UA44230C2 - Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання - Google Patents

Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання Download PDF

Info

Publication number
UA44230C2
UA44230C2 UA95048363A UA95048363A UA44230C2 UA 44230 C2 UA44230 C2 UA 44230C2 UA 95048363 A UA95048363 A UA 95048363A UA 95048363 A UA95048363 A UA 95048363A UA 44230 C2 UA44230 C2 UA 44230C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dioxo
trimethyl
imidazolidinyl
hydroxycarbamoyl
zyl
Prior art date
Application number
UA95048363A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Майкл Джон Броудхерст
Пол Ентоні Браун
Уільям Хенрі Джонсон
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Ф. Хоффманн Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9408183A external-priority patent/GB9408183D0/en
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг, Ф. Хоффманн Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA44230C2 publication Critical patent/UA44230C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується похідних гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, які відзначаються властивостями інгібітору колагенази і які можуть використовуватися для затримки розвитку або для профілактики захворювань, пов'язаних з переродженням суглобів, до яких належать ревматоїдний артрит або остеоартрит, або для лікування інвазивних пухлин, атеросклерозу або розсіяного склерозу. Пропонуються також спосіб одержання згаданих похідних, проміжні продукти для їх одержання, відповідний лікарський препарат і спосіб його одержання.

Description

Производньюе гидроксамовой кислотьії с тремя циклическими заместителями, способ их получения, промежуточнье соединения, лекарственньй препарат и способ его получения
Изобретение оотносится ок новьім опроизводньм гидроксамовой кислотьї, обладающим ценньми фармакологическими свойствами, в частности проявляющим свойства ингибитора коллагеназь, которье могут бьіть использованьї для задержки развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, таких как ревматоидньй артрит или остеоартрит, или при лечении инвазивньх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, а также к способу их получения, промежуточньм продуктам для их получения, лекарственному препарату и способу его получения.
Производньїми гидроксамовой кислоть!, охватьиваемьми настоящим изобретением, являются соединения общей формульі
В! о (б) " 2 та но с р й (1)
Н о ев в в которой В! представляєт собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
В? представляєт собой насьщенноє 5-8--ленное моноциклическоє или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено атомом азота и, если является моноциклическим, может дополнительно содержать в кольце МВ", 0, 5 или 50» и/или может бьіть необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)/укарбамоилом или ди(низший алкил)/укарбамоилом;
ВЗ представляєт собой 5-или б-членноє азотсодержащее гетероциклическоє кольцо, которое (а) присоединено атомом азота, (б) необязательно может содержать дополнительно азот или кислород в кольце, (в) необязательно замещено оксогруппой на одном или двух атомах углерода, соседних со связьиівающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольньм кольцом или необязательно может содержать на одном или более атомах углерода низший алкил и/или на любом(ьх) дополнительном(ьх) атомесах) азота низший алкил;
В" представляєт собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу; т равно 1 или 2; п равно 1 - 4, и их фармацевтически приемлемьсе соли.
Предпочтительньї соединения формульі І, в которьїх
В' представляєт собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;
В? представляєт собой насьщенное 5-6б-или 7-ч-ленное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, если является моноциклическим, необязательно содержит дополнительно в кольце МЕ, 0, 5 или 50» и/или необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)укарбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;
ВЗ представляєт собой 5- или б-членноє азотсодержащеє гетероциклическоє кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит дополнительно в кольце М или О в положении, отличном от соседнего со связьівающим атомом азота, (в) возможно замещено оксогруппами на двух атомах углерода, соседних со связьвающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольньім кольцом или необязательно замещено на одном или более атомах углерода низшим алкилом или на любом(ьх) дополнительном(ьх) атоме(ах) азота низшим алкилом;
В" представляєт собой водород, низший алкил или защитную группу.
Из них найболее предпочтительньь соединения формуль і, в которьїх Б? представляєт собой 1- пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-І-пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-З-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещеннье на одном или более атомах углерода гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло|3.2.2|нонан.
Особенно предпочтительньї соеєдинения формуль! І, в которьїх В? представляєт собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.
В частности, соединения формульі І, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.
Среди вьішеуказанньх предпочтительньх соединений можно назвать соединения формуль і, где ВЗ представляет собой группу формуль! в) о 19) в! шана
В в у діо (ь) (с) (в) в которой Е? и Ве каждьй представляєт собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
В" представляєт собой водород или низший алкил;
Х представляет собой -СО-, -СНе-, -С(низший алкил)»г-, --низший алкил-; или, если В" представляєт собой низший алкил и Х представляєт собой -М-низший алкил-, то зти низшиє алкильньсе группь! могут вместе образовьвать 5-, 6- или 7-ч-леннье кольца; и
В? и В? каждьй представляєт собой водород или низший алкил.
Особенно предпочтительньі соєдинения, в которьїх ВЗ представляєт собой группу формуль! (с), В" представляет собой низший алкил и Х представляєт собой -С(низший алкил)»г-.
В частности, соєдинения, в которьїх ЕЗ представляєт собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
Обьчно в указанньх вьіше соединениях т и п равнь! 1.
Среди наийболее предпочтительньх соединений следует назвать 1-ІЗ-цдциклопропил-2(Н)-П(А или 5) - (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-пиперидин; 1-(З-циклопропил-2(А)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|-4-пиперидинол; 1-(З-циклобутил-2(В-П(А ли 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил
Іпропионил|-пиперидин; 1-(З-циклобутил-2(В-П (В и 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|-4-пиперидинол; 1-(3-циклопентил-2(А)-Г (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|-4-пиперидинол; 1-(3-циклопентил-2(Н)-П(А ли 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Іпиперидин либо соединения, вьібранньєе из 3-ІЗ-циклобутил-2(В)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|)|-3-азабицикло!|3.2.2|нонана; 3-(З-цдциклопропил-2(В)-Г (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионид|-3-азабициклої|3.2.2|нонана и 3-(3-циклопентил-2(В)-|1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил)|-3-азабицикло-(|3.2.2|нонана; либо соединения, вьібранньсе из 1-І(ІЗ-циклогексил-2(Н)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|-пиперидина; 4-(З-циклопентил-2(А)-((А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина; 5,5-диоксида 4-ІЗ-циклопентил-2(Н)-Ї1(ВК или 5)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)-зтил|пропионилі|тетрагидро-1,4-тиазина; 4-(З-циклобутил-2(В-П (В или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина; 4-(З-циклогексил-2(В-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина; 3-(З-цдциклопентил-2(А)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-5, 5-диметил-М-пропил-4 (А)-тиазолидинкарбоксамида; 4-(З-циклопентил-2(А)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Іморфолина; 3-ІЗ-циклопентил-2(А)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|д|-М,5, 5-триметил-4(В)-тиазолидинкарбоксамида; 4-(3-циклобутил-2(Р)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|-4-фенилпиперазина; 4-(З-циклобутил-2(В)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|морфолина; 1-(З3-циклобутил-2(Р)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|пирролидина; 8-ІЗ-циклобутил-2(В)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионилі/д|-1,4-диоксо-8-азаспиро (4,5 |декана; 1-(З3-циклобутил-2(Р)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионилі|-4-метоксипиперидина; 1-(З3-циклобутил-2(Р)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|пропионил|октагидроазоцина; 1-(З3-циклобутил-2(Р)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоийл)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3- оксазолидинил)зтил|Іпропионил|пиперидина; 1-(З-циклобутил-2(В-П (В или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-гексагидроазепина; 1-ІЗ-циклобутил-2(В-(2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло|1,2-а|-(1,2,4Ігриазол-2-ил)-Т1(А или 5)- (гидроксикарбамоил)зтил|пропионил|-пиперидина и 1-(З-циклобутил-2(В-Г1(А или 5)-(гидроксикарбамойил)-2-фталимидозтил|пропионил|пиперидина.
Настоящее изобретение также относится к новьім промежуточньім продуктам общей формуль!
В о (бн и Сена р рі )5 (в) (11) и (6) (СН) 2 па з .
В в которой В", В, ВУ, т и п имеют значения, указанньсе вьіше, или соединения общей формуль! (ІМ): 1
В
(9) (вн ) и 2 то ; го с (м) чн "и н (в)
Н й га
З
В Кая в которой Е', В, ВУ, т и п имеют значения, указаннье вьіше.
Обьектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формульі І, которьй заключаєтся в том, что кислоту общей формульі (ІІ): 1
В о (йн) п 2 та 74 Ж )5 (6) (11)
М) 16)
СН.)
Її га з
В подвергают взаимодействию с соединением общей формуль! (ІП):
НегМ-07, где 7 представляет собой водород, три(низший) алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, с получением соединения общей формульі (ІМ): 1 1 о (СН) с "р зм КА (ІХ)
Н Ц) )
Н) ї 2 а з
В где 7 обозначаєт атом водорода, дифенил(низший) алкилсилил или бензил. В случаеє необходимости затем может бьіть проведено удаление любьїх имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразование полученньїх соединений общей формуль! (І) в фармацевтически приемлемье соли.
Удаление бензильной группьі в соединений общей формуль! (ІМ), где 7 представляет собой бензил, как правило, проводят путем каталитического гидрирования.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, обладающему ингибирующим коллагеназу действием и предназначенному для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, или для лечения инвазивньїх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, которьій содержит производнье гидроксамовой кислотьї общей формуль і! и терапевтически инертньй носитель.
Используемьїй в данном описаний термин "низший алкил" самостоятельно или в сочетании обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метил, зтил, н-пропил, изопропил, втор.-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.
