CZ283373B6 - Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi - Google Patents

Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ283373B6
CZ283373B6 CZ931081A CZ108193A CZ283373B6 CZ 283373 B6 CZ283373 B6 CZ 283373B6 CZ 931081 A CZ931081 A CZ 931081A CZ 108193 A CZ108193 A CZ 108193A CZ 283373 B6 CZ283373 B6 CZ 283373B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydroxamic acid
formula
methylvaleryl
Prior art date
Application number
CZ931081A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ108193A3 (en
Inventor
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
William Henry Johnson
Geoffrey Lawton
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929212421A external-priority patent/GB9212421D0/en
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ108193A3 publication Critical patent/CZ108193A3/cs
Publication of CZ283373B6 publication Critical patent/CZ283373B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Hydroxamové kyseliny I, kde R.sup.1 .n.je 5- nebo 6-členný N-heterocyklus, který je a) připojen atomem N, b) popřípadě obsahuje v jiné poloze nebo polohách, než je poloha přiléhající k vazebnému atomu N, přídavný atom nebo atomy N, O, a/nebo S, c) je substituován oxo na jednom nebo obou atomech C, které přiléhají k vazebnému atomu N a d) je popřípadě kondenzován s benzenovým jádrem nebo popřípadě substituován na jednom nebo více atomech C alkylem nebo oxo a/nebo na jakémkoliv přídavném atomu nebo atomech N alkylem nebo arylem; R.sup.2 .n.je alkyl a R.sup.3 .sup..n.je alkyl nebo aryl nebo NR.sup.2.n.R.sup.3 .n.je nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus, který popřípadě obsahuje jako kruhový člen skupinu vzorce -NR.sup.a.n.-, -O-, -S-, -SO- nebo -SO.sub.2.n.- a/nebo je popřípadě substituován; R.sup.a .n.je atom H, alkyl, alkanoyl, arylalkanoyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl nebo monoalkylkarbamoyl; každý ze symbolů R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7 .ŕ

Description

Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů hydroxamové kyseliny, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I
(I), kde
R1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, který je a) připojen prostřednictvím atomu dusíku, b) popřípadě obsahuje v jiné poloze nebo v jiných polohách, než je poloha, přiléhající k vazebnému atomu dusíku, přídavný dusíkový, kyslíkový a/nebo sírový heteroatom nebo heteroatomy, c) je substituován oxoskupinou na jednom nebo obou atomech uhlíku, které přiléhají kvazebnému atomu dusíku, ad) je popřípadě kondenzován s benzenovým jádrem, nebo popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou, a/nebo na jakémkoliv přídavném atomu nebo atomech dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo
NR2R3 představuje nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jako kruhový člen skupinu vzorce -NRa-, -O-, -S-, -SO- nebo -SO2-, a/nebo je popřípadě substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxymethylskupinou, alkoxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, monoalkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo hydroxyiminoskupinou;
Ra představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jejíž fenylová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž fenylová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo monoalkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
každý ze symbolů
R4, R5, R6 aR7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, přičemž alespoň dva z nich představují atomy vodíku, a n představuje číslo s hodnotou 1 až 4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Jsou především inhibitory kolagenázy a může se jich používat při léčbě a prevenci degenerativních chorob kloubů, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, nebo při léčbě invazivních nádorů, atherosclerosis nebo sclerosis multiplex.
Kromě sloučenin obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodných solí jako takových jsou předmětem vynálezu také tyto sloučeniny pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména pro potlačování nebo prevenci degenerativních chorob kloubů nebo léčbu invazivních nádorů, atherosclerosis nebo sclerosis multiplex, způsob výroby těchto sloučenin a solí; meziprodukty užitečné při tomto způsobu, a farmaceutické prostředky, obsahující tyto sloučeniny nebo jejich soli.
Pod označením alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ať již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující nejvýše 6, přednostně pak 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isoropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod. Pod označením alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ať již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující nejvýše 6, přednostně pak 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, terc.butoxy apod. Pod označením alkanoylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku , ať již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinaci, se rozumí acylskupina, odvozená od alkanové kyseliny, obsahující až do 6 atomů uhlíku, například acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl apod. Acetalizovanou oxoskupinou může být například ethylendioxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I vytvářejí farmaceuticky vhodné soli s bázemi, jako s hydroxidy alkalických kovů (například hydroxidem sodným a hydroxidem draselným), hydroxidy kovů alkalických zemin (například hydroxidem vápenatým a hydroxidem hořečnatým), hydroxidem amonným apod. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou bázické, vytvářejí farmaceuticky vhodné soli s kyselinami. Jako tyto soli přicházejí v úvahu nejen soli s anorganickými
-2CZ 283373 B6 kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny (například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná atd., nýbrž i soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová atd.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují přinejmenším dva asymetrické atomy uhlíku a v důsledku toho mohou existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů, diasteroisomerů nebo racemátů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny tyto formy.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž heterocyklický kruh, obsahující dusík (R1), popřípadě obsahuje jako přídavný heteroatom nebo přídavné heteroatomy jeden nebo dva atomy dusíku, jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku, nebo jeden atom kyslíku. Symbol R1 přednostně představuje kruhy následujících vzorců a, b, c, d, e, a f.
(a)
(b) (c)
(d) (e) (f) kde
R8 a R9 jednotlivě představují atomy vodíku nebo dohromady představují přídavnou vazbu nebo zbytek přikondenzovaného benzenového kruhu;
R10 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo arylskupinu;
X představuje skupinu vzorce -CO-, -CHr-, -CH(nižší alkyl)-, -C(nižší alkvl)2-, -NH-, -N(nižší alkyl) nebo -O; a
Y představuje skupinu vzorce -O-, -NH- nebo -N(nižší alkyl)-.
Jako příklady takových kruhů je možno uvést 2-oxo-l-pyrrolidino, ftalimido, 1,2-dimethyl3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl, 3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-l-imidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiaxol-4-yl, 3-methyl-2,4,5-trioxo-limidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl a 2,6-dioxopiperidino. Obzvláštní přednost
-3 CZ 283373 B6 se dává kruhům vzorce (b) a(c), zejména skupinám ftalimido, l,2-<iimethyl-3,5-dioxo-l,2,4triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl nebo 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl.
Sloučeninám obecného vzorce I, kde NR2R3 představuje pěti-, šesti- nebo sedmičlenný nasycenný heterocyklický kruh ve smyslu výše uvedené definice, se dává přednost. Tyto kruhy zahrnují 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, hexahydro-1pyridazinyl, morfolino, tetrahydro-l,4-thiazin-4-yl, tetrahydro-l,4-thiazin—4-yl-l-oxid, tetrahydro— 1,4-thiazin-4—yl— 1,1-dioxid a oktahydro-l-azocinyl. Mohou být výše uvedeným způsobem substituované a pak se například jedná o 2-(methylkarbamoyl)-l-pyrrolidinyl, 2(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl, 4-hydroxypiperidino, 2-(methylkarbamoyl)piperidino, 4hydroxyiminopiperidino, 4-methoxypiperidino, l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]dekan-8-yl, hexahydro-3-(methylkarbamoyl)-2-pyridazinyl a hexahydro-l-(benzyloxykarbonyl)-2-pyridazinyl. Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž NR2R3 představuje šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, jako je například morfolino, tetrahydro-1,4—thiazin4-yl, 4-hydroxypiperidino nebo hexahydro-3-(methylkarbamoyl)-2-pyridazinyl.
Také se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde každý ze symbolů R4, R5 aR7 představuje atom vodíku a R6 představuje methylskupinu.
Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, v nichž n představuje číslo 1 nebo 2.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, které jsou uvedeny v následujícím přehledu:
4-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]morfolin,
4-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]tetrahydro-l ,4thiazin, l-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]—4—piperidinol,
-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoy 1)-2-( 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidin,
4-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]4-methyivaleryl]tetrahydro-l ,4-thiazin, hexahydro-2-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryl]-Nmethyl-3(S)-pyridazinkarboxamid, a
1—[2(R)—[ 1 (R nebo S)-{hydroxykarbamoyl)-2-{3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]-4—piperidinol.
Jak již bylo uvedeno výše, je předmětem vynálezu také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodných solí. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
-4CZ 283373 B6
(Π), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 an mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
H2N-OZ (ΙΠ), kde Z představuje atom vodíku, tri(nižší alkyl)silylskupinu nebo difenyl(nižší alkyl)silylskupinu, načež se popřípadě odštěpí všechny difenyl(nižší alkyl)silylskupiny, které jsou přítomny v reakčním produktu, nebo se
b) katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV
(IV), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n mají výše uvedený význam a Bz představuje benzylskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Rekace kyseliny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ podle provedení a) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid apod., za použití hydroxybenzotriazolu a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid l-ethyI-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Přednostními sloučeninami obecného vzorce III jsou sloučeniny, v nichž Z představuje atom vodíku, terc.butyldimethylsilylskupinu nebo terc.butyldifenylsilylskupinu. Pokud se používá sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde Z představuje tri(nižší alkyl)silylskupinu, tato skupina se odštěpí
-5CZ 283373 B6 v průběhu reakce a zpracování reakční směsi a sloučenina obecného vzorce I se získá přímo. Na druhé straně, pokud se používá sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde Z představuje diaryl(nižší alkyl)silylskupinu, tato skupina zůstane v reakčním produktu a musí se následně odštěpit o sobě známým způsobem, například pomocí fluoridových iontů.
Katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce IV, která je předmětem provedení b) způsobu podle vynálezu, se může provádět o sobě známým způsobem, například v inertním organickém rozpouštědle, působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu. Jako vhodné inertní organické rozpouštědlo je například možno uvést nižší alkanol, jako je methanol, ethanol atd. Pokud se týče katalyzátoru, může se například použít katalyzátoru na bázi platiny, palladia nebo rhodia, který může být nanesen na vhodném nosiči. Přednostním katalyzátorem je palladium na aktivním uhlí. Teplota a tlak nejsou kritické, přestože, z hlediska účelnosti, se katalytická hydrogenace přednostně provádí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na farmaceuticky vhodné soli reakcí s bázemi a bázické sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na farmaceuticky vhodné soli reakcí s kyselinami. Tyto reakce se mohou provádět konvenčními způsoby.
Kyseliny obecného vzorce Π, kterých se používá jako výchozích látek při provedení a) způsobu podle tohoto vynálezu, jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří předmět tohoto vynálezu.
Kyseliny obecného vzorce Π je například možno připravovat způsoby, ilustrovanými v následujícím reakčním schématu, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Bz a n mají význam uvedený výše a tBu představuje terc.butylskupinu.
-6CZ 283373 B6
Reakční schéma
(V)
(CH2)n
L (XI) deprotekce dekarboxyláce
(vm) (H)
-7CZ 283373 B6
Následuje popis výše uvedeného reakčního schématu:
V prvním stupni se alkantrikarboxylát obecného vzorce V nechá reagovat s bromalkylsubstituovanou heterocyklickou sloučeninou, obsahující dusík, obecného vzorce VI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. Tato reakce se může provádět obecně známým způsobem, například tak, že se na tento alkantrikarboxylát působí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethyformamid, silnou bází, například hydridem alkalického kovu, jako je natriumhydrid, načež se přidá bromalkylsubstituovaná heterocyklická sloučenina, obsahující dusík, a reakce se nechá pokračovat, přednostně při teplotě místnosti.
Získaná sloučenina obecného vzorce VII se potom debenzyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VHI. Tato reakce se provádí o sobě známým způsobem, například hydrogenací v inertním organickém rozpouštědle, například nižším alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí.
Následující dekarboxylace sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX se také provádí známým způsobem, například zahříváním v aromatickém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin.
V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s aminem obecného vzorce X na sloučeninu obecného vzorce XI. Tato reakce se může provádět o sobě známým způsobem. Tak například se tato reakce účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid apod., za použití hydroxybenzotriazolu a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce IX převede působením oxalylchloridu na odpovídající chlorid a tento chlorid se podrobí reakci s aminem, účelně za přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C.
V posledním stupni se sloučenina obecného vzorce XI zbaví chránících skupin a tak se získá požadovaná kyselina, tedy výchozí látka obecného vzorce Π. Tento deprotekční stupeň se může provádět o sobě známým způsobem, například působením trifluoroctové kyseliny.
Pokud je to žádoucí, může se před provedením deprotekčního stupně sloučenina obecného vzorce XI funkčně modifikovat. Tak například se sloučenina obecného vzorce XI, v níž NR2R3 představuje nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující skupinu -Sjako kruhový člen, může oxidovat o sobě známým způsobem, například za použití peroxokyseliny, jako m-chlorperoxobenzoové kyseliny, na odpovídající sloučeninu, obsahující jako kruhový člen skupinu vzorce -SO- nebo -SO?-.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kterých se používá jako výchozích látek při provedení b) způsobu podle tohoto vynálezu, jsou nové sloučeniny, které tvoří další předmět tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat například reakcí kyseliny obecného vzorce II s O-benzylhydroxylaminem. Tato reakce se může provádět známým způsobem, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za použití hydroxybenzotriazolu a za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyljkarbodiimidu.
Zbývající sloučeniny, kterých se používá jako meziproduktů nebo reakčních činidel při výrobě sloučenin obecného vzorce I, jsou známé sloučeniny nebo analogy známých sloučenin, které lze připravovat podobnými způsoby, jako známé sloučeniny.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli inhibitory kolagenázy. Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu ajejich solí vůči kolagenáze
-8CZ 283373 B6 in vitro je možno demonstrovat za použití kolagenázy, získané z kultury humánních synoviálních fibroblastů způsobem, popsaným v Dayer J-M a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1976), 73, 945, po aktivaci prokolagenázy v kondicionovaném médiu působením trypsinu. Aktivita kolagenázy se měří za použití 14C-acetylovaného kolagenu typu 1 ze šlach krysího ocasu., jako substrátu, a pracuje se zkušební metodou s mikrotitrovou plotnou, popsanou v Johnson-Wint, B, Anal. Biochem. (1980), 104, 175. Symbolem IC5o se označuje koncentrace sloučeniny nebo soli podle tohoto vynálezu ve štěpícím enzymu, která má za následek snížení rozštěpení a solubilizace substrátu na 50 % ve srovnání s použitím samotného enzymu.
Výsledky, které byly získány při výše uvedené zkoušce za použití reprezentativních sloučenin a solí podle tohoto vynálezu, jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
sloučenina obecného vzorce I ICS0(nM)
A B C D E F G 10 6 5 15 7 1,2 6,9
Sloučenina A: 4—[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4—methylvaleryljmorfolin,
Sloučenina B: 4—[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl}-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryí]tetrahydro-l ,4-thiazin,
Sloučenina C: 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]4—piperidinol,
Sloučenina D: 1—[2(R)—[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4triazolidin-4—yl)ethyl]—4—methylvaleryljpiperidin,
Sloučenina E: 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidiny l)ethyl]-^4—methylvaleryl]tetrahydro-l,4—thiazin,
Sloučenina F: hexahydro-2-[2(R)-[I(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftaIimidoethyl]-4methylvaleryl]-N-methyl-3(S)-pyridazinkarboxamid, a
Sloučenina G: 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-4~methylvaleryl]-4-piperidinol.
Sloučenina obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí se může používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou se však také podávat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
-9CZ 283373 B6
Při výrobě farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli zpracovávat s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Pro tablety, potažené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se jako těchto nosičů může například používat laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. V závislosti na povaze účinné přísady se však v případě měkkých želatinových kapslí obvykle nemusí používat žádných nosičů. Jako vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů je například možno uvést vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr, glukózu apod. Jako vhodné nosiče pro výrobu injekčních roztoků přicházejí v úvahu například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Jako vhodné nosiče pro výrobu čípků je možno uvést přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, příchutě, soli pro přizpůsobení osmotického tlaku, tlumiče pH, povlakotvomá činidla nebo antioxidanty.
Předmětem tohoto vynálezu jsou, jak již bylo uvedeno výše, také léčiva, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a terapeuticky vhodný nosič. Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby těchto léčiv, jehož podstata spočívá vtom, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl smíchá s terapeuticky inertním nosičem a vzniklá směs se převede na galenickou aplikační formu.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučenina obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodných solí se může používat při léčbě a prevenci chorob, zejména při léčbě a prevenci degenerativních onemocnění kloubů nebo při léčbě invazivních nádorů, atherosclerosis a sclerosis multiplex. Dávkování může kolísat v širokém rozmezí a vždy je třeba je samozřejmě přizpůsobit individuálním požadavkům každého jednotlivého případu. V případě podávání dospělým by měla být obvykle vhodná denní dávka v rozmezí od asi 5 do asi 30 mg, přednostně od asi 10 do asi 15 mg. Horní hranici tohoto rozmezí lze však překročit, pokud by se to mělo ukázat jako vhodné. Denní dávkuje možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,15 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-karboxy-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]pyrrolidinu (diastereoisomer 1) ve 3 ml suchého dimethylformamidu se ochladí na 0 °C za míchání pod atmosférou dusíku a potom se kněmu postupně přidá 0,075 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,12 g O-(terc.butyldimethylsilyl)hydroxylaminu, 0,075 ml N-methylmorfolinu a 0,094 g l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 5 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí l,0M kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozetře se směsí etheru a hexanu. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,09 g 1-[2(R)-[1(R nebo Sý(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]pynOlidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
- 10CZ 283373 B6
NMR (MeOD): 7,84-7,71 (m, 4H); 3,78-3,70 (m, 3H); 3,54-3,43 (m, IH); 3,23-3,15 (m, IH);
3,05-2,90 (m, 3H); 2,06-1,86 (m, 2H); 1,83-1,71 (m, 2H); 1,58-1,49 (m, IH); 1,43-1,32 (m, IH); 1,23-1,14 (m, IH); 0,87 (d,3H, J=6); 0,81 (d, 3H, J=6);
MS 402 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
i) Roztok 0,41 g přibližně 6:1 směsi diastereoisomerů 1 a diastereoisomerů 2 2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvalerové kyseliny v 5 ml suchého dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a za míchání se k němu pod dusíkem postupně přidá 0,16 g 1hydroxybenzotriazolu, 0,1 g pyrrolidinu, 0,13 ml N-methylmorfolinu a 0,23 g l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje třemi dávkami ethylacetátu a spojené extrakty se promyjí 5% kyselinou citrónovou a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Získá se 0,5 g bezbarvé pryskyřice, která se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát (5:4), jako elučního činidla. Po eluci rychleji se pohybujícího produktu (diastereoisomer 2) se získá 0,365 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]pyrrolidinu (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé pryskyřice.
