｈ、７゜２７　；　Ｎ　、　１４．４％　実測 値Ｃ６１，７；Ｈ，７，３２；Ｎ、１４．２）（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−アセトン ）δ６．５８　、　ｄ　、　Ｊ　＝２Ｈｚ、　Ｃ（２）−Ｈ及びＣ（６）−Ｈ； ６．０５．ｔ、Ｊ＝２［１ｚ　、　Ｃ（４）　Ｈ；　４．８２　、　ｂｓ　、　 ＮＨ；　３．７７　、　Ｓ　、　ＧＯＯＣＨｓ　；２．７５　。

ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＮＨＣ！３．　ｍ／ｚ　１９４　（Ｍ　、　１００％）　 、　１９３　（１０）　。

１６３　（Ｍ’　−ＯＭｅ、　８　）　、　１３６　（３３）　、　１３５　（ ２５）　）。

ＮａＯＨ水溶液抽出物を次いで濃硫酸を水冷下に加えてｐＨ６の酸性となし、食 塩を飽和してから酢酸エチル（４回）にて抽出した。Ｎ２Ｌ２Ｓｏ、上にて乾燥 し、溶剤を留去したところ、３−ハイドロオ；テシー５−メチルアミン安息香酸 （１，１７＃　、　５４％）を与え、実施例５′／ｃ記載の物質であることが固 定された。

３．５−ジヒドロオキシ安息香酸（２，０１、１３ｍｍｏｆ　）及び炭酸ナトリ ウム（１，０３３１、９，，７５ｍｍｏｌ　）を水（６ｍ１）中にてエチルアミ ン（５，１ｙｄ　、　７８　ｍｍｏｌ　）と反応させ、次いで実施例５に記載の ものと同様の操作を行なった。

塩酸による加水分解、メタノールと硫酸によるエステル化によって３．５−ジヒ ドロオキシ安息香酸メチル（１，０５，９、４８％）が得られ、酢酸エチル−ジ クロロメタン（１：６）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後、３．５−ジ （エチルアミノ）安息香酸メチル（５７■、２チ）、クロロホルム−ヘキサンか ら再結晶したときの融点は７９−８０℃を示した（　Ｇ１２Ｈ１ｇＮ２０２とし ての計算値Ｃ、６４，８；Ｈ、８，１６；　Ｎ　、　１２．６チ実測値Ｃ，６４ ，７；）：、８．３（１；Ｎ、１２．５）　。

（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−−アセトン）δ（，５！４　、　ｄ、　Ｊ　＝　２．５ 　Ｎ２　、Ｃ（２）−Ｈ及び’Ｅ　（６）　−Ｈ；　６．１１　、　ｔ　、　Ｊ 　＝　２．５化、　Ｃ（４）　−Ｈ；　４．７０　。

ｂｑ　、ｒ’４　；　３．７ｒ：、　ａ　、　Ｃ：０ＯＣＨ３：　３．１５　、 　ｂｇ　、　Ｊ＝−７Ｈｙ、　ＮｄＣＨ，ＣＩ（、；＋ （Ｍ　−０Ｈ３，１００）、１９１（Ｍ　−０Ｍ５，１０）、１６４（６）、１ ６３（６）〕。フラッシュクロマトグラフィーからの主生成物は３−エチルアミ ノ−５−ヒドロオキシ安息香酸メチル（９４０■、３７％）であり、クロロホル ムから再結晶したときの融点は１０７−１０８℃であったＣ　Ｇ＋ｏＨ１ｓＮＯ ｓとしての計算値Ｃ，６１，５；Ｈ，６，７１；Ｎ、７．１８％実測値ｃ、６１ ．２；Ｈ，６，８２；Ｎ、７．００）　、　（’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−アセトン） δ８．１４゜ｓ、ＯＨ；６．８０．ｍ、Ｇ（２）−Ｈ及び０（６）−Ｈ：６．３ ４．ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ　、Ｇ　（４）　Ｈ；　４．９５　、　ｂｓ　、　ＮＨ ：　３．８１　、　Ｓ　、　Ｃ００ＣＨｓ　：３．１５　、　ｄｘｑ−、Ｊ　＝ ５［１ｚ及びＪ　＝　７［１ｚ　、ＮＨＣＮ２ｃＮ３；　１．２４　、　ｔ　、 Ｊ＝７１１１ｚ　、　ＣＮ２Ｇ！！３　、　ｍ／ｚ　１９６　（Ｍ　＋　Ｈ１１ ５％　）　、　１９５　（Ｍ　。