Термин "низший алкокси" самостоятельно или в сочетаний обозначаєт прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метокси, зтокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет.-бутокси и тому подобное. Термин "арил" обозначаєт фенил, которьй необязательно замещен, например, низшим алкилом, низшим алкокси и/или галогеном, например фтором, хлором, бромом или йодом, как п-толил, п-метоксифенил, п-хлорфенил или тому подобное. Кетализованная оксогруппа может представлять собой, например, зтилендиокси.
Защитной группой, обозначенной В, может бьть любая общепринятая защитная группа, например, известная в химии пептидов, такая как бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, ацетил или тому подобновє.
Примерами моноциклических азотсодержащих гетероциклических колец в радикале Б? являются 1- пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арил-І-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1-оксидтетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, 1,1-диоксидтетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино и октагидроазоцино, которье могут бьіть замещеньї как указано вьіше; например, 2-(метилкарбамоил)-1-пирролидинил, 2-(гидроксиметил)-1- пирролидинил, 4-гидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил) -пиперидино, 4-гидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1- пиперазинил, 4-фенил-І-пиперазинил, 1,4-диокса-8-азаспиро|4.5|декан-8-ил, гексагидро-3-(метилкарбамоил)-2- пиридазинил, гексагидро-1-(бензилоксикарбонил) -2-пиридазинил, 5,5-диметил-4-метилкарбамоилтиазолидин-
З-ил и 5,5-диметил-4-пропилкарбамоилтиазолидин-3-ил.
Примерами мостиковьїх М-гетероциклических колец в радикале Р? являются 5-азабицикло!|2.1.1|гексан, 3- азабицикло!|3.1.1|гептан, 7-азабициклої|2.2.1|гептан, З-азабицикло-І|3.2.1|октан, 2-азабициклої|3.2.2|нонан и 3- азабицикло ІЗ3.2.2|нонан.
Примерами азотсодержащих гетероциклических колец в радикале ВЗ являются кольца формул (6) |в) 0)
Во 7 в? (а) (Ь) (с)
У о в в) кс 7 7, - М З х Х Ех (а) (е) (є) в) |в) пф. о- в . віо в Ми; (в) (п) в которьхх ЕЗ и РЕЯ каждьй представляєет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;
В' представляєт собой водород, низший алкил или арил;
Х представляет собой -СО-, -СНе-, -СН(низший алкил)-, -С(низший алкил)»2-, -МН-, -М(низший алкил)- или -
О-; или, если Б" представляєт собой низший алкил и Х представляєт собой -М(низший алкил)-, низшая алкильная группа может бьіть присоединена с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;
ВАЗ представляєт собой водород, низший алкил или арил;
А? и 2"? каждьй представляєт собой водород или низший алкил;
У представляеєт собой -О-, -МН- или -М(низший алкил)-; 7 представляет собой 5, 50 или 50».
Примерами таких колец являются 2-оксо-1 -пирролидинил, 2,5-диоксо-1-пирролидино, фталимидо, 1,2- диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, З-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5- диоксо-І--имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, З-метил-2,4,5-триоксо-1- имидазолидинил, 2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил, 2,б-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4-диоксо-3- оксазолидинил и гексагидро-1,3-диоксапиразоло|1,2-а| 1,2,гриазол-2-ил.
Одна группа предпочтительньїх соединений формуль! | включаєт такиє, в которьїх В? представляєт собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазино, морфоли-но, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4- тиазин-4-ил, 1,1-диоксид, тиазолидин-3З-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещеннье по одному или более атомам С гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализированной оксогруппой или моно (низший алкил)укарбамоилом, прежде всего пиперидино, которьій необязательно замещен сгидрокси, в частности 4-гидроксипиперидино, или 3-азабициклоЇ3.2.2|нонан. Также предпочтительньмми являются соединения формульї І, в которой ВЗ представляєт собой группу формуль! (Б), (с), прежде всего, в которой Б" представляет собой низший алкил и Х представляєт собой -С(низший алкил)»г-, в частности 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или (ПМ).
Предпочтительно ти п оба равнь! 1.
Соединения формульі І образуют фармацевтически приемлемье соли с основаниями, как гидроксидьї щелочньїх металлов (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксидьї щелочноземельньмх металлов (например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксид аммония и тому подобное.
Соединения формуль! І, которне являются основаниями, образуют фармацевтически приемлемье соли с кислотами. В качестве таких солей рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, такие как галогенводородньсе кислоть (например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., но и соли с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, виноградная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.д.
Соединения общей формуль | содержат по меньшей мере два асимметричньїх атома углерода и могут, следовательно, существовать как в виде оптически активньїх знантиомеров, так и в виде диастереоизомеров или в виде рацематов. Настоящее изобретение включаєт все зти формь!.
В соответствии со способом, охватьвваеємьм настоящим изобретением, соединения формуль | и их фармацевтически приемлемье соли получают (а) взаимодействием кислотьї общей формульі в! о (бн и ' зв
Но" у (11)
ЦІ
16) (СН у із где Е", В, ВУ, т и п имеют значения, указаннье вьіше, с соединением общей формуль!
Н2М-02, (ПІ) где 7 представляет собой водород, три(низший алкил) силил или дифенил(низший алкил)силил, и, если желательно, с последующим снятием любой дифенил(низший алкил)-силильной группьї, имеющейся в продукте реакции, либо, если 7 означаєт бензил, осуществляют (б) каталитическое гидрирование соеєдинения общей формуль! в! (в) (вн ) вго. С ще ще А н о ( ав
ВЗ где Б", 82, ВЗ, т и п имеют значения, указаннье вьше, и В; представляєт собой бензил, и, если желательно, переводят полученное соединение формуль І в фармацевтически приемлемую соль.
Взаиймодействие кислоть! формульї ІІ с соединением формульі ІІЇ в соответствии с вариантом (а) способа можно проводить обьічньмм методом. Например, кислоту формуль! ІЇ можно подвергать взаимодействию с соединением формульі ІїЇ в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид и тому подобное, с использованием 1-гидроксибензотриазола, в присутствиий конденсирующего агента, такого как гидрохлор и д 1-зтил-3-(З-диметиламинопропил)-карбодиимида, при температуре от примерно 0С до примерно комнатной температурь. Альтернативно, кислота формуль | может бьть преобразована в соответствующий хлорангидрид (например, с использованием оксалилхлорида) и хлорангидрид кислоть может затем бьть подвергнут взаймодействию с осоединением формуль І. Предпочтительньми соединениями формуль! ІїЇ являются такие, в которьїх 7 представляет собой трет.-бутилдиметилсилил или трет.-бутилдифенилсилил. Когда используют соединение формуль І, в котором 7 представляєт собой три(низший алкил)силил, зту группу удаляют в процессе реакции и обработки и получают сразу соединение формуль І. С другой стороньії, когда используют соединение формуль! І, в котором 2 представляєт собой дифенил(низший алкил)силил, зта группа остается в продукте реакции и должна бьіть впоследствиий удалена известньім способом, например с помощью фторид-ионов.
Каталитическое гидрирование соединения формуль! ІМ в соответствии с вариантом (б) способа можно проводить известньм специалистам способом, например в инертном органическом растворителе в присутствий катализатора из благородного металла. Пригодньіми инертньіми органическими растворителями являются, например, низшие спирть, такие как метанол, зтанол и т.д. Что касается катализатора, им может бьіть, например, платиновьй, палладиевьй или родиевьй катализатор, которьій может бьїть нанесен на материал пригодного носителя. Палладий на угле является предпочтительнь!м катализатором. Температура и давление не являются критическими, хотя обьічно каталитическое гидрирование проводят при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
Соединения формуль ! могут бьть переведеньй в фармацевтически приемлемье соли обработкой основанием, а основнье соединения формуль | могут бьіть переведеньі в фармацевтически приемлемье соли обработкой кислотами. Такую обработку можно осуществлять обьічньїми способами.
Кислоть! формульї ІІ, которье используются в качестве исходньїх продуктов при осуществлениий способа, являются новьми и также относятся к настоящему изобретению.
Кислоть! формульі ІІ могут бьіть полученьї, например, как показано в следующей схеме реакции, где В", В,
ВЗ, т и п имеют значения, указаннье вьіше, В72 представляєт собой бензил и ІВи представляєт собой трет.- бутил (см. схему в конце описания).
Что касаєтся приведенной реакционной схемь, каждая ее стадия может бьть осуществлена в соответствии с методами, известньми специалистам. Так, на первой стадиий аминокислоту формуль! М, которая может бьть получена в соответствии со способом, описанньм СПпепації Н.А., ЮОаптег (.М.,
У.Ат.Спет.бос. 1989, 111, 6354 - 6364, подвергают преобразованию путем обработки нитритом натрия в присутствиий концентрированной серной кислоть! в гидроксикислоту формуль! МІ, которую затем подвергают взаймодействию с бензилбромидом в присутствий органического основания, например триалкиламина, такого как тризтиламин, с получением соответствующего бензилового зфира формуль Мі. Последний затем активируют, например, реакцией с ангидридом трифторметансульфоновой кислоть! и обрабатьввают бензил-
трет.-бутил-малонатом в присутствии сильного основания, например гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, с получением соединения формуль! МІ. Обработка последнего сильньмм основанием, например гидридом щелочного металла, как гидрид натрия, и взаимодействие с соединением формуль! ІХ приводят к получению дибензил-трет.-бутил-бутантрикарбоксилата формуль; Х, которьйй затем дебензилируют каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, с получением монотрет.-бутил-бутантрикарбоксилата формуль! Хі. Декарбоксилированием зтого соединения, например нагреванием в толуоле с тризтиламином, которое может проводиться іп зіш, получают монотрет.-бутилсукцинат формульі ХІЇ, которьій конденсируют с циклическим амином формуль ХІІ, например, согласно хлорангидридному способу или используя 1-гидроксибензтриазол в присутствий конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-зтил-3-(З-диметиламинопропил)-карбодиимид, с получением соединения формуль! ХІМ, которое подвергают обработке для снятия защитной группьі (например, обработкой трифторуксусной кислотой), в результате чего получают кислоту формульі ІІ.
