JPS59501065A - フエノ−ルアミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 フェノールアミドの製造方法 本発明は、フェノールアミドの製造方法並びにその製造方法によシ取得される化 ・合物に関する。

本発明の製造方法に従って製造されるフェノールアミドは、次式（Ｉ）によって 表されるものである。

上式においてＡＸＢｉｉ、アルキレン基又はアルケニレン基を表わし、Ｘはノ・ ロゲン及び基−ＮＨｔ、−Ｒ，及び−ＯＲ，から適宜選んだ置換基を表わし、Ｒ ８は水素又は低級アルキル基を表わす。

本発明の製造方法に従って製造されるフェノールアミドとしては、縛に式Ｉにお いてＡが−ＣＨ＝ＣＨ−またはＢ　−（ＣＨｔ　）４−で表わされる化合物が挙 げられる。

この分類に含まれる化合物としては、特に次のものがある。

式 ％式％ 式 を有するクマリルプトレシン。

式 を有するカフエイルプトレシン。

これらの化合物は、たばこのモザイクのウィルスに対するＸａｎｔｈｉ　ｎ、　 ｃ変種のタバコニコチン（Ｎｉｃｏｔｉａｎａｔａｂａｃｕｍ　）過敏症の壊死 域の回りに、即ちウィルス繁殖を禁止する能力を備えた細胞内に見出される。

そのため、種々のフェノールアミドが生殖器、卵巣及び駒に蓄積されていると考 えられていた。

フェノールアミドの合成は、若い植物及び植生では非常にわずかである。この合 成は、生殖状態に移行する直前に急激に加速され、分裂組織が植生状態から生殖 状態に移行する際に指数関数的な態様となる。

フェノールアミドの加速合成と生殖状態移行との間の関係は次のように確認され ている。

１）多くの植生の生殖状態への移行を禁止することができ、そのためには植生を 常に高温にかけるだけでよい。

フェノールアミド合成の指数関数的加速の場合にはそうならない。

２）成る種の雑種又は突然変異体から、生殖状態移行の不可能な個体が得られる ことがある。フェノールアミド合成の加速時にはそうならない。

３）（特に植物の改良について研究されている）生殖力の弱い植物の朽、反生殖 性の朽（たばこ、フエペロールＦｅｖｅｒｏｌｅ　及びとうもろこし）には特徴 的なフェノールアミドが含壕れていない。

フェノールアミドは、抗ウィルス活性のほかに、ホルモン性の生物学的活性を示 し、この活性のため成長因子の新しい種類に所属される。

そのため真空中においての植物の増殖と、高級植物においての遺伝子の分野に、 本発明による化合物（フェノールアミド）が応用されることに々る。

この、ようにフェノールアミドがある場合に細胞の増殖と分化とをもたらすある 徴候を示すことが証明されるに至った。

天然の種から天然のフェノールアミドを単離することが難かしいため、この種の 化合物の特性に留意して、化学的な合成によシ充分な量のフェノールアミドを合 成し得ることが強く要望されている。

従来のアミド生成法によれば、少量のモノアミドを含有スるジアミンとジアミド との混合物が常に副生ずるため、これを前記フェノールアミドの合成に用匹るこ とは実際にはできない。

最近の成る刊行物には、１８−クラウン−６によシジアミンの２個のＮＨ２基の うち１個を一時的にマスクすることによって成る種のフェノールアミドを合成す ることが記載されている。この合成法によれば、充分な収率で目的化合物が取得 されるが、高価な試薬を用いるため、この方法の実用化は困難である。

本発明の製造方法によれば、フェノールアミドが充分な収率で安価に製造される 。

また本発明の製造方法によれば、目的生成物が反応媒体から補助釣力精製を要せ ずに直接に取得される。そのため生成物が特に極性であることによる大きな利点 が達せられる。