NMR (MeOD): 7,88-7,79 (m, 4H); 3,99-3,93 (m, IH); 3,78-3,66 (m, 2H); 3,60-3,53 (m, IH); 3,39-3,30 (m, IH); 3,27-3,21 (m, IH); 3,19-3,13 (m, IH); 3,06-2,99 (m, IH); 2,10-1,96 (m,2H); 1,92-1,83 (m, 2H); 1,76-1,68 (m, IH); 1,53-1,42 (m, IH); 1,33 (s, 9H); 1,30-1,20 (m, IH); 0,95 (d, 3H, J=6); 0,88 (d, 3H, J=6).
ii) Na roztok 0,35 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4methylvaleryljpyrrolidinu (diastereoisomer 1) v 10 ml dichlormethanu se působí 3 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se k ní přidá 10 ml toluenu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se ještě třikrát odpaří vždy s 20 ml dávkou toluenu. Zbytek se nechá vykrystalizovat z etheru a tak se získá 0,161 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2ftalimidoethyl]^l-methylvaleryl]pyrrolidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 3,92 (dd, IH, J=11,6); 3,80 (dd, IH, J=11,6); 3,74-3,67 (m, IH); 3,55-3,46 (m, IH); 3,32-3,18 (m, 2H); 3,13-2,99 (m, 2H); 2,06-1,90 (m, 2H); 1,871,77 (m, 2H); 1,71-1,62 (m, IH); 1,52-1,40 (m, IH); 1,33-1,25 (m, IH); 0,92 (d, 3H, J=6); 0,86 (d, 3H, J=6);
MS: 387 (M+H)’.
Příklad 2
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,155 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), získá 0,1 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
NMR (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,89 (dd, IH, J=11,6); 3,86-3,77 (m, IH); 3,70-3,58 (m,3H); 3,37-3,24 (m, 2H); 2,99-2,93 (m, IH); 1,78-1,53 (m, 6H); 1,52-1,36 (m, 2H);
1,23-1,14 (m, IH); 0,93-0,85 (m, 6H);
MS: 416 (M+H)-.
- 11 CZ 283373 B6
Příklad 3
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se zO, 283 4-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), získá 0,12 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryljmorfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
NMR (MeOD): 7,87-7,76 (m, 4H); 3,87 (dd, 1H, J = 11,6); 3,83-3,70 (m, 3H); 3,68-3,60 (m,3H); 3,59-3,51 (m, 2H); 3,47-3,39 (m, 1H); 3,32-3,23 (m, 1H); 2,99-2,92 (m, 1H); 1,66-1,58 (m, 1H); 1,47-1,36 (m, 1H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,91-0,84 (m, 6H);
MS:418(M+H)+
Příklad 4
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,16 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]hexahydroazepinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), získá 0,13 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryljhexahydroazepinu (diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
NMR (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,95 (dd, 1H, J = 11,6); 3,84-3,76 (m, 1H); 3,70-3,54 (m, 3H); 3,37-3,25 (m, 2H); 2,97-2,89 (m, 1H); 1,94-1,77 (m, 2H); 1,75-1,53 (m, 7H); 1,51-1,40 (m, 1H); 1,27-1,19 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J=6); 0,88(d, 3H, J=6);
MS: 430 (M+H)+.
Příklad 5
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,28 g 4—[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4—thiazinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), získá 0,14 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-tetrahydro-l ,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,84-7,73 (m, 4H); 4,09-4,01 (m, 1H); 3,93-3,81 (m, 3H); 3,63-3,53 (m, 2H); 3,29-3,21 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,76-2,69 (m, 1H); 2,67-2,59 (m, 1H); 2,57-2,46 (m,2H); 1,63-1,55 (m, 1H); 1,43-1,32 (m, 1H); 1,20-1,12 (m, 1H); 0,86 (d, 3H, J=6); 0,83 (d, 3H, J=6);
MS: 434 (M+H)+.
Příklad 6
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,36 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), po přečištění surového produktu flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu/methanu (16:1) jako elučního činidla, získá 0,053 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4—methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
NMR (MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 4,15-3,79 (m, 4H); 3,67-2,84 (m, 5H); 2,06-1,73 (m, 2H); 1,70-1,14 (m, 5H); 0,95-0,84 (m, 6H);
-12CZ 283373 B6
MS: 434 (M+H)+.
Příklad 7
Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se z 0,557 g 2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-N,N,4-trimethylvaleramidu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu 1 (i) až l(ii), po přečištění produktu flash chromatografií za použití 2 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, získá 0,053 g 2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)2-ftalimidoethyl]-N,N-trimethylvaleramidu ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,84 (dd, J=14,7,1H); 3,68 (dd, J=14,10, 1H); 3,18 (s, 3H); 2,98-2,93 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 1,6-1,53 (m, 1H); 1,4-1,3 (m, 1H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,88 (d, J=8, 3H); 0,84 (d, J=8, 3H).
MS: 376 (M+H)+.
Příklad 8
Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se z 0,59 g směsi diastereoisomeru 1 a diastereisomeru 2 přibližně v poměru 6:1 N2-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N'-methy 1-L-prolinamidu, připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii), po vykrystalování produktu ze směsi dichlormethanu a etheru, získá 0,12 g diastereoisomeru 1 N2-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvalerylJΝ'-methyl-L-prolinamidu, ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 4,12-4,07 (m, 1H); 3,92-3,83 (m, 2H); 3,74-3,64 (m, 2H); 3,13-3,04 (m, 1H); 2,93-2,86 (m, 1H); 2,67 (s, 3H); 2,19-1,96 (m, 3H); 1,91-1,82 (m, 1H); 1,75-1,65 (m, 1H); 1,64-1,55 (m, 1H); 1,23-1,14 (m, 1H); 0,93 (d, 3H, >6); 0,86 (d, 3H, J=6); MS: 458 (M+H)*.
Příklad 9
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že se reakce nechá probíhat jen 3 hodiny, se z 0,31 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4methylvaleryl]-2(S)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1), získá, po přečištění produktu flash chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu (12:1), jako elučního činidla a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru, 0,06 g l-[2-(R)-[l(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]-2(S)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,88-7,77 (m, 4H); 3,86-3,73 (m, 4H); 3,63-3,50 (m, 2H); 3,98-3,27 (m, 1H); 3,10-2,92 (m, 2H); 2,07-1,83 (m, 4H); 1,62-1,43 (m, 2H); 1,28-1,17 (m, 1H); 0,97-0,83 (m, 6H);
MS: 432 (M+H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
i) Na roztok 0,355 g 1—[2(R)—[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4— methy lvaleryl]-2(S)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu 1 (i), v 7 ml toluenu se působí 0,07 g 3-methyl-3-pentenolu a 0,7 ml trimethylsilylbromidu. Směs se pod dusíkovou atmosférou míchá po dobu 1,5 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Po třech dalších odpařovacích cyklech, vždy za použití 10 ml
- 13CZ 283373 B6 toluenu, se získá 0,31 g světle hnědé pěny, obsahující 1-[2(R)-[1(R nebo S)-karboxy-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]-2(S)-pynOlidinmethanolu (diastereoisomer 1), kterého se použije bez dalšího čištění.
Příklad 10
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,568 g směsi diastereoisomeru 1 a diastereoisomeru 2 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]-4-methylpiperazin-hydrobromidu, přibližně v poměru 6:1, připravené podobným způsobem jako podle příkladu 9(i), získá, po přečištění produktu flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (12:1), jako elučního činidla a po vysráženi produktu přídavkem chlorovodíku v ethylacetátu, 0,105 g 1-[2(R)-1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-methylpiperazinhydrochloridu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,89-7,79 (m, 4H); 4,18-3,80 (m, 4H); 3,74 (dd, 1H, >11,5); 3,48-3,18 (br, m, 6H); 2,93-2,84 (m, 4H); 1,76-1,67 (m, 1H); 1,52-1,42 (m, 1H); 1,35-1,27 (m, 1H); 0,93 (d, 3H,J=6); 0,89 (d, 3H, J=5,5);
MS: 431 (M+H)+.
Příklad 11
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,29 g směsi 4-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxidu (diastereoisomer 1) získá 0,13 g 4-[2(R)l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4methylvaleryl]tetrahyhydro-l,4—thiazin-l,l-dioxidu(diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 7,88-7,75 (m, 4H); 4,33-4,23 (m, 1H); 4,20-4,04 (m, 2H); 3,93 (dd, 1H, >11,6); 3,87-3,78 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H, >11,5); 3,44-3,28 (m, 3H); 3,22-3,03 (m, 3H); 2,97-2,90 (m, 1H); 1,67-1,57 (m, 1H); 1,51-1,38 (m, 1H); 1,34-1,25 (m, 1H); 0,93-0,84 (m, 6H);
MS: 466 (M+H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
i) Roztok 0,3 g 4-[2(R)-[l(R nebo Sý-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve 20 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 0,3 g 85% m-chlorperoxobenzoové kyseliny. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí a potom se roztok dvakrát promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na bílou pěnu. Po přečištění flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:3) jako elučního činidla se získá 0,33 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny, která ztuhne na bílou pevnou látku.
NMR (MeOD): 7,89-7,78 (m, 4H); 4,36-4,23 (m, 2H); 4,11 (dd, 1H, >11,7); 4,07-3,98 (m, 1H); 3,85-3,73 (m, 2H); 3,44-3,18 (m, 2H); 3,21-3,05 (m, 4H); 1,73-1,64 (m, 1H); 1,61-1,59 (m, 1H); l,40-l,32(m, 1H); 1,28 (s,9H); 0,95-0,88 (m, 4H).