Соединение формуль! ІМ, которое используют в качестве исходного продукта при осуществлений варианта (б) способа, является новьїм и также входит в обьем притязаний настоящего изобретения.
Соединения формуль! ІМ' могут бьіть полученьі, например, взайимодействием кислотьї формульї! І! с 0- бензилгидроксиламином. Зту реакцию можно осуществлять известньм способом, например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, с использованием 1-гидроксибензотриазола в присутствий конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-зтил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимида.
Остальнье соединения, которье используются в качестве промежуточньїх продуктов при получений соединений формульї! І, являются известньїми соединениями или аналогами известньїх соединений, которье могут бьіть получень! способами, аналогичньіми для получения известньїх соединений.
Как отмечалось ранееє, соединения формульй і! и их фармацевтически приемлемье соли являются ингибиторами коллагеназь. Ингибирующая коллагеназу активность іп міо настоящих соединений и солей может бьть продемонстрирована с использованием коллагеназьї, полученной из культурьї человеческих синовиальньїх фибропластов по методу ЮОауєг 9У-М еї аї., Ргос. Майї. Асай. сі. ОБА (1976), 73. 945, с последующей активацией проколлагеназь в кондиционированной среде путем обработки трипсином.
Активность коллагеназьї измеряют с использованием ""С-ацетилированного коллагена | типа из хвостовьх сухожилий крьс в качестве субстрата и используя метод микротитрования проб на планшете доппзоп-УМ/іпі, В.,
Апаї. Віоспет. (1980), 104, 175. ІСво означает такую концентрацию соединения или соли настоящего изобретения при использованиий фермента, которая уменьшает расщепление вещества и растворение на 5095 по сравнению с результатом, достигаемьм только при использований одного фермента.
Результатьії, полученнье по виішеописанному исследованию для представленньїх соединений и солей данного изобретения, приведень ниже:
Продукт из примера М ІСво (НМ) 2 18,0 4 7,0 2,5 7 6,5 9 8,5 16 41 17 2,35 23 34,0
Соединения формуль І и их фармацевтически приемлемьсе соли могут бьіть использовань! как лекарства, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препарать! могут бьть назначень орально, например, в виде таблеток, покрьїтьїх таблеток, драже, твердьх и мягких желатиновьх капсул, растворов, змульсий или суспензий. Однако они также могут бьіть назначень! ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде иньекционньх растворов.
Лекарственньсе препарать, приготовленнье из соединений формульі І и их фармацевтически приемлемьх солей, могут содержать терапевтически инертнье, неорганические или органические носители. Примером таких носителей для таблеток, покрьітьїх таблеток, драже и твердьїх желатиновьїх капсул могут бьіть лактоза, кукурузньій крахмал или его производньєе, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодньіми носителями для мягких желатиновьх капсул являются, например, растительнье масла, воски, жирьі, полутвердье и жидкие полиольі и тому подобное. В случає мягких желатиновьх капсул обьчно не требуется носителей благодаря природе активного ингредиента. Пригодньіми носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиольі, сахароза, инертньійй сахар, глюкоза и тому подобное. Пригодньіми носителями для приготовления иньекционньх растворов являются, например, вода, спиртьІ, полиольї, глицерин, растительнье масла и тому подобное. Природнье и отвержденнье масла, воски, жирь, полутвердье полиоль и тому подобное являются пригодньіми носителями для приготовления суппозиториев.
Фармацевтические препарать! могут также содержать консерванть, стабилизаторьії, уулажняющие агенть, змульсий, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие агенть, соли для регулирования осмотического давления буфера, агенть! для покрьїтия или антиоксиданть.
Лекарственнье препаратьі, содержащие соединениеє формуль! І или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически приемлемьй носитель, а также способ приготовления таких препаратов также являются предметами настоящего изобретения. Зтот способ заключаєтся в смешиваниий соединения формульі І или его фармацевтически приемлемой соли с терапевтически инертньмм материалом носителя с включением смеси в галеновую вводимую форму.
Как отмечалось ранее, соединение формульі І или его фармацевтически приемлемье соли могут применяться для сдерживания развития или профилактики заболеваний, прежде всего для сдерживания развития и профилактики заболеваний, связанньїх с перерождением суставов, или при лечениий инвазивньх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза. Дозировка может изменяться в широких пределах и, естественно, устанавливаєтся с учетом индивидуальньїх требований в каждом конкретном случає. Обьічно при назначении взросльм пригодной является суточная доза от примерно 5 мг до примерно 30 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 15 мг, хотя верхний предел может бьіть повьішен, если зто целесообразно. Суточная доза может бьіть введена в виде одной дозировки или отдельньїми дозами.
Следующие примерьї иллюстрируют настоящее изобретение более детально. В зтих примерах все температурь указань! в градусах Цельсия.
Пример 1;
Раствор 0,575г 1--2х83-Д(А или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|-3-диклопропилпропионил|пиперидина (диастереоизомер 1) в 10мл зтанола гидрируют в присутствий 0,4г катализатора 595 палладия на угле в течение 6 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток очищают флош-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96:4) для злюирования с получением 0,37г 1-|З-циклопропил-2(В)-1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 3,78 - 3,64 (т, ЗН); 3,62 (а, 1Н, У - 15,8); 3,49 - 3,41 (т, 1Н); 3,39 (ад, ІН, У - 15,5); 3,33 - 3,27 (т, 1Н); 2,95 - 2,87 (т, 1Н); 2,83 (5, ЗН); 1,74 - 1,46 (т, 7Н); 1,933 (5, ЗН); 1,91 (в, ЗН); 1,20 - 1,13 (т, 1Н); 0,61 - 0,50 (т, 1Н); 0,44 - 0,33 (т, 2Н); 0,06 - 0,05 (т, 2Н); МС: 409 (МАН):
Исходньйй продукт получают следующим образом. () Раствор 4,9г 2(В-амино-3З-цдциклопро-пилпропионовой кислотьі (полученной способом аналогично описанному Спепашції Н.А., баптег 4). и М/пігезіде5 С.М. в У.Ат.Спет.5ос. 1989, 111, 6354-6364) в 50мл водь,, содержащей 4,05мл концентрированной серной кислотьі, нагревают до 45". В течение более 30 минут прибавляют по каплям раствор 10,5г нитрита натрия в 20мл водьі. Раствор перемешивают при 45" в течение 4 часов и затем охлаждают до комнатной температурь!. Раствор зкстрагируют тремя порциями зтилацетата по 50мл. Обьединеннье зкстрактьї промьівают водой и сушат над безводньім сульфатом магния. Растворитель упаривают до остатка 3,95г желтого масла, содержащего З3-циклопропил-2(Н-гидроксипропионовую кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки. НіІідихлорметан/метанол (9:1)) - 0,65. (ї) Раствор 3,95г продукта стадии (ії) в ХОмл зтилацетата обрабатьвают 5,32мл тризтиламина и 3,вмл бензилбромида. Смесь перемешивают и нагревают с обратньім холодильником в течение З часов, затем дают остьть до комнатной температурьї в течение ночи. Суспензию промьшвают 2М соляной кислотой, водой и насьшщенньм водньім раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньмм сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флош-хроматографией на силикагеле, используя гексан/зтилацетат (2:1) для злюирования, с получением 3,36бг бензил-З-циклопропил-2 (А)-гидроксипропионата в виде желтого масла.
ЯМР (СОСТ13): 7,39 - 7,28 (т, 5Н); 5,19 (9, 1Н, У - 14); 5,15(9, 1Н, у - 14); 4,31 - 4,24 (т, 1Н); 2,81 (шир. а, 1Н); 1,69 - 1,54 (т, 2Н); 0,87 - 0,74 (т, 1Н); 0,45 - 0,34 (т, 2Н); 0,08 - 0,07 (т, 2Н). (її) Раствор 3,36г продукта стадии (ії) и 1,49мл пиридина в 10мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору 3,07мл ангидрида трифторметансульфоновой кислотьї в 15мл дихлорметана при 0" в течение 30 минут при перемешиваниий. Смесь перемешивают при 0" в течение 2 часов и затем промьшвают водой и насьшщенньм водньим раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньм сульфатом магния растворитель упаривают с получением 5,37г бензил-З-циклопропил-2(В- трифторметилсульфонилоксипропионата в виде оранжевого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. Н: (гексан/зтилацетат (4:1)) - 0,5. (м) Раствор 3,8г бензил-трет.--бутилмалоната в 50О0мл 1,2-диметоксизтана обрабатьшвают 0,504г 8095 дисперсией гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0". Раствор 5,37г продукта стадии (ії) в 20мл дихлорметана прибавляют по каплям при 0". Смесь перемешивают при 0" в течение 2 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температурь! в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток растворяют в етилацетате.
Раствор промьшвают водой и насьшщенньм водньм раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньмм сульфатом магния растворитель упаривают с получением 6,54г 2,3-дибензил З-трет.бутил-1- циклопропил-2(НВ), З(Н,5), З-пропантри карбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде оранжевого масла.
ЯМР (СОСІз): 7,46 - 7,36 (т, 20Н); 5,19 - 5,07 (т, 8Н); 3,89 (а, 1Н, 2 - 10); 3,85 (А, 1Н, У - 10); 3,37 - 3,26 (т, 2Н); 1,68 - 1,52 (т, 2Н); 1,52 - 1,38 (т, 2Н); 1,41 (5, 9Н); 1.39 (5, 9Н); 0,79 - 0,63 (т, 2Н); 0,49 - 0,38 (т, 4Н); 0,12 - 0,07 (т, 4Н). (м) Раствор 6,4г продукта стадии (їм) в ЗОмл 1,2-диметоксизтана обрабатьшвают 0,446г 8095 дисперсий гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут.