前述した式Ｉを有する化合物は、本発明によれば、（上式においてＡ、Ｘは前述 した意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表わし、２は保護基を表わす）によって示 される酸ハロゲン化物を、式％式％） （上式においてＢは前述した意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表わす） によって示される誘導体と、第５アミンの存在下に反（上式においてＡ、Ｂ、Ｘ 、Ｚ及びＨａｌは前述した意味を有する） によって示される取得化合物を、式 ％式％） （上式においてＭｅはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を表わす） によって示される金属アジ化物と反応させ、（上式においてＡ、Ｂ、ＸＸＺは前 述した意味を有する） によって示される取得化合物を、塩基と反応させて、保護基を放出させ、 ｄ）式 （上式においてＡ、Ｂ、Ｘは前述した意味を有する）によって示される取得した 化合物を接触水素化に付する 各工程によって製造される。

式■による酸ハロゲン化物は、有利には、例えば塩化チオニルを用い対応の酸を 塩素化することによって得た酸塩化物である。ＯＨ基（ＸがＯ８基も表わす場合 には複数のＯ）Ｉ基）の保護は、適宜の保護基ｚ１例えばメシル基により達せら れる。

との場合には塩化メシル（ＣＨｘＳＣｈＣｌ　）との反応によシ保護がなされ得 る。この保護は有利には酸ハロゲン化物の生成前になされる。

弐■を有する誘導体ＨｓＮ　Ｂ　Ｈａｔは、式によシ示される誘導体を式 Ｈａｌ−Ｂ−Ｈａｌ　＠ （上式においてＢＸＨａｌは前述した意味を有する）により示される誘導体と反 応させて、式０ により示される誘導体を生成させ、この誘導体を弐Ｂ−Ｉ（ａｌ　の酸と反応さ せることにより調製される。

前述した反応の図式において使用するハロゲンは、有利には臭素である。

工程（ａ）において使用する第３アミンは有利にはトリエチルアミンである。

工程（ｂ）の反応に使用する式Ｖを有する化合物は有利にはアジ化ナトリウムで ある。

保護基Ｂを放出させるために工程（ｃ）において使用される゛塩基は、−例とし て、アルコール性苛性カリがある。

工程（ａ）の水素化は、適切な塩素例えばリンドラ−触媒（ｐａ／Ｃ）の存在下 に行う。

本発明のその他の特徴及び利点は、本発明による製造方法に従うフェノールアミ ドの合成を示す実施例によって明らかにされよう。

実施例１ フエルリルフトレシンの調製 １．１　メシル化フェルラ酸の塩化物の調製次の反応図式に従って、メシル化フ エルリル酸ヲ調製０Ｈｏｓｏ、ｃＨ３ シリカゲルを満たした遮へい部を有する冷却装置を上部に取付けた２５０−フラ スコに、前記メシル化フェルラ酸（Ｃ＋＋　Ｈ＋ｚＯｇＳ　）５．４４９　（０ ，０２モル）を入れた。

蒸留によって得た新鮮な塩化チオニル６０−を添加し、１００℃に２時間保った 油浴中において加熱し沸騰させた。次に周囲温度まで放冷させ、水冷の真空下で 過剰な試薬を蒸発させた２取得された酸塩化物（粗生成物）は他の精製々しに利 用することができた。収量は定量であった。

１．２Ｎ−（メジ−ルー４−フェルロイル−）−１−アミノ−４〜ブロモブタン の調製 メシル化フェルラ酸を無水クロロホルム６０ＩＩ！７！中にとかし、水浴により ５℃に冷却した。遮へい部付臭素フラスコによシトリエチルアミン５　ｍｌを、 次に無水クロロホルム４０ゴ中にとかした１−アミノ−４−ブロモブタンのプロ モヒドレー）　５．４　Ｆを１０分間で添加した。薄層クロマトグラフィーによ シ反応の終了を確認した（溶剤：酢酸エチル／塩化メチレン５０１５０　）。

反応混合物を傾斜フラスコに移注した、有機相を酸（ＨＣＩ　Ｎ　）、飽和重炭 酸ナトリウム及び蒸留水で次々に中和に至るまで洗浄した。次に硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ、水冷の真空下に蒸発させた。