Podobným způsobem, jako podle příkladu 1 (ii), se z 0,33 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazin-l,l-dioxidu (diastereoisomer 1) získá 0,29 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4—methylvaleryljtetra- 14CZ 283373 B6 hydro-l,4-thiazin-l, 1-dioxidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny, které se použije bez dalšího čištění.
Příklad 12
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,3 g směsi 8-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvalery 1]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu l(i)-l(ii), získá po přečištění produktu flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (200:5), jako elučního činidla, 0,105 g 8-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimido-ethyl]4-methylvaleryl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,97 (m, 4H); 3,91-3,81 (m, 2H); 3,79-3,60 (m, 3H); 3,45-3,26 (m, 2H); 3,00-2,91 (m, 1H); 1,89-1,80 (m, 1H); 1,74-1,51 (m, 4H); 1,45-1,31 (m, 1H); 1,23-1,13 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, >6); 0,85 (d, 3H, J=5,5);
MS: 474 (M+H)+
Příklad 13
Roztok 0,13 g 1—[2—(R)—[(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) v 7,0 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 40 mg 10% palladia na aktivním uhlí po dobu 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Získá se 0,076 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l ,2,4—triazolidin-4—yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,81-3,72 (m, 2H); 3,67 (dd, 1H, J=11,7); 3,64-3,55 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=11,5); 3,39-3,23 (m, 2H); 3,11 (s, 6H); 2,96-2,88 (m, 1H); 1,77-1,33 (m, 8H); 1,19-1,11 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,85 (d, 3H, J=6);
MS: 398 (M+Hf.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
(i) 0,284 g 60% natriumhydridu se přidá k míchanému ledově chladnému roztoku 3,01 g 1,2benzyl 1-terc.butyl 4—methyl-1,1,2(R)-pentantrikarboxylátu v 50 ml suchého dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom dalších 1,5 hodiny při teplotě okolí a znovu se ochladí na 0 °C, načež se přidá 1,6 g 4-brommethyl-l,2-dimethylurazolu. Teplota směsi se nechá znovu vyrovnat na teplotu okolí a směs se 3 hodiny míchá. Těkavé látky se odpaří za vysokého vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a etheru v poměru 1:1 a potom etheru jako elučního činidla. Získá se 2,464 g 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-methyl-l-[(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]-l,l,2(R)-pentatrikarboxylátu ve formě bezbarvého oleje.
(ii) 2,464 g 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-methyl-l-[(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin—4-yl)methyl]-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu se rozpustí ve 40 ml methanolu, obsahujícího 0,25 g 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Směs se hydrogenuje 2 hodiny, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se l-(terc.butoxykarbonyl)—4-methyll-[(l,2-dimethyl—3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin—4-yl)methyl]-l,2(R)-pentandikarboxylová kyse
- 15CZ 283373 B6 lina ve formě bezbarvé pryskyřice. Tato pryskyřice se rozpustí v 60 ml toluenu, obsahujícího 0,43 ml N-methylmorfolinu, a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Roztok se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 1,422 g 2(R)-[1(R nebo S)(terc.butoxykarbonyl)-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvalerové kyseliny ve formě voskovité pevné látky, která je tvořena směsí diastereoisomeru 1 a diastereoisomeru 2, přibližně v poměru 6:1.
(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu (i) se z 0,831 g směsi diastereoisomeru 1 a diastereoisomeru 2 2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)]-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxol,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvalerové kyseliny přibližně v poměru 6:1 získá 0,462 g 1-[2(R) [1(R nebo S)-(terc.butoxykarbony 1)-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazoIidin-4yl)ethy 1]—-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvého oleje.
(iv) Na roztok 0,462 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(l,2-dimethyl-3,5dioxo-l,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) v 7 ml dichlormethanu se působí 0,85 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se přidá toluen a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se ještě třikrát odpaří vždy s novým přídavkem toluenu a potom rozpustí v 11 ml suchého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a za míchání pod atmosférou dusíku se k němu postupně přidá 0,13 g O-benzylhydroxylaminu, 0,152 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,25 ml N-methylmorfolinu a 0,208 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místosti a potom se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Kromě 0,14 g výchozí látky se získá 0,142 g 1-[2(R)-[(R nebo S}-(benzyloxykarbamoyl)-2-(l,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4— triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDC13): 9,77 (s, IH); 7,44-7,29 (m, 5H); 4,90 (q, 2H, J=8); 3,78 (dd, IH, >11,5); 3,70-3,63 (m, 2H); 3,62-3,53 (m, IH); 3,49-3,42 (m, IH); 3,41-3,33 (m, IH); 3,28-3,22 (m, IH); 3,10 (s, 6H); 3,00-2,93 (m, IH); 1,81-1,38 (m, 8H); 1,29-1,23 (m, IH); 0,88 (d, 3H, >6); 0,85 (d, 3H, >6);
Příklad 14
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,182 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,6-dioxopiperidin)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) získá 0,066 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,6-dioxopiperidino)ethyl]—4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 4,06 (dd, IH, >11, 6,5); 3,80-3,57 (m, 4H); 3,53-3,46 (m, IH); 3,34-3,24 (m, IH); 2,68-2,54 (m, 5H); 1,92-1,82 (m, 2H); 1,76-1,45 (m, 7H); 1,44-1,32 (m, IH); 1,14-1,06 (m, IH); 0,87 (d, 3 H, >6); 0,83 (d, 3 H, >6);
MS: 382 (M=H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
(i) Podobným způsobem jako v příkladu 13 (i) - (iii) se z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-methyl— l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu aN—brommethylglutarimidu získá 1-[2(R)-[R nebo S)-(terc.bu- 16CZ 283373 B6 toxykarbonyl)-2-(2,6-dioxopiperidin)ethyl]-4—methylvaleryljpiperidin (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé pryskyřice.
(ii) Na roztok 0,324 g 1—[2(R>—[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(2,6-dioxopiperidino)ethyl]4-methylvaleryl]piperidinu (diastereomer 1) v 6,5 ml toluenu se působí 0,065 g 3methyl-3-pentanolu a 0,65 ml trimethylsilylbromidu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou suchého dusíku a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se ještě třikrát odpaří vždy s novým přídavkem toluenu a potom rozpustí v 10 ml suchého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a za míchání pod atmosférou dusíku se k němu postupně přidá 0,095 g O-benzylhydroxylaminu, 0,111 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,18 ml N-methylmorfolinu a 0,152 g l-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:2, jako elučního činidla. Získá se 0,182 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,6-dioxopiperidino)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereomer 1) ve formě bílé pevné látky:
NMR (CDClj): 9,23 (s, 1H); 7,46-7,31 (m, 5H); 4,96-4,88 (m, 2H); 3,98 (dd, 1H, J=11,5); 3,89-3,76 (m, 2H); 3,74-3,64 (m, 1H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,33-3,21 (m, 2H); 2,76-2,67 (m, 1H); 2,63-2,52 (m, 4H); 1,94-1,37 (m, 10H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,88 (d, 3 H, J=6); 0,84 (d, 3 H, J=6).
Příklad 15
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,39 g 1-[2(R)-[(R nebo S)(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl—4-methylvalerylJpiperidinu (diastereoisomer 1) získá 0,255 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleiyl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 3,84-3,63 (m, 4H); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,38-3,25 (m, 2H); 2,90-2,83 (m, 4H); 1,80-1,28 (m, 14H); 1,9-1,11 (m, 1H); 0,89 (d, 3 H, J=5,5); 0,86 (d, 3 H, J = 5,5);
MS: 411 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobným způsobem, jako podle příkladu 14(i>—(ii), se z 12-dibenzyl 1-terc.butyl 4-methyl1,1,2(R)-pentantrikarboxylátu a 3-brommethy 1-1,5,5-trimethylhydantoinu získá 1 -[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryljpiperidin (diastereoisomer 1) ve formě bílé pěny.
MR(CDC13): 9,50 (brs, 1H); 7,45-7,39 (m, 5H); 3,79-3,56 (m, 4H); 3,52-3,42 (m, 1H); 3,333,23 (m, 2H); 2,94-2,80 (m, 4H); 1,93-1,29 (m, 14H); 1,26-1,16 (m. 1H); 0,87 (d, 3H, J=6); 0,84 (d, 3 H, J=6).
Příklad 16
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0, 335 g 4-[2-(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) získá 0, 198 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2
- 17CZ 283373 B6 (3methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,78 (s, 2H); 3,73-3,45 (m, 9H); 3,36 (dd, IH, >11,5); 3,18-3,10 (m, IH); 2,85 (s, 3H); 2,82-2,75 (m, IH); 1,57-1,47 (m, IH); 1,38-1,26 (m, IH); 1,14-1,05 (m, IH); 0,82-0,75 (m, 6H);
MS: 385 (M+H)\
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobným způsobem jako v příkladu 15(i) - (ii) se z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4—methyl— l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a 3-brommethyl-l-methyldantoinu získá 4-[2(R)-[l(R nebo S)(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolin (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
MS: 475 (M+H)+.