７５）　、　１８０（Ｍ　−ＣＨ，，１００）　、　１６４（Ｍ　−ＯＭｅ、　 １２）　。

１３６　（１０））。

３．５−ジヒドロオキシ安息香酸（２，０１、１３ｍｍｏｌ、）。

ジメチルアンモニウムクロライド（２，６５１、３２，５ｍｍｏｌ　）及びジメ チルアミン水溶液（２０％、６ｄ）の混合物を１８０℃、４０時間、鋼製封管中 で加熱した。冷却後、反応生成物を蒸発乾個して残渣をメタノール（Ｌｏｏｍ） に溶解した。濃硫酸（３耐）を滴下後、該溶液を還流下、２４時間保った７、冷 却後、蒸発して残渣を氷冷水に溶解し、次いでエーテル（３回）で抽出した。抽 出液を併合して氷冷した１Ｎ−硫酸（２回）で洗浄し、次いで塩水で洗った。Ｍ ｇ５Ｏイ上で乾燥し、エーテルを留去（７た！：ユ・う、出発物も°、つ７チル エスデル（１，３り、６０．ｉ’＋含・　＼　ノテ　プζ 」ご溶在及び硫酸許液〕記併ぞ１し、ｐＥを！＠重災り多プ　・リウムで；に調 節してからニーチル（３回）で抽出した１、抽出液を塩水で洗浄し、ＪｇＳ）４ 上にて乾燥後、蒸発し７た。酢酸エプルージクゴコメタン（１・９）を用いたフ ラッジユンリカガスクロ７トグラフィーにより、３−ン′メチルアミノー５−ヒ ドロ万キシ安息香酸メチル・５０３ｍ＋　、　２０　’Ｓ　）が得られ、その融 点は昇華後、１２６、−１２９’Ｃを示した（　Ｃｌ０Ｈ１３Ｎ０３としでの計 算値Ｃ、６１，５；Ｈ、６，７１；　Ｎ　、　７．１８チ実測値Ｃ、６１，８； 　Ｈ、６゜６７；Ｎ、６．８．１）。

（’Ｈ−ＮＭＦＩ　（ｄ、−アセトン）δ８．２６　、　ｓ　、　ＯＨ；　６． ９０　、　ｍ　。

及び６．８３１ｍ　、　Ｇ　（２）　−Ｈ及びＣ４６）−Ｈ；６．４２．ｔ、Ｃ （４）−Ｈ；３．！３０．ｓ、ＣＯＯＣＨ３；２．９１　、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２ ・ｍ／ｚ　１９５＋ （Ｍ、１００　％　）　、！９４（Ｍ　−Ｈ、６９）　、１６４（Ｍ　−ＯＭｅ 、１２）。

１：Ｂ（Ｍ　−Ｃｉ２Ｈ２０２，７）、１３６（Ｍ　−Ｃｏ２Ｍｅ、１５）Ｊこ の発明の精神と範囲に反することなしに、広範に異る実施態様を構成することが できることは明白なので、この発明は添付のフレイムにおいて限定した以外は、 その特定の実施態様に制約されるものではない。

国際凋倉ミ′ｊ告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（２） にて示される化合物又はこれらの酸付加塩類の合成方法であって、 （、）　一般式（３） で示される３、５−ジヒドロオキ７安息香酸と一般式（４） ％式％（４） ｒ　式中、Ｒ３、Ｈ４、ＢＳ　、　Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕で示され る化合物とを反応させて、 一般式（２ｂ） ＣＯＮ８３Ｒ’ ５ ｒ　式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕で示される化 合物を生成せしめ、かつ一般式（２）の化合物の合成に際してＲ１が一０Ｒ２残 基である場合てはさらに次の追加工程、すなわち （ｂ）　一般式（２ｃ） 〔式中、Ｒ３、Ｈ４、Ｒａ　、　Ｒ６及びＲ７は前記した定義と同じ〕で示され るカルボン酸を生ぜしめるだめの一般式（２ｂ）の化合物を加水分解工程及び （ｃ）一般式（２ｄ） 〔式中、Ｒ，ｉ　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の定義と同じ〕ご示、− ：ｒＬそＩ−−・−をＣ′三ぜ　めるための一般式２ｃ）で示さ；１；ど酸レ− 二（テレ化ゴーｉ＾がっ成木で１、又は一般式；２．の化合物・７：合成する際 妬Ｒ１が一叶２残遵を示し、ピ・１つＲ−が）、シモル茎・ｋ示す場イー・′こ は、さらνこ（ｄ）一般式（Ｌｄ・で示されるエステルを生せしめる：ｔ々）の 酸性媒体中での一般式′、２ｂ）で云されるアミドのニスチル化工程のいずれか の追ｔｉｎ工程刀＼ら成る合成方法。 ２、一般式（３）で示される３、５−ビトロオキシ安息香１俊３ぐ一般式（４） で示される化合物と反応させる際に、２７０圧Ｆで反応針打なうことを特徴とす る請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、　該圧力範西：うＥ　１５−５００　ｐ、ｓ、ｉ、　（１〜３５　ｋｌ／ｃ ａｌ　）でらろここを特徴とする請求の範囲第２項だ記載の方法。 ４、圧力が約３２０　ｐ、ｓ、ｉ、　（２２ｋｇ／ｃｄ　）であることを特徴と する請求の範囲第３項に記載の方法。 ５、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ５，Ｒ’及びＲ７が水素、メチル及びエチルから成る 群から別個に選択されることを特徴とする請求の範囲第１〜４項のいずれか一つ に記載の方法。 ６、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及び１（７のすべてが水素であることを特徴 とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ７、　請求の範囲第１〜６項のいずれか一つの方法によって合成した一般式（２ ） （てて示される化合物又はその酸付加塩類。