以上の反応によシ充分に純粋な粗生成物８ｙが得られた。

シリカゲル上においてクロマトグラフィーにより試料を精製しｆｃ（酢酸エチル ／塩化メチレン＝５０１５０）。

Ｃ＋１ＨｔｏＯ＊Ｎ５Ｂｒ　；　Ｆ＝１２８−１３０℃。

分析 計算値：　Ｃ４４，２３、Ｈ５，０９、Ｎ　５．５　Ｂ実測値：　Ｃ４４，３４ 、■４．９６、Ｎ　３．４５マススペクトル、　Ｍ　、　ｒｎ／ｅ　４Ｔ］５＋ ４０７分子イオンビーク、　ｍ／ｅ　＝　１９５ＩＲ（ＫＢｒ）　：　９（２− ０１６６０ｃｍ　’ＲＭＮ（ＣＤＣｌｓ、　６０ＭＨｚ　）　：　３．９０　（ −０ＣＨｓ　）、　３．１８（−８Ｏ２ＣＨｓ）ｐｐｍ。

１．３Ｎ（メシル−４−フェルリル）−１−アミノ−４−アジドブクン 冷却剤を上部に入れた５００−フラスコ内においテ９５チェタノール２０〇−中 で前記臭化物１１．０６ｒを還流下に加熱した（油浴温度１００℃）。完全に溶 解させた後に、アジ化ナトリウム３．６４ｙを１回で添加シタ。アジ化ナトリウ ムが完全に溶解するまで水を滴下させて添加した（約２−）。完全な転化をＣＣ Ｍにより確認したつ反応時間は２時間であった。反応混合物を真空中で蒸発させ 、塩化メチレンに入れ、蒸留水で２回洗浄した（２）＜５０ｄ）。次に硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。収率：８．１ｙ（＝７３％）。

取得した生成物は、精製せずに使用可能であった。

分析のためにシリカゲルカラムにより試料を精製した。

”１５　Ｈｚｏ　０５　Ｎ４Ｓ 分析： 計算値：Ｃ４８，９、Ｎ５．５、Ｎ１５．２実測値：　Ｃ４８，７７、Ｈ５，６ ４、Ｎ１５．０８質量スペクトル、Ｍ　＝３６８、基底ピーク　ｍ／　ｅ　＝　 １９２ＩＲ（ＫＢｒ）　、Ｎａ　＝　２１００　ｃｍ　’ＲＭＮ　（ＣＤＣ１ｓ 　）　＝δ−３，１９（−８ＯｔＣＨｘ　）　３．９２（ＯＣＨｘ　）　ｐｐｍ −１，４Ｎ−フェルロイル−１−アミノ−４−アジドブタンの調製 冷却材を上部に入れた２５０−フラスコに前記メシル化物１．６２を入れた。ア ルゴンガスで雰囲気をノく−ジした後、アルゴンガスのわずかな圧力下に保った 。２Ｎアルコール性苛性カリ５０−を周囲温度で一度に添加し、磁気攪拌により 反応混合物を攪拌した。

１５時間後に溶剤を真空下に蒸発させ、酸性にし、塩化メチレンにより抽出した 。有機相を中性になるまで水洗した後、硫酸マグネシウム上において乾燥させた 。濾過及び蒸発後に、淡黄色の油状の生成物１．０４ｆが得られ、このものはシ リカゲルカラムにおいてクロマトグラフィーによシ精製することができた（溶剤 、塩化メチレイ／酢酸エチル−５０１５０）。収率８２ｑｂ０”＋４　Ｈ＋ｓ　 ０３　Ｎ番 計算値　Ｃ５７，９２、Ｈ６，２５、Ｎ１９．３実測値ｃ　５７．６５、Ｈ６， ４２、Ｎ１９．０５ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）：　＝２１００ｏ＋＋’ＲＭＮ　（ＣＤ Ｃ１ｍ　）　：δ（ＯＣＥｂ　）　＝　３．６８／　ｐｐｍ、−ｒ　／’１．　 スペクト＃　：　Ｍ　Ｘｍ／ｅ　＝２９０２９０基底ピーク　＝　１７７ １．５　フエルリルブトレシンの調製 エタノール１００ｒｎｔ中にとかしたＮ−フェルロイル−１−アミノ−４−アジ ドブタン２２を普通の水素化容器に入れた。リンドラ−触媒（Ｐｄ／Ｃ）を加え た。水素ガス流によって装置を２回パージし、２時間激しく攪拌しつつ水素化を 行った。触媒を炉去した後、真空下に溶剤を蒸発させた。残留物はアルコール数 滴を加えることにより結晶化した。収量１．７８ｙ（９７％）。生成物はエタノ ール／水の混合物から再結晶化させることができた。