Příklad 17
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,273 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) získá 0,023 g 1-[2(R)[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD); 3,78 (s, 2H); 3,74-3,64 (m, 2H); 3,63-3,48 (m, 2H); 3,35-3,26 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, IH); 2,85 (s, 3H); 2,82-2,73 (m, IH); 1,68-1,25 (m, BH); 1,10-1,03 (m, IH); 0,82 (d, 3 H, >6); 0,75 (d, 3 H, >6);
MS: 383 (M+H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobným způsobem, jako v příkladu 1 (ii), se z 0,325 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]^4—methylvaleryijpiperidinu (diastereoisomer 1), který se připraví podobným způsobem jako podle příkladu 13(i) až 13(iii) z 1,2dibenzyl- 1-terc.butyl 4—methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a 3-brommethyl-l-methylhydantoinu, získá 0,273 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-karboxy-2-(3-methyl-2,5—dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé pryskyřice, které se použije bez dalšího čištění.
Příklad 18
Podobným způsobem jako v prvním odstavci příkladu 1 se z 0,45 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4—methylvaleryl]tetrahydrol,4-thiazinu (diastereoisomer 1) získá 0,155 mg 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3— methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]^4—methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,09-3,88 (m, 3H); 3,86 (s, 2H); 3,78-3,70 (m, IH); 3,66 (dd, IH, >11,7); 3,42 (dd, IH, >11,5); 3,29-3,21 (m, IH); 2,92 (s, 3H); 2,88-2,82 (m IH); 2,78-2,71 (m, IH); 2,68-2,54 (m, 3H); 1,65-1,57 (m, IH); 1,46-1,34 (m, IH); 1,22-1,15 (m, IH); 0,90-0,84 (m, 6H)
MS:401 (M+H)+.
- 18CZ 283373 B6
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
(i) Podobným způsobem jako podle příkladu 13(i) až 13 (iii) se z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a 3-brommethyl-l-methylhydantoinu získá 4-[2(R)-[l(R) nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazin (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,98-3,84 (m, 6H); 3,77 (dd, 1H, J=11,7); 3,47 (dd, 1H, J= 22,5); 3,22-3,14 (m, 1H); 3,09-3,03 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,81-2,73 (m, 1H); 2,69-2,55 (m, 3H); 1,77-1,68 (m, 1H); 1,53-1,39 (m, 1 OH); 1,26-1,18 (m, 1H); 0,94-0,86 (m, 6H).
(ii) K roztoku 0,52 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) v 15 ml dichlormethanu se přidá 1,05 ml 4M chlorovodíku v dioxanu. Roztok se míchá 3,25 hodiny při teplotě místnosti, potom se k němu přidá 25 ml toluenu a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se ještě třikrát znovu odpaří s přídavkem 25 ml toluenu. Získá se 0,45 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-karboxy2-(3-methyl-2,5—dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methyl-valeryl]tetrahydro-l,4-thiazinu (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé pryskyřice, které se přímo použije bez dalšího čištění.
Příklad 19
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,278 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaIeryl]morfolinu (diastereoisomer 1) získá 0,151 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-lpyrrolidinyl)ethyl]—4—methylvaleryljmorfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,73-3,49 (m, 9H); 3,34 (dd, 1H, J=11,5); 3,19-3,11 (m, 1H); 2,74-2,66 (m, 1H); 2,55 (s, 4H); 1,57-1,49 (m, 1H); 1,38-1,26 (m, 1H); 1,12-1,03 (m, 1H); 0,82-0,75 (m, 6H);
MS: 370 (M+Hf.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobným způsobem jako v příkladu 14(i) až 14(ii) se z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4-methyll,l,2(R)-pentantrikarboxylátu aN-brommethylsukcinimidu získá 4-[2(R)-[l(R nebo S)(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolin (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
MS: 460 (M+H)\
Příklad 20
Podobným způsobem jako v prvním odstavci příkladu 13 se z 0,19 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)benzyloxykarbamoyl)-2(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) získá 0,104 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)hydroxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,70-3,39 (m, BH); 3,36-3,17 (m, 4H); 3,14-3,05 (m, 1H); 2,57-2,48 (m, 1H); 2,28-2,17 (m, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,62-1,52 (m, 1H); 1,58-1,24 (m, 1H); 1,13-1,03 (m, 1H); 0,83-0,75 (m 6H);
MS: 356 (M+H)\
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
- 19CZ 283373 B6
Podobným způsobem jako podle příkladu 14(i) až 14(iii) se z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4methyl, 1,2(R)-pentantrikarboxylátu a N-brommethylpyrrolidinu získá 4[2(R)-[1(R nebo S)benzyloxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolin (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
MS: 446 (M+H)+.
Příklad 21
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,335 g 1-[2(R)-[1(R nebo S>-benzyloxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) získá 0,19 g 1-[2(R)[1(R nebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pynOlidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 3,78-3,58 (m, 3H); 3,53-3,33 (m, 4H); 3,27-3,17 (m, 2H); 2,63-2,54 (m, 1H); 2,34-2,26 (m, 2H); 2,03-1,93 (m, 2H); 1,77-1,45 (m, 7H); 1,43-1,30 (m, 1H); 1,20-1,08 (m, 1H); 0,93-0,83 (m, 6H);
MS: 354 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobným způsobem jako podle příkladu 14(i) až 14(ii) se z 1,2-benzyl 1-terc.butyl 4-methyl, l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu aN-brommethylpyrrolidinu získá 1[ 2(R)-[1(R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4—methylvaleryljpiperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
MS:444 (M+H)+.
Příklad 22
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,226 4-[2(R)-[l(R nebo S)karboxy-3-ftalimidopropyl]—4-methylvaleryl]morfolinu získá 0,065 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)hydroxykarbamoyl)-3-ftalimidopropyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 7,88-7,76 (m, 4H); 3,86-3,50 (m, BH); 3,24-3,15 (m, 1H); 2,32-2,23 (m, 1H); 1,99-1,89 (m, 1H); 1,83-1,73 (m 1H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,43-1,29 (m, 1H); 1,17-1,09 (m 1H); 0,89-0,83 (m, 6H);
MS: 432 (M+H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Podobným způsobem jako podle příkladu l(i) až l(ii) se z 0,65 g směsi diastereoisomerů 2(R)[1(R nebo S)(terc.butoxykarbonyl)-3-ftalimidopropyl]-4-methylvalerové kyseliny a 0,17 ml morfolinu získá 0,462 g 4—[2(R)-[(R nebo S)-karboxy-3-ftalimidopropyl]-4-methylvaleryl]morfolinu ve formě bezbarvé piyskyřice, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 23
Podobným způsobem jako podle příkladu 13 se z0,2g N,N-diethyl-2(R)-[(R nebo S)benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleramidu (diastereoisomer 1), připraveného podobně jako v příkladu 13(iii)—(iv), získá po přečištění produktu flash chromatograflí za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, 0,085 g N,N-diethyl-2(R)-[l(R nebo
-20CZ 283373 B6
S)-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaIeramidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,97 (dd, >14,10, 1H); 3,68-3,6 (m, 1H); 3,57-3,48 (m,2H); 3,38 (q, >7,2H); 3,2 (dt, >12,4, 1H); 2,84 (dt, >14,5, 1H); 1,67-1,59 (m, 1H); 1,47-1,36 (m, 1H); 1,26 (t, >8,3H); 1,25-1,16 (m, 1H); 1,13 (t, >8,3H); 0,9 (d, >6,3H); 0,85 (d, >6,3H).
MS: 404 (M+H)+
Příklad 24
Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se z 0,16 g 3-[2(R)-[l(R nebo S)-karboxy-2ftalimidoethyl]-4-methylvalerylthiazolidinu (diastereoisomer 1), připraveného podobně jako v příkladu l(i)—(ii), získá po přečištění produktu flash chromatografií za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, 0,039 g 3—[2(R)—[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]thiazolidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 4,8 (d, >10, 0,5H); 4,63 (d, >10, 0,5H); 4,36 (d, >10, 0,5H); 4,13-4,07 (m, 0,5H); 4,03 (d, >10,0, 5H); 3,87-3,72 (m, 2H); 3,63-3,55 (m, 0,5H); 3,45-3,36 (m, 0,5H); 3,24-2,95 (m, 2,5H); 1 ,62-1,54 (m, 1H); 1,46-1,37 (m, 1H); 1,29-1,2 (m, 1H); 0,9 (d, >6,3H); 0,85 (d, 6,3H).
MS: 420 (M+H)+.
Příklad 25
Podobným způsobem jako podle příkladu 13 se z 0,25 g N-ethyl-2(R)-[l(R,S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl)-N,4-dimethylvaleramidu (směs diastereoisomerů v poměru 8:1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu 13(iii)—(iv), získá 0,083 g N-ethyl-2(R)[ 1 (RSXhydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl)-N,4-dimethylvaleramidu (směs diastereoisomerů, 8:1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,95-3,83 (m, 1H); 3,75-3,62 (m, 1H); 3,4-3,08 (m, 1 OH); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,65-1,55 (m, 1H); 1,43-1,33 (m, 1H); 1,28-1,13 (m, 2H); 1,03 (t, >6,2H); 0,89 (d, >6,3H); 0,85 (d, >6,3H);
MS:390 (M+H)+
Příklad 26
Podobným způsobem jako podle příkladu 13 se z 0,1 g 4-[2(R)-[l(RS)-(benzyloxykarbamoyl)5-ftalimidopentyl]-4methylvaleryl]morfolinu (směs diastereoisomerů, v poměru 5:1), připraveného podobným způsobem jako v příkladu (i)—(ii), získá 0,045 g 4—[2(R)-[l(RS)-hydroxykarbamoyl)-5-ftalimidopentyl]—4-methylvaleryl]morfolinu (směs diastereoisomerů v poměru 3:1) ve formě smetanově zbarvené pevné látky.