Раствор 3,84г 1-(бромметил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолидиндиона в 20мл 1,2-диметоксизтана прибавляют по каплям в течение более 15 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, растворитель упаривают и остаток растворяют в етилацетате и промьувают водой и насьищенньім водньм раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньім сульфатом магния растворитель упаривают.
Остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/зтилацетат (7:3) и затем гексан/зтилацетат (6:4) для злюирования, с получением 6,4г 2,3-дибензил-З-трет.-бутил-1-циклопропил-4- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2(Н),З(Н,5),3-бутантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде прозрачного масла.
ЯМР (СОС13): 7,47 - 7,28 (т, 20Н); 5,31 - 5,03 (т, 8Н); 4,32 - 4,18 (т, 4Н); 3,19 - 3,15 (т, 1Н); 3,16 - 3,12 (т, 1Н); 2,86 (5, 6Н); 2,00 - 1,90 (т, 1Н); 1,89 - 1,79 (т, 1Н); 1,64 - 1,49 (т, 1Н); 1,48 - 1,38 (т, 1Н); 1,37 (5, 12Н); 1,36 (5, 9Н); 1,32 (5, 9Н); 0,9 - 0,8 (т, 2Н); 0,41 - 0,3 (т, 4Н); 0,15 - 0,05 (т, 2Н); 0,04 - 0,04 (т, 2Н). (мі) Раствор 3,0г продукта стадии (у) в ЗОмл 2-пропанола гидрируют в присутствий 0,3г 596 палладия на угле в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток вновь упаривают из 20мл толуола и затем растворяют в 50мл толуола. Раствор обрабатьшвают 0,693мл тризтиламина и смесь нагревают с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температурь и промьшвают 2М соляной кислотой, водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньмм сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,85г моно-4-трет.- бутиловьй зфир-2(В-(циклопропилметил)-З(А или 5)-((3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-
имидазолидинил)метил|Ісукциновой кислотьі в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтого масла.
МС: 383 (МАН);
Аг Ідихлорметан/метанол (9:1)) - 0,41. (мі) Раствор 1,0г продукта стадии (м) в 1Омл дихлорметана охлаждают до 0" и обрабатьвают последовательно 0,665мл М-зтилморфолина, 0,481г 1-гидробензотриазола и 0,602г гидрохлорида 1 -зтил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0" в течение 30 минут и затем обрабатьвают 0,517мл пиперидина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температурь! и перемешивают в течение ночи. Раствор промьвают 595 водньим раствором гидрокарбоната натрия, 2 М соляной кислотой и насьшщенньм водньим раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньм сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,01г 1-І(2(2)-І1(А или 5)-(трет.-бутоксикарбонил)-2- (3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил1 -3-диклопропилпропионил|Іпиперидина в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтой смольі. МС: 450 (МН) 7;
Аг Ідихлорметан/метанол (95:5)| - 0,51. (мії) Раствор 1,0г продукта стадии (мії) в 2мл трифторуксусной кислотьь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают и остаток вновь вьіпаривают из толуола. Остаток растворяют в дизтиловом зфире и раствор зкстрагируют двумя порциями 5956 водного раствора гидрокарбоната натрия. Обьединенньсе зкстракть! подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и продукт зкстрагируют двумя порциями дихлорметана. Обьединенньюе органические зкстрактьї промьввают водой и насьщенньм водньм раствором хлорида натрия и сушат над безводньм сульфатом магния.
Растворитель упаривают с получением 0,634г белой пеньі, содержащей 1-І2(2)-І1(А или 5)-карбокси-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-диклопропилпропионил|Іпиперидин в виде смеси диастереоизомеров 6:1, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Аг Ідихлорметан/ метанол (9:1)| - 0,91. (їх) Раствор 0,634г продукта стадии (міїї) в ї!0мл дихлорметана охлаждают до 0". Раствор обрабатьввают последовательно 0,41мл М-зтилморфолина, 0,296г 1-гидробензотриазола и 0,371г гидрохлорида 1-зтил-3-(3- диметиламинопропил)укарбодиимида. Смесь перемешивают при 0" в течение 30 минут. Добавляют раствор 0,238г О-бензилгидроксиламина в 2мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение ночи. Раствор промьівают двумя порциями 595 водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 М соляной кислотой, водой и насьищщенньім водньім раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньмм сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (98:2) для злюирования с получением 0,592г 1-(2(2)-І1(А или 5)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-три-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|-3-дциклопропилпропионил|пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 7,45 - 7,31 (т, 5Н); 4,87 (й, 1Н, У - 13); 4,79 (й, 1Н, У - 13); 3,78 - 3,65 (т, ЗН); 3,63 (49, 1Н. У - 15,8); 3,53 - 3,45 (т, 1Н); 3,44 (409, 1Н, 0) - 15,5); 3,34 - 3,27 (т, 1Н); 2,87 (в, ЗН); 2,84 - 2,78 (т, 1Н); 1,78 - 1,49 (т, 7Н); 1,49 - 1,40 (т, 1Н); 1,36 (в, ЗН); 1,32 (5, ЗН); 1,12 - 1,04 (т, 1Н); 0,61 - 0,50 (т, 1Н); 0,48 - 0,37 (т, 2Н); 0,07 - 0,06 (т, 2Н).
МС: 499 (МАН).
Пример 2
Способом, подобно оописанному в первом оабзаце примера 1, из 0,391г І-2(А2)-((А или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)зтил|-3-диклопропилпропионил)-4- пиперидинола(диастереоизомер!), полученного по способу, аналогично описанному в примере (Ц(І)-(їх), получают 0,33г 1-ІЗ-циклопропил-2-(2)-ДП(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 4,22 - 4,02 (т, 2Н); 3,90 - 3,81 (т, 1Н); 3,69 - 3,56 (т, 1Н); 3,49 - 3,38 (т, 2Н); 3,37 - 3,18 (т, 2Н); 3,11 - 3,01 (т, 1Н); 2,97 - 2,86 (т, 1Н); 2,83 (8, ЗН, У - 5); 2,01 - 1,78 (т, 2Н); 1,68 - 1,936 (т, ЗН); 1,33 (5, ЗН); 1,91 (а, ЗН, У - 5); 1,24 -1,13 (т, 1Н); 0,62. - 0,50 (т. 1Н); 0,49 - 0,33 (т, 2Н); 0,09 - 0,05 (т, 2Н);
МС: 425 (МАН).
Пример 3.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,822г 3-2(2)-Д(А или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-ї -имидазолидинил)зтил|-З-циклопропил/|-3-азабицикло
ІЗ.2.2|Інонана(диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1141)-(їх), получают 0,496г 3-ІЗ-циклопропил-2-(Н)-(1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-3-азабицикло!ї3.2.2|нонана(диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 4,03 - 3,1 (т. 5Н); 3,48 - 3,931 (т, 2Н); 2,96 - 2,86 (т, 1Н); 2,82 (5, ЗН); 2,14 - 2,03 (т, 2Н); 1,80 - 1,68 (т, 4Н); 1,68 - 1,53 (т, 5Н); 1,32 (85, ЗН); 1,91 (5, ЗН); 1,21 - 1,12 (т, 1Н); 0,64. - 0,52 (т, 1Н); 0,45 - 0,33 (т, 2Н); 0,08 - 0,05 (т, 2Н).
МС: 449 (МАН).
Пример 4.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 06бг 1-2(2)-1(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3- циклобутилпропионил|пиперидина(диастереоизомер!), полученного по способу, аналогично описанному в примере ІЦ(І)-(їх), получают 0,5г 1-ІЗ-циклобутил-2-(В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Іпиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеО0б): 3,67 (аа, ІН, 9У-15,10); 3,64 - 3,46 (т, 4Н); 3,34 (аа, 1Н,О - 15,8); 312 (4, 1Н, у - 13,3); 2,92-2,84 (т, 1Н); 2,82 (5, ЗН); 2,22. - 2,09 (т, 1Н); 2,07 - 1,93 (т, 2Н); 1,90 - 1,42 (т, 12Н); 1,33 (в, ЗН); 1,32 (5, ЗН).
МС: 423 (МАН).
Пример 5.
Способом, подобно описанному в опервом оабзаце примера 1, из 04г 1-2(А)-Л(А или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионил|-4- пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)-(їх), получают 0,294г 1-ІЗ-циклобутил-2-(В-ДЇ(А или 3)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 - имидазолидинил) зтил|Іпропионил 1-4-пиперидинола в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 4,15 - 4,05 (т, 1Н); 4,04 - 3,90 (т, 1Н); 3,90 - 3,80 (т, 1Н); 3,72 - 3,57 (т, 1Н); 3,45 - 3,30 (т, 2Н); 3,18-3,06 (т, 2Н); 2,94 - 2,85 (т, 1Н); 2,84 (й, ЗН, У - 5); 2,21 - 1,96 (т, 13Н); 1,33 (й, ЗН, У - 3); 1,31 (а, ЗН, 1 - 6). МС: 439 (МАН).
Пример 6.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,642г 3-2(2)-Д(А или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутил|-3- азабицикло!|3.2.2|нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере Ц(і)- (їх), получают 0,348г 3-|ІЗ-циклобутил-2(Н)-І1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил)|-3-азабицикло (3.2.2 |нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пеньі. ЯМР (МеОб): 3,92 - 3,83 (т, 2Н); 3,76 (а9, 1Н, 9 - 15,13); 3,67 - 3,57 (т, 2Н); 3,34 (да, 1Н, у - 15,5); 3,28 - 3,21 (т, 1Н); 2,96 - 2,87 (т, 1Н); 2,83 (в, ЗН); 2,23 - 2,13 (т, 1Н); 2,12 - 1,92 (т, 4Н); 1,91 - 1,48 (т, 14Н); 1,35 (5, ЗН); 1,34 (5, ЗН).
МС: 463 (МАН).
Пример 7.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,5г 1-2(2)-1(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)зтил|-3З-циклопентилпропионилі|-4- пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере І(1)-(їх), получают 0,4г 1-ІЗ-циклопентил-2(Н)-І1(А или 5)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 - имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеО0б): 4,20 - 4,02 (т, 2Н); 3,91 - 3,83 (т, 1Н); 3,76 - 3,64 (т, 1Н); 3,48 - 3,32 (т, 2Н); 3,26 - 3,08 (т.
ЗН); 2,05 - 1,42 (т, 12Н); 1,38 - 1,25 (т, 7Н); 1,18 - 1,01 (т, ЗН).
МС: 453 (МАН).
Пример 8.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,57г 3-2(2)-Д(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-ї -имидазолидинил)зтил|-З-циклопентил|-3-азабицикло
ІЗ.2.2 |нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере (Ц()-(їх), получают 0,48г 3-ІЗ-циклопентил-2(Н)-Д1(А или 5)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-3-азабицикло І3.2.2|нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 3,88 - 3,67 (т, 5Н); 3,39 - 3,91 (т, 2Н); 2,92 - 2,85 (т, 4Н); 2,15 - 2,06 (т, 2Н); 1,83 - 1,45 (т, 16Н); 1,36 - 1,28 (т, 7Н); 1,16 - 1,02 (т, 2Н).
МС: 477(МАН);
Пример 9.
Раствор 0,421г смеси примерно 6:11 диастереоизомера 1 и диастереоизомера 2 1-І2(А)-П(А или 5)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклопентилпропионил|пиперидина, полученной по способу, аналогично описанному в примере ||) - (мії), в ТІО0мл дихлорметана охлаждают до 0".
Раствор обрабатьввают 0,211г 1-гидроксибензотриазола, 0,24г гидрохлорида 1 -зтил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимида и 0,22мл М-метилморфолина. Смесь перемешивают при 0" в течение 15 минут. Прибавляют раствор 0,295г О-(трет.-бутилдиметилсилил)-гидроксиламина и 022мл М- метилморфолина в 5бмл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь! и перемешивают в течение ночи. Раствор промьшвают двумя порциями 595 водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 М соляной кислотой и насьищщенньім водньім раствором хлорида натрия. После вьісушивания над безводньм сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флзш- хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (96:34) для злюирования с получением 0,123г 1-ІЗ-циклопентил-2(Н)-І1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Іпиперидина (диастересизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеО0б): 3,74 - 3,66 (т, ЗН); 3,53 - 3,45 (т, 2Н); 3,34 (ай, 9 - 14,7, 1Н); 3,23 (а, 9 - 4,14, 1Н); 2,90 - 2,84 (т, 4Н); 1,80 - 1,45 (т, 14Н); 1,38 - 1,23 (т, 7Н); 1,15 - 1,01 (т, 2Н).
МС: 437 (МАН).
Пример 10.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, исходя из 0,328г 1-(2(28)-П(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)зтил|-3З-циклогексилпропионилі|- пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере І()-(їх), получают 0,269г 1-ІЗ-циклогексил-2(Н)-ЩА или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Іпиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеО0б): 3,87 - 3,77 (т, 2Н); 3,7 (ад, У - 14,9, 1Н); 3,64 - 3,56 (т, 2Н); 3,938 - 3,28 (т, 2Н); 2,9 - 2,83 (т, 4Н); 1,84 - 1,45 (т, 12Н); 1,35 (5, ЗН); 1,33 (5, ЗН); 1,25 - 1,05 (т, 5Н); 0,98 - 0,78 (т, 2Н).
МС: 451 (МАН).
Пример 11.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8г 1-І2(А)-І1(А или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-цдциклопентилпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)-(мії), получают 0,3г 4-(З-циклопентил-2(В-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-тетрагидро-1,4- тиазина (диастереоизомер 1) в виде белой пень.
ЯМР (МеОб): 4,02 - 3,96 (т, 2Н); 3,92 - 3,85 (т, 2Н); 3,7 (да, 9 - 13,9, 1Н); 3,37 (да, У - 13,6, 1Н); 3,25 - 3,18 (т, 1Н); 2,9 - 2,84 (т, 4Н); 2,82 - 2,75 (т, 1Н); 2,7 - 2,55 (т, ЗН); 1,78 - 1,45 (т, 8Н); 1,35 (5, ЗН); 1,34 (5, ЗН) 1,18
- 1,04 (т, 2Н).
МО: 455(МАН).
Пример 12.
Способом, подобно описанному в примере 1, исходя из 0,3г 5,8-диоксида 4-(2(В)-П(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)зтил|-3-дциклопентилпропионилі- тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)- (їх), получают 0,2г 5,5-диоксида 4-ІЗ-циклопентил-2(Н)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 4,45 - 4,3 (т, 2Н); 4,0 - 3,93 (т, 1Н); 3,78 - 3,65 (т, 2Н); 3,55 - 3,39 (т, 2Н); 3,30 - 3,21 (т, 2Н); 3,14 - 3,03 (т, 2Н); 2,9 - 2,85 (т, 4Н); 1,78 - 1,45 (т, 9Н); 1,36 (5, ЗН); 1,34 (в, ЗН); 1,18 - 1,0 (т, 2Н).
МС: 487 (МАН).
Пример 13.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8г 1-І2(А)-І1(А или 5)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионил|-тетрагидро-1,4--тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 11(11)-(мії), получают 0,24г 4-(З-циклобутил-2(В-Г(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионилі|гетрагидро-1,4- тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 3,98 - 3,75 (т, 4Н); 3,64 (да, У - 13,8, 1Н); 3,35 (да, У - 15,6, 1Н); 3,07 (4, У - 10,4, 1Н); 2,9 - 2,83 (т, 1Н); 2,82 (в, ЗН); 2,78 - 2,72 (т, 1Н); 2,66 - 2,52 (т, ЗН); 2,18 - 2,08 (т, 1Н); 2,05 - 1,93 (т, 2Н); 1,85 - 1,45 (т, 6Н); 1,13 (5, ЗН); 1,11 (в, ЗН).
МС: 441 (МАН).
Пример 14.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,22г 1-І2(2)-П(А или 5)-карбокси-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-З-циклогексилпропионил|-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере |(І)-(мії), получают 0,45г 4-|3- циклогексил-2(Н)-| (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|ІпропиониліІгтетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества. ЯМР (МеОб): 4,12 - 4,03 (т, 2Н); 3,95 - 3,88 (т, 1Н); 3,75 - 3,65 (т, 2Н); 3,38 (ай, У - 14,6, 1Н); 2,88 - 2,82 (т, 4Н); 2,78 - 2,72 (т, 1Н); 2,68 - 2,55 (т, ЗН); 1,82 - 1,53 (т, 7Н); 1,35 (в, ЗН); 1,34 (в, ЗН); 1,26 -0,8 (т, 8н).
МС: 469 (МАН).
Пример 15.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,164г смеси диастереоизомеров 3-І2(А)-П(А5Б)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклопентилпропионил|)|-5,5-диметил-1- пропил-4 (А)-тиазолидинкарбоксамида, полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)-(міїї), получают 0,329г 3-ІЗ-циклопентил-2(В-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-5,5-диметил-М-пропил-4(А)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 5,09 - 4,72 (т, 2Н); 4,51 и 4,46 (оба 5, общий 1Н); 3,84 и 3,64 (оба ад, 9 - 14,8, 1Н); 3,40 - 3,05 (т, 4Н); 2,90 - 2,73 (т, 4Н); 1,94 - 1,25 (т, 23Н); 1,23 - 1,01 (т, 2Н); 0,99 - 0,85 (т, ЗН).
МО: 554 (МАН).
Пример 16.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,223г 4-І(2(8)-(1(А или 5)-карбокси-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-диклопентилпропионил|- морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)-(іх), получают 0,112г 4-І(З-циклопентил-2(В)-
П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|Ієморфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 3,83 - 3,56 (т, 9Н); 3,41 (аа, 9 - 14,6, 1Н); 3,19 (а 9 - 4, 1Н); 2,91 - 2,81 (т, 4Н); 1,77 - 1,42 (т, 8Н); 1,38 - 1,23 (т, 7Н); 1,19 - 0,99 (т, 2Н).
МС: 439 (МАН).
Пример 17.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,289г смеси диастереоизомеров 3-І2(А)-П(А5Б)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил|-3-диклопентилпропионил|д|-М,5,5-триметил- 4(В)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1), полученньй по способу, аналогично описанному в примере 141)-(мії), получают 0,629г 3-І(З-циклопентил-2(А)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|пропионилі/|-М,5,5-триметил-4(А)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 4,09 - 4,51 (т, 2Н); 4,47 и 4,43 (оба 5, общий 1Н); 3,82 и 3,62 (оба аа, 9 - 14,10, общий 1Н); 3,37 и 3,17 (оба ад, У - 14,5, общий 1Н); 3,13 - 2,70 (т, 8Н); 1,96 - 1,25 (т, 21Н); 1,23 - 0,99 (т, 2Н).
МО: 526 (МАН).
Пример 18.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,289г 1-2(8)-ПЛ(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-г, 5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионил|-4- фенилпиперазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1141)-(їх), получают 0,121г 1-(ІЗ-циклобутил-2(А)-(1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)метил|-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионил|-4-фенилпиперазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб):7,25 (т, 2Н); 7,00 (т, 2Н); 6,85 (т, 1Н); 3,94 - 3,73 (т, 4Н); 3,66 (ай, 9 - 14,7, 1Н); 3,43 (4, У - 14,6, 1Н); 3,23 - 3,09 (т, 4Н); 2,96 - 2,84 (т, 1Н); 2,84 (5, ЗН); 227-213 (т, 1Н); 2,09 - 1,95 (т, 2Н);
1,90 - 1,48 (т, 6Н); 1,95 (в, ЗН); 1,34 (5,ЗН).
МС: 499 (МУ.
Пример 19.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,455г 4-(2(В)-(1(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-І-имидазолидинил)зтил|-3- циклобутилпропионил|морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 11І)-(іх), получают 0,194г 4-ІЗ-циклобутил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 3,80-3,51 (т, 9Н); 3,42 (да, О-14,6, 1Н); 3,14 -3,06 (а) -4ІЇ, 1); 3,04 - 2,86 (т, 1Н); 2,85 (в, ЗН); 2,23-2,11 (т, 1Н); 2,06 - 1,95 (т, 2Н); 1,91-1,73 (т, 2Н); 1,71-1,46 (т, 4Н); 1,95 (5, ЗН); 1,34 (в, ЗН).
МС: 425 (МХ.
Пример 20.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,625г 1-2(8)-ПЛ(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3- циклобутилпропионил|Іпирролидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере І(І)-(їх), получают 0,384г 1-ІЗ-циклобутил-2-(НВ)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионил|морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 3,77 - 3,69 (т, 1Н); 3,61 (да, У - 14,6, 1Н); 3,53 - 3,44 (т, 2Н); 3,39 - 3,31 (т, 2Н); 2,93 - 2,85 (т, 2Н); 2,84 (5, ЗН) 2,26 - 2,13 (т, 1Н); 2,07 - 1,71 (т, 8Н); 1,69-1,46 (т, 4Н); 1,36 (5, ЗН); 1,33 (5,3Н).
МС: 409 (МАН).
Пример 21.
Способом, подобно описанному в опервом абзаце примера 1, из 0,176г 8-2(8)-ЩА или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионилі|-1,4- диокса-8-азаспиро|(4,5|декана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 11(1)-(їх), получают 0,084г 8-ІЗ-циклобутил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5- диоксо-1-ими дазолидинил)зтил|пропионил)|-1,4-диокса-8-азаспиро|4,5|декана (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 4,02 (в, 4Н); 3,81 - 3,60 (т, 5Н); 3,99 (ай, 9 - 14,6, 1Н); 3,20 - 3,10 (т, 1Н); 2,93 - 2,85 (т, 1Н); 2,84 (5, ЗН); 2,21 - 2,09 (т, 1Н); 2,06 - 1,93 (т, 2Н); 1,80 - 1,46 (т, 10Н); 1,35 (5, ЗН); 1,33 (5, ЗН).
МС: 481 (МАН).
Пример 22.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0443г 1-2(2)-Д(А или 5)- (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионилі|-4- метоксипиперидина (диастереоизомер 1) получают 0,319г 1-ІЗ-циклобутил-2(Н)-МЛ(К или /-5)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|пропионил|-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества. ЯМР (МеОб): 3,96 - 3,80 (т, 2Н); 3,69 - 3,59 (т, 1Н); 3,54 - 3,23 (т, 7Н); 3,18 - 3,09 (т, 1Н); 2,93 - 2,80 (т, 4Н); 2,21 - 2,09 (ш, 1Н); 2,07 - 1,41 (т, 12Н); 1,41 - 1,38 (т, бН).
МС: 453 (МАН).
Исходньйй продукт получают следующим образом. () Раствор 0,925г 1-2(А)-Д(А или 5) - (трет.-- бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|-3-дциклопропилпропионил|-4-гидроксипиперидина в Змл диметилформамида обрабатьівают 1,08г метилиодида и 1,79г оксида серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 2 дней. Затем добавляют дополнительнье порции 0,54г метилиодида и 0,895г оксида серебра и смесь перемешивают еще 3 дня. Растворитель упаривают и остаток суспендируют в зтилацетате и фильтруют. Зтилацетатньй раствор концентрируют и остаток очищают флзш-хроматографией на силикагеле с использованием зтилацетата для злюирования. Получают 0,61г 1-І2(2)-Г1(А или 5)-(трет,-бутоксикарбонил)- 2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионил|-4-метоксипиперидина в виде бесцветной смольі. (її) Способом, подобно описанному в примере 1мії)-(іїх), из 0,61г 1-2(А)-Л(А или 5) - (трет.- бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-4-циклобутилпропионилі|-4- метоксипиперидина получают 0,443г 1-(2(А2)-Г1(А или 5) -«(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо- 1-имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионил|-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде бесцветной смольі.
Пример 23.
Способом, подобно описанному в первом абзаце опримера 1, из 0,94г 1-І2(!А)-П(АБ)- (бензилоксикарбамойл)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-ї -имидазолидинил)зтил|-3-циклобутилпропионилі - октагидроазоцина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере (Ц(І)-(їх), получают 0,663г 1-ІЗ-циклобутил-2(Н)-Д(А или /5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)зтил|Іпропионилі|октагидроазоцина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 3,77 (аа. 9У-1410, 1); 3,66 - 3,43 (т, 4Н); 3,33 (аа, 9) - 14,5, 1Н); 3,07 (а, 90) -10,4, 1Н); 2,91 - 2,81 (т, 4Н); 229-216 (т, 1Н); 2,10 - 1,95 (т, 2Н); 1,90 - 1,46 (т, 16Н); 1,34 (5, 6Н).
МС: 451 (МАН).
Пример 24.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37г 1-2(2)-Д(А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)зтил|-3-диклобутилпропионил|пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере (м) - (їх) с использованием
З3-(бромметил)-5,5-диметилоксазолидин-2,4-диона вместо 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5- имидазолиндиона получают 0,131г 1-(З-циклобутил- 2(Н)-(1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4- диоксо-3-оксазолидинил)зтил|пропионил|Іпиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 3,72 - 3,53 (т, 5Н); 3,39 (ай, 9) - 14,6, 1Н); 3,14 (а 0) - 10,4, 1Н); 2,95 - 2,86 (т, 1Н); 2,23- 211 (т, 1Н); 2,08 - 1,94 (т, 2Н); 1,90 - 1.44 (т, 18Н).
МС: 410 (МАН).
Пример 25.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,42г 1-(2(8)-((А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|-3- циклобутилпропионилігексагидроазепина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 111)-(іїх), получают 0,197г 1-ІЗ-циклобутил-2(Н)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил|Іпропионилігексагидроазепина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 3,77 - 3,64 (т, 2Н); 3,62 - 3,45 (т, ЗН); 3,93 (ай, У - 14,5, 1Н); 3,07 (9 9 - 10,4, 1Н); 2,91 - 2,81 (т, 4Н); 2,24 - 2,13 (т, 1Н); 2,09 - 1,95 (т, 2Н); 1,90 - 1,47 (т, 14Н); 1,35 (5, ЗН); 1,34 (в, ЗН).
МС: 437 (МАН).
Пример 26.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37г 1-(2(8)-((А или 5) - (бензилоксикарбамоил)-2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло|1,2-а|(1,2,4|гриазол-2-ил)зтил|-3- циклобутилпропионил|пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере ((І)-(іх) с использованием 2-(бромметил)гексагидро-1,3-диоксопиразоло (|1,2-а|/1,2,А)гриазола, получают 0,118г 1-ІЗ-циклобутил-2(Н)-(2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло!|1,2-а|(/1,2,4|триазол-2-ил)-1(А или 5)- (гидроксикарбамоил)зтил|Іпропионил|Іпиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеОб): 3,68 - 3,56 (т, 8Н); 3,52 - 3,39 (т, 2Н); 3,17 - 3,09 (т, 1Н); 2,97 - 2,90 (т, 1Н); 2,95 - 2,27 (т, 2); 221-211 (т, 1Н); 2,07 - 1,95 (т, 2Н); 1,88 - 1,44 (т, 12Н).
МС: 422 (МАН).
Пример 27.
Способом, подобно, описанному в первом оабзаце примера 1, из 0,222г 1-2(А или 5) - (бензилоксикарбамойл)-2-фталимидозтилі1-3-циклобутилпропионил|Іпиперидина, полученного по способу, аналогично описанному в примере (Ц(І)-(їх) с использованием М-(бромметил)фталимида, получают 0,013г 1-(3- циклобутил-2(Н)-П (А или 5)-(гидроксикарбамойил)-2-фталимидозтил|Іпропионил|Іпиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (МеО0б): 7,87 - 7,75 (т, 4Н); 3,83 (09, 9 - 14,8, 1Н); 3,66 - 3,58 (т, ЗН); 3,53 - 3,45 (т, 1Н); 3,35 - 3,25 (т, 1Н); 3,20 - 3,12 (т, 1Н); 3,04 - 2,97 (т, 1Н); 2,23 - 2,11 (т, 1Н); 2,08 - 1.95 (т, 2Н); 1,89 - 1,41 (т, 12Н).
МС: 428 (МАН).
Следующие примерь иллюстрируют фармацевтические составь, содержащие производнье гидроксамовой кислоть, охватьшваемье настоящим изобретением.
Пример А.
Таблетки, содержащие следующие ингредиенть, могут бьіть получень обьічньім способом:
Ингредиент На таблетку
Производное гидроксамовой кислоть! 10,Омг
Лактоза 125,0мг
Кукурузньйй крахмал 75,0мг
Тальк 4, Омг
Стеарат магния 1,0мг
Общий вес 215,0мг
Пример Б
Капсульі, содержащие следующие ингредиенть, могут бьіть получень обьічньім способом:
Ингредиент На капсуль!
Производное гидроксамовой кислоть! 10,Омг
Лактоза 165,0мг
Кукурузньйй крахмал 20,0мг
Тальк 5,0мг
Общий вес капсуль! 200,Омг
Зффективность воздействия соединения, полученного по примеру 9, на частоту возникновения опухолевьїх поражений легких и печени у особей мьішей линии С57В1І/6Нза после инокуляпии В16Е10 клеток меланомь!.
Описание зксперимента
Женским особям мьішей линии С57ВІ/6Нза, возраст 8-9 недель, вводили в виде иньекции в боковую хвостовую вену 17105 культивированньхх ВІ6ЄЕ10О клеток ткани мьшиной меланомьі. Лечениє начинали на третий день после иньекции опухолевьхх клеток. Соединениеєе примера 9 использовали в композиции с носителем СМС/Ацетат (в соответствии с протоколом МУєїмуп) и вводили перорально в обьеме 0,1мл дваждь! в день семь дней в неделю. Все животнье подвергались лечению в течение 13 дней. Зксперимент завершали через два дня после последнего введения лекарства. Животньїх умерщвляли метафаном и визуально обследовали внутренние органьї, пораженнье опухолью. Результать! представлень! в таблице 1.
Дополнительньй пример испьітаний ингибирующего действия соединения, полученного по примеру 9.
Методика испьтаний: зффективность ингибирующего действия на матричную металлопротеиназу определялась как способность ингибировать потери в организме гидроксипролина (являющегося маркером содержания коллагена) из носовьїх хрящевьх цилиндров рогатого скота, имплантированньх подкожно в область спинь! криісам. Бьіло проведено три серии испьітаний, в соответствии с которьіми животньім вводили ингибитор матричной металлопротеиназьї (ММІИ) в течение 14 - 21 суток. При зтом степень разрушения хрящевой ткани оценивали по потерям веса животньіми. Результать! представлень в таблице 2.
Схема реакции
В! І2у в! мамо» |. ВІВг н"Хннност нон руди» опорна фран» р АХ ХУ нм соон но сон но соов2 (У) От (УП)
Алкилирование в! ЇЇ сн о (Снйш Ві(СнКВ? (Х) 9 (Над т ч--г ч-
Іви-0-С пан Ви -0-с (ее/0):у4 соов2
З -(СНО)К соов2 (о9/01254 (Ф;9) (Уч)
Дебензилированиеє в! (є) сн щ о (Снадя
І їви-0-с
ОО 0 (СН) соон вв. 9-5. рон Декарбоксилированиє (СНа пантотенова урн 83 -(СНо)К соон і, (1) (хі)
Ї ню (ХП) д! о (СНо)т
Снятие защить ЇВи-0-с ве (П) ----- :- - с ра о ді (ХІМ)
Таблица 1
Среднее Среднее Среднее Среднее
Обработка п количество количество количество количество Вес р поражений поражений поражений поражений тела, г легких легких, печени, печени,
(диапазон) диаметр (диапазон) диаметр диапазон (диапазон)
Соединение примера 9 10 6О (11 - 200) 53(3-100) 15 (0 - 41) 15 (0 - 41) 16,0
З1мг/кг 37 (15 - 80) 7.5(0-100) 7.5(0-100) 2512-60) 12 (3 - 60) сеї 80 1 о те, ре)
Животное Мьіши, (линия СОЇ)!
Тестируемое соединение Соединение примера 9
Способ введения ро? їм3
Метод Дозировка ро:50, 500, 2000мг/кг
Ки ще
Наблюдение 14 дней 0 Способвведения././ | -(МК ро / | м СС » 225МГ/КГг
При 225мг/кг легкая пилозрекция и
Результат ММ слегка согнутое положение тела у дозь и легкая потеря веса у другого животного 1 - вес животного 20 - З0г на момент умерщвления, 1/5ех/доза плюс 5/5ех при утвержденной дозе; 2 - пероральное введение;
З - внутривенное введение; 4 - минимальная летальная доза; и ша
Тестируемое соединение Соединение примера 9
Метод Способ введения РО:
Дозировка 50, 500, 2000мг/кг
Наблюдение 14 дней о Резульат (-- о осо ВеДеНИЯ 290 А Зоо 1 - вес животного 150 - 180г на момент умерщвления, 5/вех; 2 - пероральное введение;
З - минимальная летальная доза;
Таблица 2 доза
Контрольньй опьїт овмікою) 17777771 7639056) | воиБ(б5и лома) |177777171717171717171717111111111111117111 77890597) | 85360484) а5міжа) 17777771 7лтв(алеху | 1оБге(виЮ о Ббміжцхг) | 8107(93,9390) | 79,50(6365) | 77777777
Контрольньй опьїт

Claims (24)

1. Производнье гидроксамовой кислоть! с тремя циклическими заместителями формульі в! Го! І НО с р М ; ви ( СН, ) а в в которой АВ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; А представляет собой рнасьщенное 5 -8--ленное моноциклическое или мостиковое азотсодержащеєе гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом оаазота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца МА", 0, 5 или 50» и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)/карбамоилом или ди(низший алкил)укарбамоилом; ВАЗ представляєт собой 5- или 6-членное азотсодержащеє гетероциклическое кольцо, которое (а) присоєдинено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связьвающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольньм кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому (Бім) дополнительному (ім) атому (ам) азота низшим алкилом; В" представляєт собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу; т 1 или 2; п - 1 - 4, и их фармацевтически приемлемье соли.
2. Соединения по п. 1, в которьїх В! представляєт собой циклопропил, циклобутил или циклопентил; В: представляєт собой насьищенноє 5-, б-или 7-ч-ленноє моноциклическоє или мостиковоє азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом оаазота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца МЕ, О, 5 или 50» и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбомоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)/карбамоилом; ВАЗ представляєт собой 5- или 6-членное азотсодержащеє гетероциклическое кольцо, которое (а) присоєдинено через атом азота, (б) необязательно содержит М или О в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со связьвающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связьивающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольньім кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом или по любому(ьм) дополнительному(ьім) атому(ам) азота низшим алкилом; В" представляєт собой водород, низший алкил или защитную группу.
З. Соединения по п. 1 или 2, в которьіх В? представляєт собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1- пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксил тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3- ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещеннье по одному или более атомам углерода сгидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло!Ї3.2.2|нонан.
4. Соединения по п. 3, в которьхх Р? представляєт собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.
5. Соединения по п. 4, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.
6. Соединения по любому из пп.1 - 5, где З представляєт собой группу формуль! в) во
Ї. нати Во (ь)
о (с) о) іо 9) (в) в которой В? и ВУ каждьйй представляєт собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца; В' представляєт собой водород или низший алкил; Х представляєт собой -СО-, -СНе-, -С (низший алкил)г-, -М(низший алкил)-, или, если Б" представляєт собой низший алкил и Х представляєт собой -М(низший алкил)-, то зти низшие алкильнье группь! могут бьть обьединень! с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца; А? и В"? каждьй представляєт собой водород или низший алкил.
7. Соединения по п. б, в которьїх ЕЗ представляєт собой группу формуль! (с), 2" представляєт собой низший алкил и Х представляет собой -С (низший алкил)»г-.
8. Соєдинения по п. 7, в которьхх ЕЗ представляєт собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил.
9. Соединения по любому из пп.1 - 8, в которьх тип равнь! 1.
10. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-ІЗ-циклопропил-2(А)-ГП(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1 -имидазолидинил) зтил |пропионил | -пиперидин.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-|ІЗ-циклопропил-2(А)-|1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил |пропионил |-4-пиперидинол.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-ІЗ-циклобутил-2(В)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил |пропионил |-пиперидин.
13. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-ІЗ-циклобутил-2(В)-П (А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил |пропионил |-4-пиперидинол.
14. Соединение по п.1, представляющее собой 1 - |З-циклопентил-2 (В) - |1(А или 5) -(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил |пропионил |-4-пиперидинол.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой 1 - |З-циклопентил-2 (В) - |1(А или 5) -(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил |пропионил |-4-пиперидин.
16. Соединения по п. 2, вьібраннье из 3-ІЗ-циклобутил-2 (В) - (А или 5) - (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил пропионил |-3-азабицикло І3.2.2|нонана, 3-ІЗ-циклопропил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-3-азабицикло (3.2.2 |нонана и 3-ІЗ-циклопентил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-3-азабицикло (3.2.2 |нонана.
17. Соединения по п. 1, вьібраннье из 1-І3-циклогексил-2(НВ)-І1(А или 5)-(гидроксикарбамоийл) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил пропионил | пиперидина, 4-(З-цдциклопентил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-тетрагидро-1,4-тиазина, 5,5-диоксид-4-|З-циклопентил-2 (Н)- (А или 5) - (гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2, 5-диоксо-1- имидазолидинил) зтил |пропионил |-тетрагидро-1,4-тиазина, 4-(З-циклобутил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-тетрагидро-1,4-тиазина, 4-(З-циклогексил-2(Н)-І1(А или 5)-(гидроксикарбамоийл) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-тетрагидро-1,4-тиазина, 3-ІЗ-циклопентил-2(Н)-П(А или 5)-гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-5,5-диметил-М-пропил-4(В) -тиазолидинкарбоксамида, 4-(З-циклопентил-2(Н)-П(А или 5)-гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |морфолина, 3-ІЗ-циклопентил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-М,5, 5-триметил-4(А)-тиазолидинкарбоксамида, 4-(З-циклобутил-2(Н)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил пропионил |-4-фенилпиперазина, 4-ІЗ-циклобутил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)зтил Іпропионил |морфолина, 1-І3-циклобутил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоийил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |Іпирролидина, 8-ІЗ-циклобутил-2 (В)-П1(А или 5)-(гидроксикарбамоийил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил пропионил |-1,4-диокса-8-азаспирої|4,5 |декана, 1-І3-циклобутил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоийил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |-4-метоксипиперидина, 1-І3-циклобутил-2 (В)-ПЛ(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-і1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |октагидроазоциана, 1-ІЗ-циклобутил-2 (А)-Д(А или 5)-(гидроксикарбамоил) -2- (5,5-диметил-2,4-диоксо -3З-оксазолидинил)зтил Іпропионил |пиперидина, 1-І3-циклобутил-2 (В)-П(А или 5)-(гидроксикарбамоийил) -2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) зтил Іпропионил |гексагидроазепина, 1-ІЗ-циклобутил-2 (В) - (|г-гексагидро-1,3-диоксопиразоло (1,2-а| (1,24 Ігриазол-2д-ил)-1(А или 5)- (гидроксикарбамоил)зтил|пропионил |пиперидина и 1-ІЗ-циклобутил-2 (А)-|1(А или 5)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидозтил |пропионилі пиперидина.