ＣＩ４　）（２００ｓ　Ｎｔ 計算値：　Ｃ６３，６１、Ｉ７．６３、　Ｎ１０．６実測値：　Ｃ６３，４２、 Ｉ７．７０、Ｎ１０．４４−ｒススベクトル：Ｍ＋、ｍ／ｅ−２６４基底ピーク 、ｍ／ｅ　＝　１７７ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ν　−１６４０３’Ｏ ＲＭＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　＝δ（ＯＣＨ３）　＝　３．８９　ｐｐｍ。

実施例２ クマリルプトレシンの調製 この化合物は実施例１の化合物と同様の手法により調製される。

２．１　メシル化クマリン酸塩化物の調製Ｃｍ　ＨＨＢ　０４計 計算値：　Ｃ４４，６８、Ｈ４，８２、Ｎ３．７２実測値：　ｃ４４．８７、Ｈ ４，９’０１Ｎ５．８８マススペクトル　Ｍ　、ｍ／ｅ＝５７５．３７７基底ピ ーク、ｍ／ｅ　＝　２２５ ＩＲ（ＫＢｒ）　ν　−１６５０ｃ＋ｎ’−Ｏ ＲＭＮ　（ＣＤＣ１ｓ　）　：δ（０８０２ＣＨ−３）　３．１６　ｐｐｍ酸４ ．８９（０，０２モル）からの収量６．９　ｙ　（９１％、粗生成物） ２．３Ｎ−（メシル−４−クマリル−１−アミノ−４−アジド−ブタン Ｃ，４Ｈ，５０４Ｎ４Ｓ ？＝５３８ 基底ピーク、ｍ／ｅ　＝　２２５ 計算値：　Ｃ４９，６９、ＥＩ５．３６、Ｎ１６．５６実測値：　Ｃ４９，８０ 、Ｎ５．５３、　Ｎ１６．４０ＲＭＮ　（ＣＤＣ１３）　：δ（Ｏ８Ｏ２ＣＨｓ 　）　３．１５　ｐｐｍ収率　８２％Ｃ６，９ｙ→５．１　ｆ　）２．４　Ｎ− クマリル−１−アミノ−４−アジドブタンの調製 ｃ、ａ　Ｈ，、Ｏ□Ｎ４（２６０） 計算値：　Ｃ５９，９８、Ｈ６，２０、Ｎ２１．５３実測値：　Ｃ５９，８０、 Ｈ６，１８、Ｎ２１．４５マススペクトルＭ＋、ｍ／ｅ　＝　２６０基底ピーク 、ｍ／ｅ　＝　１４７ ＲＭＮ（ＣＤＣ１ｓ） 収率：クロマトグラフィーの後６４チ（５，１Ｆ−＋Ｚ５１２） ２．５　クマリルプトレシンの調製 Ｃ１ｓ　Ｈ＋ａ　Ｏｘ　Ｎｚ　（２６０’）マススペクトル：Ｍ＋、ｍ／ｅ　＝ 　２６０基底ピーク、ｍ／ｅ　＝　１４７ ＩＲ（ＫＢｒ）−ν　＝　１６６５　ｃｍ−’計算値：　Ｃ６６，６４、）（７ ，７４、Ｎ１１．９６実測値：　Ｃ６６，４９、Ｈ７，７９、Ｎ１１．３２収率 ：９５条（粗生成物） 前述の実施例のようにして、（２個のＯＨ基を保護し）カフエイルプトレシン及 び式■を有する他の化合物を調製することができた。

本発明の製造方法によシ調製したフェノールアミドは、ビールス増殖及び細胞分 化について、カフエイルプトレシン及びフエルリルプトレシンと比較可能な活性 を示した。

即ち本発明のフェノールアミドは、抗ウィルス活性をために真空培養によりウィ ルスの増殖を禁止する。この抗ウィルス活性は、動物ウィルスに対しても同様に 現出され得るが、植物の領域に特に適用される。