NMR (MeOD): 7,85-7,75 (m, 4H); 3,8-3,49 (m, 12H); 3,15 (dt, 1H, >14,3); 2,18 (dt, 1H, >12,3); 1,68-1,5 (m, 4H); 1,38-1,05 (m, 5H); 0,86-0,82 (m, 6H);
MS: 460 (M+H)+.
-21 CZ 283373 B6
Příklad 27
Podobným způsobem jako podle příkladu 13 se z 1,06 g N-fenyl-2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-N,4-dimethylvaleramidu získá po přečištění flash chromato5 grafií za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, 0,65 g N-fenyl-2(R)[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-N,4-dimethylvaleramidu ve formě bílé pěny.
NMR (MeOD): 7,75-7,68 (m, 4H); 7,28-7,17 (m, 4H); 7,08-7,04 (m, 1H); 3,77 (dd, 1H, ío J=14,8); 3,69 (dd, 1H, J=14,7); 3,14 (s, 3H); 2,78-2,65 (m, 2H); 1,62-1,55 (m, 1H); 1,42-1,32 (m, 1H); 1,25-1,18 (m, 1H); 0,7 (d, 3 H, J=7); 0,54 (d, 3 H, >7);
MS-.438 (M+H)+.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
(i) Roztok 1,49 g 2-(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4--methylvalerové kyseliny (směs diastereoisomeru 1 a diastereoisomeru 2 v poměru 6:1) ve 20 ml toluenu se ochladí na -10 °C. Přidá se několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu a potom 0,34 ml oxalylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při -10 °C a potom se rozpouštědlo odpaří za vysokého vakua 20 při 10 °C. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml dichlormethanu a ochladí na 0 °C. Přidá se 0,5 ml triethylaminu a potom 0,4 ml N-methylanilinu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se přes noc nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Roztok se postupně promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší 25 bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na oranžový olej. Přečištěním flash chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 jako elučního činidla se získá 1,23 g N-fenyl-2(R)-[l(R nebo S)terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-N,4-dimethylvaleramidu (diastereoisomer 1) ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDClj): 7,83-7,78 (m, 2H); 7,73-7,68 (m, 2H); 7,32-7,05 (m, 5H); 4,0 (dd, 1H, J=13,9); 3,74 (dd, 1H, J=14,6); 3,26 (s, 3H); 3,03-2,96 (m, 1H); 2,83-2,76 (m, 1H); 1,78-1,68 (m, 1H); 1,57-1,46 (m 1H); 1,1 (s, 9H); 0,87 (d, 3 H, J=7); 0,65 (d, 3 H, J=7);
MS: 479 (M+H)+.
Podobným způsobem jako v příkladu 13 (iv) se z2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2ftalimidoethyl]-N,4—dimethylvaleramidu získá po flasch chromatografii za použití 2 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla 1,06 g.N-fenyl-2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-N,4-dimethylvaleramidu ve formě bílé pěny.
NMR (CDCI3): 7,8-7,74 (m, 4H); 7,45-7,28 (m, 6H); 7,04-6,85 (m, 4H); 4,96 (d, 1H, J=10); 4,89 (d, 1H, J=11); 3,95 (dd, 1H, J=14,6); 3,72 (dd, 1H, J=14,9); 3,17 (s, 3H); 3,05-2,98 (m, 1H); 2,64-2,58 (m, 1H); 1,68-1,6 (m, 1H); 1,49-1,32 (m, 2H); 0,79 (d, 3 H, J=6); 0,66 (d, 3H, J=6);
MS: 528 (M+H)+.
Příklad 28
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,31 g 1-[2(R)-[(R nebo S)50 (benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-2(R)-pynOlidinmethanolu (diastereoisomer 1) získá, po flash chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (15:1), jako elučního činidla a krystalizaci z ethylacetátu, 0,07 g 1—[2(R)—[1(R nebo S)-22CZ 283373 B6 (hydroxy-karbamoyl)-2-ftalimidoethyl]^4—methylvaleryl]-2(R)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 7,86-7,74 (m, 4H); 4,20-4,10 (m, 1H); 4,05-3,97 (m, 1H); 3,81-3,57 (m, 5H);
3,10-3,02 (m, 1H); 2,84-2,76 (m, 1H); 2,14-1,87 (m, 4H); 1,73-1,63 (m, 1H); 1,50-1,35 (m, 1H); 1,24-1,14 (m, 1H); 0,94-0,84 (m, 6H);
MS: 432 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobným způsobem jako podle druhého odstavce příkladu 9 se z 0,41 g 1-[2(R)-[(R nebo S)(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-2(R)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako v příkladu l(i), získá 0,31 g 1-[2(R)-[R nebo S)-karboxy-2-fitalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-2(R)-pyrrolidinmethanolu (diastereoisomer 1), ve formě světle hnědé pěny, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 29
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,2 g benzyl hexahydro-2[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleiyl]-3(S)-(methylkarbamoyl)-l-pyridazinkarboxylátu (diastereoisomer 1) získá po flash chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (20:1) pro eluci, 0,044 g hexahydro-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4—methylvaleryl]-N-methyl-3(S)-pyridazinkarboxamidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR(MeOD): 7,83-7,69 (m, 4H); 5,06 (m, 1H); 3,99 (dd, 1H,J=14,9); 3,57 (dd, 1H, J=14,5); 3,04-2,95 (m, 1H); 2,86-2,74 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,07-1,86 (m, 2H); 1,68-1,35 (m, 5H); 1,18-1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3 H, J=5,5); 0,80 (d, 3 H, J=6,0);
MS: 474 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
(i) Podobným způsobem jako podle příkladu 27(i) se z 1,02 g 2(R)-[1(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvalerové kyseliny (směs diastereoisomeru 1 a diastereoisomeru 2 v poměru 6:1) a 0,7 g hexahydro-l-(benzyloxy karbonyl)-(3S)-pyridazinkarboxylové kyseliny získá po chromatografii na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1:4) a potom ethylacetátu, jako elučního činidla, 0,6 g hexahydro-l-(benzyloxykarbonyl)-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]^4—methylvaleryl]-3-(S)-pyridazinkarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pryskyřice.
(ii) Roztok 0,6 g hexahydro-l-(benzyloxykarbonyl)-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]^4-methylvaleryl]-3-(S)-pyridazinkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 0,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,36 g 1ethyl-3-(3--dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Po 40 minutách se přidá 0,4 ml 40% vodného roztoku methylaminu a směs se 2,5 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje 5% kyselinou citrónovou a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a tak se získá 0,638 g bezbarvé pryskyřice, která se přečistí flash chromatografii za použití směsi etheru a hexanu (3:1), jako elučního činidla. Získá se 0,467 g benzyl hexahydro-2-[2(R)[l(R nebo S)(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-3-(S)-(methylkarbamoyl)-l-pyridazinkarboxylátu ve formě bezbarvé pryskyřice.
-23 CZ 283373 B6 (iii) Podobným způsobem jako v příkladu 13 (iv) se z 0,23 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-3-(S)(methylkarbamoyl)-lpyridazinkarboxylátu získá 0,2 g benzyl hexahydro-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]-3-(S)-(methylkarbamoyl)-l-pyridazinkarboxylátu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 30
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 a části (ii) příkladu 1 se z 0,273 g benzylhexahydro-2-[2(R)-[ 1 (R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-3-(S)-{methylkarbamoyl)l -pyridazinkarboxylátu získá 0,12 g benzyl hexahydro2[2(R)-[(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-3-(S)-(methylkarbamoyl)-l-pyridazin karboxylátu ve formě bílé pevné látky.
MS: 608 (M+H)+.
Příklad 31
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,185 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyl-oxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N-methyl-2(S)-piperidinkarboxamidu získá po přečištění flash chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormethan/methanol (16:1) pro eluci, 0,06 mg 1—[2(R)—[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N-methyl-2(S)-piperidinkarboxamidu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
MS: 473 (M+H)’.
Příklad 32
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,22 g 1—[2(R)—[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryl]-4—methoxypiperidinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako v příkladu l(i) až (ii) získá 0,108 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4—methylvaleryl]-4-methoxypiperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,74 (m, 4H); 4,05-3,83 (m, 2,5H); 3,70-3,44 (m, 3,5H); 3,41-3,27 (m,4,5H); 3,10-3,01 (m, 0,5H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 0,5H); 1,94-1,84 (m, 1H); 1,80-1,68 (m, 1H); 1,66-1,31 (m 3,5H); 1,21-1,13 (m, 1H); 0,92-0,82 (m, 6H);
MS:446 (M+H)+.
Příklad 33
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 0,44 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)karboxy-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinonu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu l(ii)—(iii), získá 0,157 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinonoximu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,75 (m, 4H); 3,92-3,76 (m, 3H); 3,72-3,58 (m, 2H); 3,38-2,82 (m, 3H); 2,71-2,25 (m, 4H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,48-1,34 (m, 1H); 1,26-1,17 (m, 1H); 0,92-0,82 (m, 6H);
MS:445 (M+H)+.