18. Соединения общей формульїі ІЇ 1 Й о по (сн) 2 т-2 ЮА в (СН) Із2 п В в которой Р, В, ВУ, т и п имеют значения, указанньеє в п. 1.
19. Соединения общей формульї! ІМ 1 Й о) и ( СН, ) т.2 в2О с чи кон? (СН, ) Із2 п В з в которой В', В2, ВЗ, т и п имеют значения, указанньєу в п. 1.
20. Соединения по любому из пп. 1 - 17, обладающие ингибирующим коллагеназу действием, предназначенньм для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивньх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза.
21. Способ получения соединений по пп.1 - 17 или их фармацевтически приемлемьїх солей отличающийся тем, что проводят взаймодействиєе кислоть! общей формульі ІЇ 1 Й о по (сн) 2 пе ук » (в) б (СН, ) Із2 п К с соединением общей формульїі ПІ! НьМм - 02, где 7 представляєет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, с получением соединения общей формуль ЇМ в! о І с де нон (сн, І в где 7 обозначает атом водорода, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, и в случає необходимости с последующими стадиями удаления любьїх имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразования полученньїх соединений общей формуль І в фармацевтически приемлемьсе соли.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что удаление бензильной группь! в соединениий общей формульї ІМ, где 7 представляет собой бензил, проводят путем каталитического гидрирования.
23. Способ получения лекарственного препарата, обладающего ингибирующим коллагеназу действием, предназначенного для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивньх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, в котором соединение по любому из пп. 1 - 17 обьединяют с терапевтически инертньім носителем и переводят полученную смесь в галеновую форму для введения.
24. Лекарственньй препарат, обладающий ингибирующим коллагеназу действием, предназначенньій для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивньх опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, содержащий соединениє по любому из пп. 1 - 17 и терапевтически инертньй носитель.
UA95048363A 1994-04-25 1995-04-25 Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання UA44230C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9408183A GB9408183D0 (en) 1994-04-25 1994-04-25 Hydroxamic acid derivatives
GBGB9501737.2A GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-01-30 Hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44230C2 true UA44230C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=26304768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95048363A UA44230C2 (uk) 1994-04-25 1995-04-25 Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5614625A (uk)
EP (1) EP0684240B1 (uk)
JP (1) JP2833647B2 (uk)
KR (1) KR100232323B1 (uk)
CN (2) CN1060472C (uk)
AT (1) ATE195119T1 (uk)
AU (1) AU695248B2 (uk)
BG (1) BG62653B1 (uk)
CA (1) CA2145835C (uk)
CZ (1) CZ283502B6 (uk)
DE (1) DE69518194T2 (uk)
DK (1) DK0684240T3 (uk)
ES (1) ES2150513T3 (uk)
FI (1) FI951962A (uk)
GB (1) GB9501737D0 (uk)
GR (1) GR3034624T3 (uk)
HU (2) HU9801923D0 (uk)
IL (1) IL113419A (uk)
IS (1) IS4281A (uk)
LV (1) LV11319B (uk)
MA (1) MA23514A1 (uk)
MY (1) MY113058A (uk)
NO (1) NO307215B1 (uk)
NZ (1) NZ270965A (uk)
PH (1) PH31542A (uk)
PT (1) PT684240E (uk)
RO (1) RO117325B1 (uk)
RU (1) RU2131425C1 (uk)
SK (1) SK282002B6 (uk)
TW (1) TW442479B (uk)
UA (1) UA44230C2 (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
EP0816341A1 (de) * 1996-07-04 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
AU5577498A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having metalloprotease inhibitory activity
US5952507A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Hoffmann La Roche Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
EP0911324A1 (de) * 1997-10-03 1999-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6222039B1 (en) 1998-07-13 2001-04-24 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of chiral lactones
EP0974590A1 (en) * 1998-07-13 2000-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation
US6316633B1 (en) 1998-09-15 2001-11-13 Hoffman-La Roche Inc. Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
AU4753700A (en) * 1999-05-11 2000-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for obtaining a hydroxamic acid
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2002102791A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
DK1660471T3 (da) 2003-08-23 2011-08-08 Vernalis R&D Ltd Derivater af hydroxamsyre som metalloproteinaseinhibitorer
GB0319917D0 (en) * 2003-08-23 2003-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102004025901A1 (de) 2004-05-27 2005-12-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Alkylcarbonsäuren
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US11192883B2 (en) 2018-10-26 2021-12-07 University Of South Alabama Functionalized materials and compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572072B1 (fr) * 1984-10-18 1989-04-14 Basf Ag Procede de preparation de derives d'indole
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
IT1230595B (it) * 1988-10-24 1991-10-28 Ausimont Srl Perossiacidi immido derivati
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
AU6554294A (en) * 1993-04-07 1994-10-24 Glycomed Incorporated Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof
DE69414396T2 (de) * 1993-08-09 1999-07-15 Kanebo Ltd Acylphenylglycin-derivat und dieses als aktivbestandteil enthaltendes vorbeugungs -und heilmittel gegen durch erhöhte collagenaseaktivität verursachte krankheiten
WO1995010202A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 The Procter & Gamble Company Elastically extensible mechanical fastening system

Also Published As

Publication number Publication date
US5698690A (en) 1997-12-16
ES2150513T3 (es) 2000-12-01
ATE195119T1 (de) 2000-08-15
HU9801923D0 (en) 1998-10-28
CN1060472C (zh) 2001-01-10
NO951555D0 (no) 1995-04-24
GR3034624T3 (en) 2001-01-31
CN1095835C (zh) 2002-12-11
IL113419A0 (en) 1995-07-31
HUT73138A (en) 1996-06-28
CA2145835A1 (en) 1995-10-26
DE69518194D1 (de) 2000-09-07
US5731441A (en) 1998-03-24
MY113058A (en) 2001-11-30
US5614625A (en) 1997-03-25
JPH07291938A (ja) 1995-11-07
FI951962A (fi) 1995-10-26
CZ283502B6 (cs) 1998-04-15
GB9501737D0 (en) 1995-03-22
CN1270166A (zh) 2000-10-18
CZ104595A3 (en) 1996-02-14
NO307215B1 (no) 2000-02-28
NO951555L (no) 1995-10-26
FI951962A0 (fi) 1995-04-25
BG99599A (en) 1997-03-31
HU9501103D0 (en) 1995-06-28
IL113419A (en) 1999-11-30
MA23514A1 (fr) 1995-12-31
SK282002B6 (sk) 2001-10-08
CN1129216A (zh) 1996-08-21
RO117325B1 (ro) 2002-01-30
DK0684240T3 (da) 2000-11-13
EP0684240A1 (en) 1995-11-29
SK50695A3 (en) 1996-04-03
KR100232323B1 (ko) 2000-02-01
AU1627195A (en) 1995-11-02
RU2131425C1 (ru) 1999-06-10
TW442479B (en) 2001-06-23
EP0684240B1 (en) 2000-08-02
CA2145835C (en) 1999-08-31
IS4281A (is) 1995-10-26
KR950032094A (ko) 1995-12-20
BG62653B1 (bg) 2000-04-28
LV11319A (lv) 1996-06-20
LV11319B (en) 1996-10-20
PT684240E (pt) 2001-01-31
US5710167A (en) 1998-01-20
JP2833647B2 (ja) 1998-12-09
RU95106673A (ru) 1997-01-10
NZ270965A (en) 1996-09-25
PH31542A (en) 1998-11-03
HU216838B (hu) 1999-09-28
AU695248B2 (en) 1998-08-13
DE69518194T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44230C2 (uk) Похідні гідроксамової кислоти з трьома циклічними замісниками, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, лікарський препарат та спосіб його одержання
US5447929A (en) Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives
EP0533240A2 (en) Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
WO2003062234A1 (fr) Composes de quinoxaline
EP0533242A2 (en) Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
US4153694A (en) Behenic acid esters, compositions thereof and a method of preparation thereof
EP0533241A2 (en) Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US2943022A (en) Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
GB2207129A (en) N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)alanyl derivatives
CZ695188A3 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
FR2655989A1 (fr) Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPS63275560A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体およびその製造方法
US3228948A (en) Phenyl granatane derivatives
JPH04234363A (ja) 新規な置換ピペリジン類及びコレステロ−ル合成の阻害剤としてのそれらの用途
GB2026485A (en) Thiopropanoylamino acid derivatives
HRP950251A2 (en) Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution
SI9300289A (sl) Derivati hidroksamske kisline
FR2552087A1 (fr) Nouveaux composes spiranniques acylmercapto-alcanoyliques et mercapto-alcanoyliques utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs
JP2002284763A (ja) ベンジルピペリジン化合物の製造方法
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
IE41488B1 (en) D and 1-cyanocyproheptadine compositions containing it and methods of using it