本発明によるフェノールアミドは、雄配偶子（花粉粒）の発達を禁止して、植物 界における配偶子死滅活性も示す。この配偶子死滅活性はＦ、（雑種）の実現の ために種子を生産するために有利に使用することができる。

本発明のフェノールアミドは、植物細胞の正常な発達を阻止することによる除草 活性も備えている。

本発明のフェノールアミドは、「成長因子」活性も発揮することもここで指摘す る必要がある。本発明のフェノールアミドは栽培作物の新品種を得るために、そ してそれを真空中で急速に増殖させるために、真空栽培においても利用される（ 園芸植物、果樹、森林の樹木ないしはエツセンス）。フェノールアミドはまた細 胞分化の調節（促進又は禁止）活性も示す。従ってフェノールアミドは一般的に 動物及び植物の細胞分裂の阻止に応用され、これによシ癌征圧にも応用される。

この化合物は、栽培又は非栽培作物の成育に対する作用を自然の条件下に有する ことができ、その植物としての成育、果実の形成、核形成、睡眠に入シまた睡眠 からさめる状態を変更できる。

成る化合物は、発酵の制御、きのこの胞子形成の制御、細菌、藻類及び産業上利 用される全ての微生物の培養にも利用される。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＨＯ （上式においてＡ％Ｂはアルキレン又はアルケニレンを表わし、Ｘはハロゲン、 基ＮＨ＊、−Ｒ１及び−ＯＲ，の中から選ばれた置換基を表わし、Ｒ１は水素又 は低級アルキル基を表わす） を有するフェノールアミドを製造するに当シ、ハロゲンを表わし、２は保護基を 表わす）によって示される酸ハロゲン化物を、式％式％（［１０ （上式においてＢは前述した意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表わす） によって示される誘導体と、第６アミンの存在下に反応させ、 ｂ）式 （上式においてＡ％Ｂ、ＸＸＺ及びＨａｌは前述した意味を有する） によって示される取得化合物を、式 ％式％（） （上式においてＭｅはアルカリ金属又はアルカリ土類金属を表わす） によって示される金属アジ化物と反応させ、ＨＯ （上式においてＡＸＢ、Ｘ、Ｚは前述した意味を有する） によって示される取得化合物を、塩基と反応させて、保護基２を放出させ、 （上式においてＡ、Ｂ、Ｘは前述した意味を有する）によって示される取得化合 物を接触水素化に付する各工程から成ることを特徴とする製造方法。 ２．保護基２がメシル基−８ＯｔＣＨｓであることを特徴とする請求の範囲１に 記載の製造方法。 五　式■を有する誘導体が、式 によって示される誘導体を式 ％式％（） （上式においてＢ及びＨａｌは請求の範囲１において述べた意味を有する） によって示される誘導体と反応させて式（上式においてＢＸＨａｌは前述した意 味を有する）Ｂ−Ｈａｌ　の酸と反応させることによシ調製されることを特徴と する請求の範囲１に記載の製造方法。 ４、ＨａｔがＢｒであることを特徴とする請求の範囲３に記載の製造方法。 ５、工程（ａ）に用いる第６アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする 請求の範囲１に記載の製造方法。 ＆　弐Ｍの化合物がアジ化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲１に記 載の製造方法。 Ｚ　工程（ｃ）において保護基２を放出させるものとしてアルコール性苛性カリ を使用することを特徴とする請求の範囲１に記載の製造方法。 ａ　工程（ｄ）による水素化をリンドラ−触媒の存在下に行うことを特徴とする 請求の範囲１に記載の製造方法。 によって示されるフェノールアミドを調製することを特徴とする請求の範囲１〜 ８のいずれか１項記載の製造方法。 によって示されるフェノールアミドを調製することを特徴とする請求の範囲１〜 ８のいずれか１項記載の製造方法。 １１、請求の範囲１〜１０のいずれか１項記載の製造方法の実施によシ取得した フェノールアミド。