-24CZ 283373 B6
Příklad 34
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,32 g methylesteru N[2(R)-[1(R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-L-prolinu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu 13(iii)~(iv), získá 0,13 g methylesteru N-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvalerylJL-prolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,86-7,77 (m, 4H); 3,95-3,84 (m, 2H); 3,78 (d, 2 H, J=8); 3,69-3,61 (m 1H); 3,60 (s, 3H); 3,11-3,04 (m, 1H); 3,00-2,92 (m, 1H); 2,21-2,12 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,82 (m 1H); 1,74-1,63 (m, 1H); 1,60-1,52 (m, 1H); 1,22-1,14 (m, 1H); 0,94 (d, 3 H, J=6); 0,86 (d, 3 H, J=6);
MS: 460 (M+H)+.
Příklad 35
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 1,116 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]—4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného podobným způsobem jako podle příkladu 14(i)—(ii), získá 0,785 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5—dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,24-4,01 (m, 2H); 3,93-3,81 (m, 1H); 3,78-3,64 (m, 1H); 3,52-3,22 (m, 4H);
3,10-2,81 (m, 4H); 2,02-1,77 (m, 2H); 1,67-1,26 (m, 10H); 1,19-1,09 (m, 1H); 0,93-0,82 (m, 6H);
MS: 427 (M+H)+.
Příklad 36
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 1 se z 1,55 g 1-[2(R)-1(R nebo S)karboxy-2-(tetrahydro-2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4—oxadiazol—4-yl)ethyl-4-methylvaleryl]-4— piperidinu (diastereoisomer 1) získá 0,572 g 1-[2(R)-1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(tetrahydro-2-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl)ethyl]-4-methylvaleryl]—4-piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,70-3,46 (m, 4H); 3,42-3,29 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 4H); 2,89-2,76 (m, 1H); 1,68-1,27 (m, BH); 1,27-1,04 (m, 1H); 0,83-0,76 (m, 6H);
MS: 385 (M+H)+.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
(i) Podobným způsobem jako v příkladu 18(i)—(ii) se z 4, 76 g 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a 2,05 g 4-brommethyl-2-tetrahydro-2-methy 1-3,5dioxo-l,2,4-oxadiazolu získá 1,55 g 1-[2(R)-1(R nebo S)-karboxy-2-(tetrahydro-2-methyl3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl)ethyl]^l-methylvaleryl]—4-piperidinu (diastereoisomer 1) ve formě pryskyřice, která se použije bez dalšího čištění.
-25CZ 283373 B6
Příklad 37
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,184 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii) z 1,2-dibenzyl 1-terc.butyl 4—methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a l-brommethyl-3methyl-2,4,5-trioxo-l imidazolu, získá 0,08 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4—methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MEOD): 4,20-3,95 (m, 2H); 3,93-3,75 (m, 2H); 3,57-2,97 (m, 7H); 2,90-2,81 (m, 1H); 2,02-1,76 (m, 2H); 1,66-1,29 (m, 4H); 1,20-1,12 (m, 1H); 0,91-0,82 (m, 6H);
MS: 413 (M+H)+.
Příklad 38
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,261 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]—4— piperidinolu (diastereoisomer 1) , vyrobeného způsobem popsaným v příkladu 14(i>—(ii), získá 0,169 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]—4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 7,60-7,55 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 2H); 7,12-7,05 (m, 1H); 4,37-4,24 (m, 2H); 4,19-3,92 (m, 2H); 3,89-3,66 (m, 2H); 3,54-2,84 (m, 5H); 1,99-1,71 (m, 2H); 1,64-1,23 (m,4H); 1,17-1,08 (m, 1H); 0,88-0,78 (m,6H);
MS: 461 (M+H)+.
Příklad 39
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,146 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii), získá 0,085 g 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,4,5-trioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]^4-methylvaleryl]morfolinu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 3,86-3,54 (m, 10H); 3,28-3,20 (m 1H); 3,08 (s, 3H); 2,91-2,82 (m, 1H); 1,66-1,57 (m, 1H); 1,48-1,36 (m, 1H); 1,23-1,15 (m, 1H); 0,89-0,84 (m, 6H);
MS: 399 (M+H)+.
Příklad 40
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,363 g N2-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvalerylj-N^methyl-L-prolinamidu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii), získá 0,234 g N2-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]-N1-methyl-L-prolinamidu (díastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,35-4,29 (m, 1H); 3,92-3,83 (m 1H); 3,74-3,58 (m, 2H); 3,47-3,41 (m 1H);
3,10-3,01 (m 1H); 2,88-2,75 (m 4H); 2,59 (s, 3H); 2,26-1,84 (m, 4H); 1,74-1,55 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,18-1,11 (m, 1H); 0,92 (d, 3 H, J=5,5); 0,86 (d, 3 H, J=6);
-26CZ 283373 B6
MS: 454 (M+Hf.
Příklad 41
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,3 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)(benzyloxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4—methylvaleiyl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii), získá 0,116 g 1-[2(R)[ 1 (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,16-3,91 (m, 2H); 3,84-3,73 (m, IH); 3,43-2,97 (m, 7H); 2,56-2,45 (m, IH); 2,27-2,18 (m, 2H); 1,96-1,70 (m, 4H); 1,61-1,19 (m, 4H); 1,11-1,01 (m, IH); 0,84-0,72 (m, 6H);
MS: 370 (M+H)\
Příklad 42
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,16 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]-4—piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii), získá 0,048 g 1[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,25-4,01 (m, 2H); 3,94-3,80 (m, IH); 3,78-3,63 (m, IH); 3,52-3,02 (m, 4H); 2,82-2,73 (m, IH); 2,63 (d, 4H, J=6); 2,04-1,76 (m, 2H); 1,64-1,27 (m, 4H); 1,18-1,09 (mlH); 0,92-0,80 (m, 6H);
MS: 384 (M+H)+.
Příklad 43
Podobným způsobem jako podle prvního odstavce příkladu 13 se z 0,43 g 1—[2(R)—[1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]4-piperidinolu (diastereoisomer 1), připraveného způsobem popsaným v příkladu 14(i)—(ii), získá 0,158 g 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]-4-piperidinolu (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky.
NMR (MeOD): 4,25-3,97 (m, 2H); 3,93-3,79 (m, 2H); 3,74-3,61 (m, IH); 3,52-2,97 (m, 4H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,02 -1,76 (m, 2H); 1,67-1,27 (m, 4H); 1,19-1,10 (m, IH); 0,91-0,80 (m 6H);
MS: 399 (M+H)+.
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky, obsahující deriváty hydroxamové kyseliny podle vynálezu.
-27CZ 283373 B6
Příklad A
Konvečním způsobem je možno vyrobit tablety, obsahující následující přísady:
přísada pro tabletu derivát hydroxamové kyseliny 10,0mg laktóza 125,0mg kukuřičný škrob 75,0mg mastek 4,0mg stearan hořečnatý 1,0mg hmotnost celkem 215,0mg
Příklad B
Konvečním způsobem je možno vyrobit kapsle, obsahující následující přísady:
přísada pro tabletu
derivát hydroxamové kyseliny laktóza kukuřičný škrob mastek 10,0 mg 165,0 mg 20,0 mg 5,0 mg
hmotnost celkem 200,0 mg
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (31)

1. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I (I), kde
R1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, který je a) připojen prostřednictvím atomu dusíku, b) popřípadě obsahuje v jiné poloze nebo v jiných
-28CZ 283373 B6 polohách, než je poloha přiléhající k vazebnému atomu dusíku, přídavný dusíkový, kyslíkový a/nebo sírový heteroatom nebo heteroatomy, c) je substituován oxoskupinou na jednom nebo obou atomech uhlíku, které přiléhají kvazebnému atomu dusíku, ad) je popřípadě kondenzován s benzenovým jádrem nebo popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou a/nebo na jakémkoliv přídavném atomu nebo atomech dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo
NR2R3 představuje nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jako kruhový člen skupinu vzorce -NRa-, -O-, -S-, -SO- nebo -SOr- a/nebo je popřípadě substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxymethylskupinou, alkoxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, monoalkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo hydroxyiminoskupinou;
Ra představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jejíž fenylová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejíž fenylová část je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo monoalkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
každý ze symbolů
R4, R5, R6 a R7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, přičemž alespoň dva z nich představují atomy vodíku, a n představuje číslo s hodnotou 1 až 4;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, který je a) připojen prostřednictvím atomu dusíku, b) popřípadě obsahuje v jiné poloze nebo v jiných polohách, než je poloha přiléhající k vazebnému atomu dusíku, přídavný dusíkový, kyslíkový a/nebo sírový heteroatom nebo heteroatomy, c) je substituován oxoskupinou na jednom nebo obou atomech uhlíku, které přiléhají k vazebnému atomu dusíku, a d) je popřípadě kondenzován s benzenovým jádrem nebo popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou a/nebo na jakémkoliv přídavném atomu nebo atomech dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R3
-29CZ 283373 B6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo NR2R3 představuje nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jako kruhový člen skupinu vzorce -NRa-, -O-, -S-, -SO- nebo -SOr- a/nebo je popřípadě substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylskupinou, alkoxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, monoalkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, Ra představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R4, R5, R6, R7 a n mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde heterocyklický kruh, obsahující dusík, R1 popřípadě obsahuje jako přídavný heteroatom nebo heteroatomy jeden nebo dva atomy dusíku, jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku, nebo jeden atom kyslíku.
4. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R1 představuje cyklický zbytek vzorce a, b, c, d, e nebo f
O kde
R8 a R9 jednotlivě představují atomy vodíku nebo dohromady představují přídavnou vazbu nebo zbytek přikondenzovaného benzenového kruhu;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;
-30CZ 283373 B6
X představuje skupinu vzorce -CO-, -CHr-, -CH(alkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,
-C(alkyl)2- s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, -NH-, -N(alkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -O-; a
Y představuje skupinu vzorce -O-, -NH- nebo -N(alkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku.
5. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 4, kde R10 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
6. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 4 nebo 5, kde R1 představuje cyklický zbytek vzorce b nebo c.
7. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 6, kde R1 představuje ftalimidoskupinu, 1,2-dimethyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin—4-ylskupinu, 3-methyl-2,5-dioxo1-imidazolidinylskupinu nebo 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinylskupinu.
8. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, kde NR2R3 představuje pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený heterocyklický zbytek.
9. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 8, kde NR2R3 představuje šestičlenný nasycený heterocyklický zbytek.
10. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 9, kde NR2R3 představuje morfolinoskupinu, tetrahydro-l,4-thiazin-4—ylskupinu nebo 4-hydroxypiperidinoskupinu.
11. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, kde každý ze symbolů R4, R5 a R7 představuje atom vodíku a R6 představuje methylskupinu.
12. Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, kde n představuje číslo 1 nebo 2.
13. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 4—[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4-methylvaleryl]morfolin.
14. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 4—[2(R)-[1(R nebo S)-hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4—thiazin.
15. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 1-[2(R)-[(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinol.
-31 CZ 283373 B6
16. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-( 1,2-dimethyl—3,5-dioxo-l ,2,4—triazolidin—4—yl)ethyl]—4—methylvaleryljpiperidin.
17. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 4-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]—4-methylvaleryl]tetrahydro-l,4— thiazin.
18. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je hexahydro-2-[2(R)-[l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl]—4—methylvaleryl]—N-methyl-3(S)-pyridazinkarboxamid.
19. Derivát hydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterým je 1-[2(R)-[1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinol.
20. Sloučeniny obecného vzorce Π (Π), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 an mají význam uvedený v nároku 1, jako meziprodukty pro výrobu derivátů hydroxamových kyselin podle nároku 1.
-32CZ 283373 B6
21. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený v nároku 1 a Bz představuje benzylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu derivátů hydroxamových kyselin podle nároku 1.
22. Deriváty hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1 až 19 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
23. Deriváty hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1 až 19 pro použití při potlačování nebo prevenci degenerativních chorob kloubů nebo při léčbě invazivních nádorů, atherosclerosis nebo sclerosis multiplex.
24. Způsob výroby derivátů hydroxamové kyseliny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodných solí podle kteréhokoliv z nároků lažl9, vyznačující se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II (II), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 an mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
H2N-OZ (III),
-33CZ 283373 B6 kde Z představuje atom vodíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo difenylalkylsilylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, načež se popřípadě odštěpí všechny difenylalkylsilylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou přítomny v reakčním produktu, nebo se
b) katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n mají výše uvedený význam a Bz představuje benzylskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
25. Farmaceutický prostředek pro potlačování nebo prevenci degenerativních chorob kloubů nebo pro léčbu invazivních nádorů, atherosclerosis nebo sclerosis multiplex, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 1 až 19 a terapeuticky inertní nosič.
26. Deriváty hydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, který je a) připojen prostřednictvím atomu dusíku, b) popřípadě obsahuje v jiné poloze nebo v jiných polohách, než je poloha přiléhající k vazebnému atomu dusíku, přídavný dusíkový, kyslíkový a/nebo sírový heteroatom nebo heteroatomy, c) je substituován oxoskupinou na jednom nebo obou atomech uhlíku, které přiléhají k vazebnému atomu dusíku, a d) je popřípadě kondenzován s benzenovým jádrem nebo popřípadě substituován na jednom nebo více atomech uhlíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou a/nebo na jakémkoliv přídavném atomu nebo atomech dusíku alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo
NR2R3 představuje nasycený pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje jako kruhový člen skupinu vzorce -NH-, -N-falkyl)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, -O-, -S-, -SO- nebo -SO2- a/nebo je popřípadě substituován
-34CZ 283373 B6 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinou, acetalizovanou oxoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxymethylskupinou, alkoxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylskupinou, monoalkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo dialkylkarbamoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
každý ze symbolů
R4, R5, R6 aR7 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, přičemž alespoň dva z nich představují atomy vodíku, a
n představuje číslo s hodnotou 1 až 4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
27. Sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce Π, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený v nároku 26, jako meziprodukty pro výrobu derivátů hydroxamových kyselin podle nároku 26.
28. Sloučeniny podle nároku 21 obecného vzorce IV, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 an mají význam uvedený v nároku 26 aBz představuje benzylskupinu, jako meziprodukty pro výrobu derivátů hydroxamových kyselin podle nároku 26.
29. Deriváty hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 26 a 13 až 17 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
30. Deriváty hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 26 a 13 až 17 pro použití při potlačování nebo prevenci degenerativních chorob kloubů nebo při léčbě invazivních nádorů, atherosclerosis nebo sclerosis multiplex.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje derivát hydroxamové kyseliny podle některého z nároků 26 a 13 až 17 a terapeuticky inertní nosič.
CZ931081A 1992-06-11 1993-06-04 Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi CZ283373B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212421A GB9212421D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Hydroxamic acid derivatives
GB939305720A GB9305720D0 (en) 1992-06-11 1993-03-19 Hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ108193A3 CZ108193A3 (en) 1994-02-16
CZ283373B6 true CZ283373B6 (cs) 1998-04-15

Family

ID=26301054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931081A CZ283373B6 (cs) 1992-06-11 1993-06-04 Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5318964A (cs)
EP (1) EP0574758B1 (cs)
JP (1) JPH0776210B2 (cs)
CN (1) CN1035616C (cs)
AT (1) ATE170840T1 (cs)
AU (1) AU659555B2 (cs)
BG (1) BG61724B1 (cs)
CA (1) CA2098168A1 (cs)
CZ (1) CZ283373B6 (cs)
DE (1) DE69320869T2 (cs)
DK (1) DK0574758T3 (cs)
ES (1) ES2121896T3 (cs)
FI (1) FI109535B (cs)
HU (1) HU9301645D0 (cs)
IL (1) IL105921A (cs)
IS (1) IS4031A (cs)
MY (1) MY108798A (cs)
NO (1) NO932117L (cs)
NZ (1) NZ247765A (cs)
PH (1) PH30245A (cs)
SK (1) SK57393A3 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
NZ278627A (en) * 1994-01-20 1997-04-24 British Biotech Pharm Carboxylic and hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
CZ292617B6 (cs) 1995-11-23 2003-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DK1021424T3 (da) * 1996-06-21 2003-06-02 Upjohn Co MMP-inhiberende thiadiazolamider
NZ333923A (en) 1996-09-10 2000-11-24 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives for inhibiting proliferation of tumour cells
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP2003522723A (ja) * 1998-03-25 2003-07-29 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド メタロプロテイナーゼ阻害剤
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU5653799A (en) 1998-09-21 2000-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel thiol derivatives, process for producing the same and utilization thereof
PT1004578E (pt) * 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
GB9903598D0 (en) 1999-02-18 1999-04-07 Univ Manchester Connective tissue healing
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
EP1165546A2 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
JP2003528078A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 炭素環式側鎖を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
IL151250A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
CA2404131A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
WO2002006214A1 (en) 2000-07-19 2002-01-24 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
WO2002102791A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
DE60321775D1 (de) 2002-04-03 2008-08-07 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
JP4612621B2 (ja) 2003-01-17 2011-01-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのエステル又はケトン結合を含むカルバミン酸化合物
ATE518853T1 (de) 2005-08-12 2011-08-15 Schering Corp Verbindungen zur behandlung entzündlicher erkrankungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI932692L (fi) 1993-12-12
IL105921A (en) 1998-01-04
AU659555B2 (en) 1995-05-18
SK57393A3 (en) 1994-05-11
AU3981693A (en) 1993-12-16
BG61724B1 (bg) 1998-04-30
ATE170840T1 (de) 1998-09-15
CA2098168A1 (en) 1993-12-12
DK0574758T3 (da) 1999-06-07
US5447929A (en) 1995-09-05
FI932692A0 (fi) 1993-06-11
JPH0776210B2 (ja) 1995-08-16
NZ247765A (en) 1995-11-27
BG97857A (bg) 1994-12-02
IS4031A (is) 1993-12-12
CN1035616C (zh) 1997-08-13
EP0574758A1 (en) 1993-12-22
DE69320869D1 (de) 1998-10-15
NO932117D0 (no) 1993-06-10
JPH0665196A (ja) 1994-03-08
ES2121896T3 (es) 1998-12-16
EP0574758B1 (en) 1998-09-09
HU9301645D0 (en) 1993-09-28
CZ108193A3 (en) 1994-02-16
IL105921A0 (en) 1993-10-20
DE69320869T2 (de) 1999-04-29
CN1083062A (zh) 1994-03-02
MY108798A (en) 1996-11-30
FI109535B (fi) 2002-08-30
NO932117L (no) 1993-12-13
PH30245A (en) 1997-02-05
US5318964A (en) 1994-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283373B6 (cs) Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi
DE69518194T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR20020081464A (ko) 헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제
CA2264044A1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
WO1995033731A1 (en) Hydroxamic acid derivatives
WO1991000724A1 (en) Alkynyl amines that regulate cholinergic neurotransmission
EP0414903A1 (en) New thioproline derivative
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
PL179129B1 (pl) Tricykiicznie podstawione pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je srodki lecznicze PL
HK1021184B (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf